Влияние системной энзимотерапии на частоту возникновения стент-ассоциированных инфекционных осложнений у женщин с мочекаменной болезнью: мультицентровое исследование

Введение

За последние три десятилетия рост заболеваемости мочекаменной болезни (МКБ) отмечен в 86% из 204 стран, принявших участие в одном из самых масштабных эпидемиологических исследований [1]. При этом в странах со средним социально-демографическим индексом наблюдается наибольший темп прироста по сравнению с развитыми государствами. Распространённость МКБ среди мужского населения выше, однако в исследовании Национальной программы проверки здоровья и питания / National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) среди пациентов моложе 50 лет гендерные различия отсутствовали [2]. Такие факторы, как окружающая среда и образ жизни, вероятно, играют ключевую роль в камнеобразовании среди пациентов женского пола [3]. Рост числа новых случаев среди женского населения в возрасте от 20 до 54 лет ведёт к глобальным социально-экономическим последствиям [4]. Достоверно известно, что женщины испытывают более выраженное снижение качества жизни после манифестации заболевания, а также что частота развития сепсиса после уретероскопических вмешательств в данной группе пациентов выше [5].

Процесс образования биоплёнок на поверхности внутреннего мочеточникового стента представляет собой чётко скоординированную последовательность из биологических и физико-химических событий. Бактериальные биоплёнки приводят к множественной лекарственной устойчивости, превышающей резистентность того же вида микроорганизма до прикрепления к стенту [6].

Цель исследования: оценить эффективность системной энзимотерапии (СЭТ) в профилактике инфекционных осложнений после стентирования мочеточника и последующей контактной лазерной уретеролитотрипсии.

Материалы и методы

В сравнительном многоцентровом рандомизированном проспективном исследовании приняли участие 4 стационара города Москвы: ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ», ГБУЗ «ГКБ имени В.М. Буянова ДЗМ», ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова и Университетский клинический центр им. В.В. Виноградова (филиал) РУДН. Исследование одобрено независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований (Протокол № 18 от 11 октября 2024 года).

В анализ включена когорта, состоящая из 100 пациентов женского пола после хирургической операции по поводу МКБ, которым в период с октября 2024 года по май 2025 года выполнили уретероскопические вмешательства после предварительного внутреннего дренирования верхних мочевыводящих путей. Пациенткам был установлен двухпетлевой полиуретановый мочеточниковый стент № 6 F универсальной длины (22 – 28 см), с возможностью формирования дистального и проксимального завитков исходя из анатомических особенностей.

Критериями включения в исследование был возраст от 18 до 65 лет с МКБ и манифестацией заболевания в виде почечной колики, с расположением камня в мочеточнике, с корректно расположенным внутренним мочеточниковым стентом на срок до 30 календарных дней. Критериями исключения были наличие ретенции полостной системы почки на фоне ранее установленного внутреннего мочеточникового стента, что потребовало его замену, наличие сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации, индивидуальная непереносимость препарата Вобэнзим®

В основную группу вошли пациентки (n = 61), которые после установки мочеточникового стента на протяжении 14 дней принимали Фурамаг® по 50 мг 3 раза в день и Вобэнзим® (таблетки кишечнорастворимые, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Мукос Эмульсионс ГмбХ, Германия) по схеме 5 таблеток 3 раза в день. После проведения контактной лазерной уретеролитотрипсии пациентки продолжили приём Вобэнзим® по схеме 3 таблетки 3 раза в день в течение 14 дней.

В группу сравнения были включены пациентки (n = 39), которым проводили монотерапию антимикробным препаратом Фурамаг® по 50 мг 3 раза в день в течение 2 недель после стентирования и 2 недель после контактной лазерной уретеролитотрипсии.

Первичной конечной точкой данной наблюдательной программы стала оценка клинического эффекта двухэтапного четырёхнедельного применения Вобэнзим® в комплексной терапии на частоту возникновения бактериурии по сравнению с применением только Фурамага®. Ко вторичным точкам исследования отнесли оценку влияния комплексной терапии на частоту возникновения лейкоцитурии и микрогематурии, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), результаты цистоскопии, изменение симптомов (согласно опроснику USSQ), необходимость применения дополнительной антибактериальной терапии, частоту возникновения необходимости специализированной медицинской помощи за время наблюдения, приверженность терапии по сравнению с применением только нитрофурана. Важным критерием наблюдения стала оценка клинического эффекта СЭТ на результаты обсеменённости условно-патогенной микрофлорой и наличие бактериальных плёнок на извлечённом стенте мочеточника по сравнению с применением только нитрофурана.

Каждая пациентка совершила 3 визита. План исследования и расписание диагностических мероприятий представлены в таблице 1.

Культуральный метод выявления биоплёнок. Перед проведением уретероскопического вмешательства извлечённый мочеточниковый стент помещали в стерильный контейнер без транспортных сред и в течение двух часов доставляли в лабораторию.

Первым этапом стент промывали 2 мл буферного раствора Swab-Rinse Kit (SRK) для выделения поверхностно-адгезивных микроорганизмов (МО). С целью разрушения биоплёночного матрикса вторым этапом проводили обработку стента ферментативным раствором и повторное промывание SRK для сбора высвобождённых МО. Образцы культивировали на питательных средах. Для обогащения анаэробных и микроаэрофильных организмов параллельно выполняли посев на сахарный бульон. Условием культивации было соблюдение температурного режима в 37 °C продолжительностью 24 – 48 часов (в зависимости от темпа роста МО). Наличие биоплёнки определяли при увеличении количества КОЕ/мл МО после ферментативной обработки или появления новых МО, неопределившихся в исходном образце.

Статистический анализ. Статистический анализ данных выполняли с использованием пакета программ Statistica v.13 (“StatSoft Inc.”, Tulsa, OK, USA). Описательная статистика количественных признаков представлена медианами и квартилями (в формате Me [Q1; Q3]), качественных признаков — абсолютными и относительными частотами. Несмотря на асимметричное распределение пациенток в двух группах, потенциальное смещение, обусловленное неравными объёмами выборок, было минимизировано путём использования непараметрических критериев Mann-Whitney (M-W) U-тест и точного критерия Fisher's (F) exact test. Для коррекции множественных сравнений применена поправка Bonferroni. При проверке гипотез статистически значимыми результаты считали при достигнутом уровне значимости р < 0,05.

Результаты

Основные антропометрические показатели были сопоставимы в обеих группах. Учитывая тот факт, что медиана возраста пациенток из группы сравнения была несколько выше, сопутствующая патология (гипертоническая болезнь, сахарный диабет и так далее) встречалась у 22 (55,0%) пациенток группы сравнения и у 28 (46,7%) пациенток основной группы.

Расположение конкремента в дистальной части мочеточника чаще имело место в основной группе и составило 60,6%, тогда как в группе сравнения превалировало расположение камня в проксимальной части мочеточника — 43,6%. Показатели медианы размера и плотности конкремента были больше в группе сравнения, равно как и частота встречаемости рецидивного уролитиаза.

При анализе предоперационных лабораторных показателей (Визит 1) в основной группе пациенток лейкоцитурия определялась у 63,9%, тогда как в группе сравнения — у 74,4% (p = 0,461), равно как и положительный посев мочи чаще встречался среди пациенток группы сравнения. Различия наблюдались и по медианам СКФ: до дренирования почки в основной группе она составила 67,4 мл/мин/1,73 м², а в группе сравнения — 76,4 мл/мин/1,73 м² (p = 0,031).

Основные сравнительные характеристики пациенток (Визит 1) представлены в таблице 2.

Сроки дренирования мочевыводящих путей в обеих группах не различались. Удалось установить, что в основной группе происходило клинически значимое снижение числа пациенток с бактериурией, превосходящее данный показатель в группе сравнения в динамике. На протяжении всего исследования наблюдалось следующее: 16,4%, 9,8%, 6,6% против 28,2%, 38,5% и 10,3% на Визитах 1, 2, 3 в основной группе и группе сравнения соответственно. К Визиту 3 отмечалось стойкое сохранение лейкоцитурии у пациенток группы сравнения (51,3%), тогда как в основной группе этот показатель составил 19,7% (p = 0,002). Применение комплексной терапии препятствовало развитию микрогематурии, однако данные оставались статистически незначимыми. СКФ в обеих группах достигала нормы, однако межгрупповая разница в динамике между медианными значениями по параметру СКФ на Визитах 1 и 3 составила 8,0 мл/мин/1,73 м².

Проведение цистоскопии при извлечении стента позволило установить, что в основной группе отсутствовали изменения слизистой мочевого пузыря у 47,5%, тогда как в группе сравнения — только у 7,9% пациентов; воспалительные изменения в области устья мочеточника (по типу буллезного отёка) отмечались у 44,3% и 63,3%, а распространение воспаления на мочепузырный треугольник — в 8,2% и 28,9% случаев (p < 0,05).

Согласно данным опросника USSQ, комплексная терапия оказывала влияние на снижение боли у пациенток в 1,2 раза, в других показателях явных различий не наблюдалось.

Статистически достоверно к Визиту 2 в основной группе снижалась потребность в дополнительном назначении антибактериальных препаратов (р = 0,001), частота назначений в основной группе составила 4,9%, в то же время в группе сравнения — 35, 9%.

Частота повторных госпитализаций в стационар в изучаемых группах к моменту Визита 2 составила 4,9% в основной группе и 7,7% — в группе сравнения (p = 0,675), а спустя 1 месяц после уретероскопического вмешательства — 0,0% и 10,3% (p = 0,021) соответственно.

Основные сравнительные характеристики к моменту выполнения уретероскопического вмешательства (Визит 2) и через 1 месяц после оперативного вмешательства (Визит 3) представлены в таблицах 3 и 4.

В ходе проведения исследования по техническим причинам, связанным с подготовкой стента к культивации на питательных средах, были выведены 8 дренажей. Культуральный метод был выполнен в 53 (86,9%) случаях в основной группе и в 39 (100,0%) случаях в группе сравнения.

Внешний вид удалённого внутреннего мочеточникового стента через 30 дней представлен на рисунке.

На фоне проводимой СЭТ чаще наблюдалось отсутствие роста патогенных МО на мочеточниковом стенте. Наряду с этим при обнаружении роста в большинстве случаев титр (КОЕ/мл) находился в диапазоне от 10¹ и менее 10⁴ КОЕ/мл (p = 0,001). В группе сравнения в 53,8% случаев был отмечен рост патогенной микрофлоры больше 10⁴ КОЕ/мл (p = 0,001), а в 17,9% определялся рост 2 и более патогенных МО.

Основные сравнительные характеристики микробиологического исследования внутренних мочеточниковых стентов представлены в таблице 5.

Согласно шкале Likert приверженность комплексной терапии составила 87%, отмечены высокая переносимость препарата СЭТ и клинический эффект, по оценке врачей-исследователей (более 4,8 баллов).

Обсуждение

В обзоре литературы K.H. Kim и H.J. Yang (2025) отмечается, что лейкоцитурия и бактериурия значительно чаще встречаются среди пациенток старше 50 лет, а после 65 лет отмечается экспоненциальный рост этих показателей [7]. Данный факт обусловлен влиянием анатомо-физиологических, гормональных и иммунологических изменений органов мочевыводящих путей. Исходно в группе сравнения пациенток чаще встречалась лейкоцитурия и положительный посев мочи, к моменту Визита 1 наблюдалась тенденция к нарастанию инфекционного процесса, а в основной группе — обратная регрессия воспалительных процессов. На фоне СЭТ динамика снижения лейкоцитурии была в 2,6 раза быстрее от Визита 1 к Визиту 2 и в 1,5 раза быстрее наблюдалось уменьшение бактериурии и частоты встречаемости роста патогенной микрофлоры по сравнению с группой сравнения. Необходимость в предоперационной антибиотикотерапии, начиная с амбулаторного этапа, была в 4,4 раза выше среди пациенток группы сравнения.

Несмотря на то, что в группе сравнения конкременты были большего размера, СКФ была в ней выше. Вероятно, снижение СКФ в основной группе было обусловлено степенью обструкции, выраженной ретенцией полостной системы почки и более поздним обращением за специализированной медицинской помощью, так как к моменту выполнения уретероскопических вмешательств (Визит 1) и спустя месяц после операции (Визит 2) показатели СКФ в двух группах не различались.

Подобный феномен отмечали T. Chen et al. (2025) и W. Yang et al. (2024), оценивая скорость восстановления клубочковой фильтрации после разрешения обструкции у пациентов с МКБ [8][9]. Наряду с этим отмеченный более выраженный подъём показателя СКФ в основной группе за весь период наблюдения вызывает научный интерес и подтверждает влияние СЭТ на гемодинамические показатели и сосудистую стенку.

В ходе анализа нежелательных событий после установки внутреннего мочеточникового стента среди 50 000 пациентов P. Geavlete et al. (2021) отмечали, что стент-ассоциированные симптомы наблюдаются в 32,7% случаев, а на долю инфекций мочевыводящих путей приходится 14,8% [10]. После заполнения опросника USSQ (Ureteric Stent Symptoms Questionnaire) спустя 1 месяц после установки стента в двух группах не было получено статистически достоверных различий. Однако пациенты из основной группы в 1,2 раза реже отмечали симптомы, связанные с болью.

Воспалительные изменения стенки мочевого пузыря на фоне ранее установленного мочеточникового стента могут быть связаны с эозинофильной инфильтрацией [11]. На фоне СЭТ происходит улучшение микроциркуляции слизистой оболочки мочевого пузыря и стимулируются естественные противомикробные механизмы уротелия, что подтверждается эндоскопической оценкой во время уретероскопических вмешательств.

Наличие бактериурии и лейкоцитурии напрямую коррелирует с длительностью дренирования верхних мочевых путей. Исследование G.Tulone et al. (2023) акцентирует внимание на том, что наибольшая бактериальная контаминация определяется на проксимальном завитке внутреннего мочеточникового стента (82,5%), а рост патогенной микрофлоры с превалированием грамотрицательных бактерий — у 32% пациентов [12]. Y. Li et al. (2023) определили не только тот факт, что бактериурия в подавляющем большинстве случаев сопутствует лейкоцитурии, но и тот, что женский пол является наиболее уязвимым в отношении риска возникновения симптоматической инфекции мочевыводящих путей [13]. При оценке видового состава микроорганизмов, полученных во время культурального метода выявления биоплёнок, в подавляющем большинстве случаев встречались такие возбудители, как Escherichia coli и Enterococcus faecalis.

Для оптимизации традиционных методов лечения, обеспечения воздействия на основные патогенетические звенья заболевания, сохраняя их высокую эффективность и безопасность при минимальном уровне побочных эффектов, способность предупреждать или устранять побочные эффекты базисной терапии, а также для снижения медикаментозной нагрузки на организм в 1954 году М. Вольфом и К. Рансбергером была разработана СЭТ, которая представляет собой дополнительный или самостоятельный метод лечения и профилактики заболеваний комбинацией энзимов растительного и животного происхождения за счёт влияния на патофизиологические или физиологические процессы в организме. В основе метода лежит многостороннее комплексное воздействие на организм биологических катализаторов через модуляцию работы собственных ферментных систем или систему антипротеаз и цитокинов. Основным препаратом метода СЭТ является лекарственный препарат Вобэнзим®, который представляет уникальную комбинацию энзимов натурального происхождения. На данный момент в России зарегистрированы 2 лекарственных препарата СЭТ:

Вобэнзим® — панкреатин 300 Прот. Ед. (100,0 мг), папаин 90 FIP Ед. (18,00 мг), рутозида тригидрат 50,00 мг, бромелаин 225 FIP Ед. (45,00 мг), трипсин 360 FIP Ед. (12,00 мг), липаза 34 FIP Ед. (10,00 мг), амилаза 50 FIP Ед. (10,00 мг), химотрипсин 300 FIP Ед. (0,75 мг) [14].

Флогэнзим® — бромелаин 450 FIP Ед. (90,0 мг), трипсин 1440 FIP Ед. (48,0 мг), рутозида тригидрат 100,0 мг [15].

Различные составы и концентрации энзимов Вобэнзим® и Флогэнзим® определяют клиническую эффективность терапии и показания к применению. Благодаря уникально подобранному составу и определённой, точно выверенной концентрации каждого из энзимов, Вобэнзим® способен встраиваться и модулировать сложную многоступенчатую систему воспалительного процесса, вызванного различными инфекционными агентами у терапевтических пациентов. Флогэнзим®, в свою очередь, содержит два энзима (бромелаин и трипсин) в гораздо больших концентрациях, что делает его применение целесообразным после различных травм и хирургических манипуляций [16].

Эффективность СЭТ в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний и в рамках проведения метафилактики МКБ уже имеет доказательную базу [17][18]. Высокое содержание энзимов способствует повышению концентрации противомикробных препаратов в очаге воспаления, модифицируя внутриклеточный матрикс и ускоряя процесс нормализации микроциркуляции.

Так, по результатам двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового клинического исследования было отмечено, что Вобэнзим® представляет собой безопасный и эффективный компонент комплексной терапии инфекции мочевыводящих путей для снижения частоты рецидивов в 2 раза [19].

Культивирование штаммов Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis и Enterobacter aerogenes в присутствии Вобэнзим® достоверно снижает их способность к пленкообразованию, что может быть использовано для профилактики биоплёнкообразования и при эрадикации штаммов условно-патогенных микроорганизмов, вызывающих инфекционно-воспалительные процессы слизистых оболочек нестерильных в норме локусов человеческого организма [20].

В другом клиническом исследовании установлено, что ферментный препарат Вобэнзим® приводит к деструкции биоплёнки бактериальных, грибковых штаммов, их ассоциаций, состоящих как из одного, так и из двух и трёх микроорганизмов [21].

В то же время и ферментный препарат Флогэнзим® достоверно снижает пленкообразующую способность бактериальных клеток, выделенных из хирургических ран, что уменьшает риск хронизации инфекционного процесса и рецидивирующего течения. Дополнительно он повышает эффективность от проводимой антибиотикотерапии, направленной на эрадикацию возбудителя и противовоспалительный эффект, при этом усиливает действие не только бета-лактамных антибиотиков, но и аминогликозидов [22].

Несмотря на разный состав препаратов СЭТ, схожие показания к применению в урологии у Вобэнзим® и Флогэнзим®, высокий уровень доказательной базы обеих формул, в том числе результаты данного исследования, где эффективность Вобэнзим® демонстрируется у послеоперационных пациентов, подтверждает универсальность препаратов СЭТ для пациентов урологического профиля.

Успех лечения пациентов с МКБ во многом зависит от последовательного, комплексного проведения индивидуально разработанных лечебных мероприятий на различных стадиях.

Благодаря сбалансированному сочетанию протеолитических и фибринолитических ферментов препарата Вобэнзим® наблюдается деградация полисахаридного матрикса биоплёнок, что повышает уязвимость микроорганизмов к проводимой антибактериальной терапии. Достоверно отмечено, что образование биоплёнок на стенте при культуральном методе обнаружения в 4,5 раза меньше при добавлении к терапии препарата Вобэнзим®.

Заключение

Применение препарата Вобэнзим® в рамках комплексного лечения пациентов женского пола на фоне дренирования верхних мочевыводящих путей позволяет добиться уменьшения инфекционных осложнений, в том числе образования бактериальных плёнок на стентах мочеточника, что ведёт к четырёхкратному снижению частоты применения противомикробных препаратов.

Выраженное и стабильное снижение частоты развития бактериурии, и устранение воспалительного процесса обеспечивают регресс болевого симптома, тем самым улучшая качество жизни пациенток. Кроме того, такой подход сокращает прямые и косвенные затраты на лечение, так как более чем в 2 раза снижает необходимость оказания специализированной медицинской помощи.