Кислотно-основное состояние (pH) мочи: механизм регуляции и его роль в метафилактике мочекаменной болезни

Введение

Мочекаменная болезнь (МКБ) является широко распространённой урологической патологией, занимающей второе место в структуре всех урологических заболеваний после неспецифических воспалительных заболеваний почек и мочевыводящих путей. Её встречаемость составляет не менее 3,0% среди трудоспособного населения в возрасте от 20 до 40 лет, а к 70-летнему возрасту она обнаруживается у каждого восьмого [1]. Распространённость МКБ в разных странах колеблется от 3,5 до 9,6%, при этом в экономически развитых странах отмечается её неуклонный рост. В странах Западной Европы её распространённость достигает 5,0–14,0%, в Великобритании и США — 7,0–15,0% [2]. В России наблюдаются те же тенденции. В период с 2005 по 2019 год заболеваемость МКБ увеличилась на 16,2%, а встречаемость достигла 35,4%. Анализ полученных эпидемиологических данных показал прямую корреляцию между увеличением случаев МКБ и ростом количества случаев диабета, ожирения, а также увеличением потребления мясных продуктов. Подтверждением влияния этих факторов на прирост заболеваемости является отсутствие увеличения заболеваемости среди детей на протяжении всего анализируемого периода [3].

Отличительной чертой МКБ является высокая частота её рецидивирования. Согласно номограмме риска рецидивного камнеобразования ROKS (Recurrence оf Kidney Stone), в основе которой лежит анализ историй болезни более 4-х тысяч пациентов, частота рецидивирования МКБ достигает 11%, 20%, 31% и 39% в течение 2-х, 5-ти, 10-ти и 15-ти лет, соответственно [4]. По другим данным, при отсутствии адекватной профилактики риск возникновения рецидива и повторного оперативного лечения достигает 25–50% в течение ближайших 5-ти лет и 60–75% в течение 10-ти лет после удаления камня [5]. Это определяет высокую актуальность проведения адекватной метафилактики, профилактики рецидива камнеобразования после удаления конкремента хирургическим путём или его самостоятельного отхождения, эффективность которой может достигать 80% [6] и основывается она прежде всего на понимании механизмов камнеобразования, диагностики и оперативном устранении литогенных нарушений.

Согласно современным представлениям, уролитиаз является полиэтилогичным заболеванием, а формирование конкремента является результатом нарушения баланса многих литогенных факторов и ингибиторов камнеобразования. К основным литогенным субстанциям относятся ионы кальция, мочевая кислота, оксалаты, фосфаты, цистин и др. Основными ингибиторами камнеобразования считаются цитрат, ионы магния, неорганический пирофосфат, нефрокальцин, белок Tamm – Horsfall и др.

В значительной степени литогенный потенциал мочи определяется её кислотно-основным состоянием, где концентрацию свободных ионов водорода в среде отражает водородный показатель (pH), который равен отрицательному десятичному логарифму этой концентрации: pH =-lg[H⁺]. Он в значительной степени влияет на степень диссоциации основных веществ, участвующих в литогенезе. В норме pH мочи находится в диапазоне от 4,5 до 8,0, преимущественно около 6,0.

В настоящий момент pH мочи признан независимым фактором, влияющим на образование всех видов мочевых конкрементов (рис. 1) [7][8]. Однако зачастую при проведении метафилактики мочекаменной болезни данному показателю не уделяется должного внимания.

Цель исследования: обобщить имеющиеся данные о формировании рН мочи, его влиянии на камнеобразование, а также клинических аспектах его модификации при проведении метафилактики различных форм мочекаменной болезни.

Алгоритм литературного поиска

Выполнен поиск и анализ зарубежной и отечественной литературы с использованием баз данных SCOPUS/ScienceDirect, PubMed/MEDLINE, eLIBRARY, Google Scholar с 1990 по 2021 год, по ключевым словам: «kidney stones», «urolithiasis», «pH urine». Для выявления дополнительных потенциально релевантных исследований проведён анализ ссылок во включённых источниках.

Результаты

Основная роль почек в поддержании кислотно-основного равновесия крови состоит в выведении ионов водорода и в восстановлении бикарбонатного буфера крови. Регуляция почками КОС базируется на процессах фильтрации, секреции, реабсорбции различных веществ и процессе глюконеогенеза [10].

Физиологические процессы, определяющие pH мочи. В отличие от pH крови, pH мочи не является физиологической константой, и его значения могут варьироваться в широких пределах (от 4,5 до 8,0). Колебания pH мочи в норме могут быть обусловлены циркадианным ритмом, физической нагрузкой, приёмом лекарственных препаратов, приёмами пищи и другим [11].

Одним из ключевых соединений, участвующих в регуляции КОС и оказывающих влияние на pH мочи, является бикарбонат (HCO₃^-). В нормальных условиях при отсутствии алкалоза бикарбонат практически полностью реабсорбируется из мочи, и выведение его минимальных количеств влияния на pH мочи не оказывает. Он начинает определяться в моче в случае, если его концентрация в плазме крови превышает 28 ммоль/л. Являясь низкомолекулярным соединением, бикарбонат легко фильтруется в почечных клубочках. За сутки гломерулярной фильтрации подвергается 4,0–4,5 моль бикарбоната, однако 95% его количества реабсорбируется в канальцах, и только 5% экскретируется с мочой. Реабсорбция бикарбоната происходит в проксимальных канальцах (до 80% его содержания), в толстом восходящем отделе петли Генле и дистальном извитом канальце (16%) и в собирательных трубках (4%).

Реабсорбция бикарбоната в проксимальных канальцах показана на рисунке 2. Бикарбонат, поступивший в просвет канальца в результате клубочковой фильтрации, взаимодействует с протонами, секретирующимися сюда канальцевыми клетками с помощью Na⁺/H⁺-обменника (NHE3). В результате образуется угольная кислота, которая под влиянием люминальной карбоангидразы IV типа распадается на воду и углекислый газ, диффузией поступающий внутрь клеток. В цитоплазме клеток углекислый газ взаимодействует с водой при участии карбоангидразы II типа, и формирующаяся угольная кислота диссоциирует на бикарбонат и протон (НСО3^- и Н⁺). С помощью Na⁺/H⁺-обменника протоны вновь секретируются в просвет канальца, где описанный ранее цикл повторяется, а бикарбонат через Na⁺-зависимые бикарбонатные котранспортеры (семейство NBC) на базолатеральной мембране поступает в интерстиций и по околоканальцевым капиллярам возвращается в системный кровоток.

В обычных условиях в дистальных канальцах большая часть бикарбоната уже реабсорбирована. Механизм реабсорбции бикарбоната в дистальных отделах нефрона и собирательных трубочках в целом схож с таковым в проксимальных канальцах, но есть и ряд отличий. Во-первых, выход бикарбоната через базолатеральную мембрану клеток осуществляется через Cl^-/HCO₃^--обменник (семейство анионных обменников AE). Во-вторых, отличается механизм секреции протонов: они преимущественно переносятся с помощью первично активного транспорта вакуолярной H⁺-ATФазой (V-АТФаза) и в меньшей степени с помощью К⁺/H⁺-обменника.

Важную роль в образовании максимально кислой мочи играет секреция протонов вставочными клетками А-типа (рис. 3). В проксимальных канальцах концентрация протонов может повышаться только в 3–4 раза (рН снижается до 6,7), а в собирательных трубочках содержание протонов способно возрастать в 900 раз (при этом рН мочи достигает минимально возможного уровня — 4,5). Несмотря на это, в количественном отношении лишь небольшая часть ионов водорода выделяется с конечной мочой в свободном виде. Выделение основного количества ионов водорода происходит за счёт связывания протонов с буферными системами в просвете канальцев. Наиболее важными буферными соединениями являются фосфаты и ионы аммония, меньше вклад цитратной и уратной буферных систем.

С клинической точки зрения, важно понимать, какие факторы определяют количество секретируемых канальцами протонов. Определяющую роль играет рН внеклеточных жидкостей, но секреция Н⁺ также существенно меняется при снижении объёма циркулирующей крови и колебаниях концентрации калия в крови.

Основной в количественном отношении буферной системой в почечных канальцах является следующая система — аммиак (NH₃) – аммоний (NH4⁺). Источником ионов аммония служит глутамин, образующийся при метаболизме аминокислот в печени и доставляющийся с током крови к почкам. Аммониогенез происходит главным образом в эпителии проксимальных канальцев (рис. 2), а также толстого восходящего отдела петли Генле и дистальных извитых канальцев нефрона.

В результате гидролиза глутамина под действием ферментов почечной глутаминазы и глутаматдегидрогеназы образуется две молекулы аммиака (NH₃) и альфа-кетоглутарат. Аммиак свободно проходит через билипидный слой мембраны клеток в просвет канальцев, где соединяется с водородом с образованием ионов аммония (NH₄⁺). Часть аммиака превращается в NH₄⁺ внутриклеточно и выводится в просвет канальца через Na⁺/H⁺-обменник. В просвете канальца ионы аммония могут соединяться с анионами (сульфатами, хлоридами, фосфатами) с образованием аммонийных солей, выделяющихся с мочой. По мере дальнейшего метаболизма альфа-кетоглутарата в канальцевых клетках в ходе цикла Кребса или глюконеогенеза образуется две молекулы бикарбоната, которые поступают во внеклеточную жидкость, возмещая бикарбонат, который потребовался для изначальной нейтрализации неорганических кислот. Ионы бикарбоната, образованные в ходе данного процесса, представляют собой вновь синтезированные соединения. Таким образом, почки ежедневно образуют примерно 50–100 ммоль «нового» бикарбоната и способны пополнять запасы бикарбонатов во внеклеточной жидкости.

Снижение pH мочи и влияние на литогенез. Негативное влияние длительного снижения pH мочи < 5,8 (обозначаемого в англоязычной литературе термином «acid arrest») на течение мочекаменной болезни обусловлено повышенной склонностью к кристаллизации мочевой кислоты, повышением интенсивности формирования кристаллов оксалата кальция и снижением экскреции цитрата, ингибирующего камнеобразование [12]. Применительно к патогенезу мочекаменной болезни представляет интерес хронический ацидоз. Ацидотическое состояние признается хроническим при длительности его существования более 5–7 дней [13].

Наиболее распространённой причиной длительной стойкой ацидификации мочи является метаболический синдром, составляющими которого являются инсулинорезистентность, абдоминальное ожирение, гипергликемия, дислипидемия и артериальная гипертензия [14]. Снижение pH при инсулинорезистентности объясняется такими процессами, как снижением экскреции ионов аммония и увеличением экскреции протонов и органических кислот [15].

В клетках проксимального почечного канальца в условиях резистентности к инсулину повышается активность Na⁺/H⁺ переносчика, что приводит к снижению рН в его просвете. Повышается активность cубстрата инсулинового рецептора 2 типа IRS-2, что усиливает реабсорбцию бикарбоната из просвета канальца, ещё больше снижая рН мочи (рис. 4).

В клетках дистального почечного канальца в условиях инсулинорезистентности также наблюдается перегрузка свободными жирными кислотами, увеличивающая внутриклеточное содержание H⁺. Это повышает активность карбоангидразы и увеличивает секрецию Н⁺ в просвет, тем самым результируя в низкий рН мочи (рис. 5).

Кроме этого, при наличии инсулинорезистентности повышается экскреция мочевой кислоты (вероятно, при глюкозурии ингибируется реабсорбция мочевой кислоты при участии транспортера GLUT9). Таким образом, резистентность к инсулину повышает риск возникновения как мочекислых, так и кальций-оксалатных конкрементов [16]. Метаболический синдром в целом и его отдельные компоненты признаны независимыми факторами камнеобразования [17].

Снижение pH мочи также наблюдается при метаболическом ацидозе — расстройстве кислотно-основного состояния, при котором наблюдаются снижение pH крови, снижение бикарбонатов в крови при нормальном или повышенном содержании кислот. С целью компенсации в условиях ацидоза в почках повышается активность ренальной глутаминазы, что усиливает гидролиз глутамина в эпителии почечных канальцев с образованием аммиака. Образующийся аммиак связывает протоны с образованием аммонийных солей, которые экскретируются с мочой.

Метаболический ацидоз также наблюдается у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, с первичной надпочечниковой недостаточностью, гипоренинемическим гипоальдостеронизмом [18].

Причиной стойкой ацидификации мочи может быть потеря бикарбоната с каловыми массами вследствие хронической диареи, которой страдают пациенты с неспецифическим язвенным колитом, болезнью Crohn, илеостомой, перенесшие резекцию тонкой кишки либо при длительном приёме слабительных [19]. Встречаемость мочекислых камней у таких пациентов достигает 30%, что на 8–10% превышает распространённость мочекислого нефролитиаза в европейской популяции [20]. Также у данной группы пациентов высока вероятность развития гиперкальциурии, гипероксалурии, гипоцитратурии и снижение суточного диуреза, что значительно повышает литогенный потенциал мочи [18]. Причиной снижения pH мочи также может быть пищевое поведение, при котором в рационе присутствует большое количества белка и жиров животного происхождения при минимальном потреблении продуктов растительного происхождения [21].

Отдельно стоит отметить, что хронический ацидоз у пациентов с хронической болезнью почек, возникающий вследствие снижения активности канальцевого аммониогенеза, снижения канальцевой секреции протонов и нарушения клубочковой элиминации остатков органических кислот не сопровождается снижением pH мочи.

Повышение pH мочи и влияние на литогенез. Выраженное повышение pH мочи наблюдается у пациентов с уреазопродуцирующей инфекцией мочевых путей, при почечном канальцевом ацидозе, метаболическом алкалозе, и в меньшей степени — у приверженцев вегетарианской и веганской диет [22]. Персистирующая уреазопродуцирующая инфекция мочевых путей является наиболее частой причиной стойкого повышения pH мочи. Бактериальная уреаза гидролизует мочевину до углекислого газа и аммиака, который подвергается дальнейшему метаболизму с образованием катиона аммония и гидроксида, что приводит к существенному сдвигу pH мочи в щелочную сторону. Ионы аммония соединяются с магнием, фосфатом и водой с образованием магний-аммоний-фосфатных конкрементов (струвита), карбонат анионы соединяются с кальцием и фосфатами с образованием апатитовых конкрементов (гидроксиапатит и карбонатапатит) (рис. 6). Кристаллизация карбонатапатита происходит при рН мочи выше 6,8, струвита — при рН выше 7,2 [23]. Следует также отметить наличие прямого токсичного действия образующейся высокой концентрации аммиака на уроэпителиальные клетки, приводящего к разрушению гликозаминогликанового слоя клеток и облегчению адгезии к ним бактерий [24].

К облигатным уреазопродуцирующим бактериям относятся Proteus spp., Providencia rettgeri, Morganella morganii, Corynebacterium urealyticum, Ureaplasma urealyticum.

Proteus spp. вырабатывает уреазу с чрезвычайно высокой активностью и является причиной камнеобразования у более половины пациентов с инфекционным уролитиазом [25]. К факультативным уреазопродуцирующим бактериям относятся Enterobacter gergoviae, Klebsiella spp., Providencia stuartii, Serratia marcescens, Staphylococcus spp., Escherichia coli. Считается, что только 1,4% штаммов E. coli обладает уреазопродуцирующей способностью [26].

Риск образования кальций-фосфатных и кальций-оксалатных конкрементов существенно выше у пациентов с почечным канальцевым ацидозом (ПКА), отличительной чертой которого является стойкое повышение pH мочи. Это заболевание характеризуется нарушением ацидификации мочи при отсутствии выраженного снижения функции клубочкового аппарата, что приводит к метаболическому ацидозу и стойкой щелочной реакции мочи. ПКА может быть наследственным или приобретённым вследствие рецидивирующего пиелонефрита, обструктивной уропатии, острого канальцевого некроза, саркоидоза, идиопатической гиперкальциурии, первичного гиперпаратиреоза и других заболеваний.

Наибольшее клиническое значение имеет ПКА 1 типа (дистальный), при котором нарушена секреция протонов в дистальных почечных канальцах. Клиническим признаком ПКА являются стойкие показатели pH мочи выше 5,8 при условии, что исключена инфекция мочевыводящих путей.

Для верификации диагноза дистального ПКА в основном проводится нагрузочный кислотный тест с пероральным приёмом аммония хлорида (рис. 7). Суть теста заключается в изучении резерва кислотовыделительной способности почек в условиях ацидоза, обусловленного приёмом аммония хлорида. Тест считается положительным, если однократный приём аммония хлорида в дозе 0,1 г/кг массы тела или трёхдневный приём в дозе 0,05 г/кг не снизил pH мочи ниже 5,4. Однако проведение данного теста ограничено тем, что в Российской Федерации аммония хлорид не зарегистрирован в качестве лекарственного препарата.

Альтернативой может быть более доступный в клинической практике фуросемид-флудрокортизоновый тест (FF test). Вечером накануне тестирования пациенту назначается 1 мг флудрокортизона внутрь (желательно на фоне ограничения приема соли менее 1 г/сут в течение 3 дней), а следующим утром парентерально вводится фуросемид в дозе 1 мг/кг с целью создания относительного дефицита натрия. Фуросемид блокирует Na⁺/K⁺/2Cl^--котранспортер в толстом восходящем отделе петли Henle, что увеличивает доставку натрия в собирательные трубочки. Усиленная реабсорбция натрия главными клетками собирательных трубок приводит к возникновению негативного трансэпителиального потенциала, что у здоровых людей должно увеличивать экскрецию ионов калия и водорода с мочой, тем самым снижая рН мочи [27].

Другим механизмом повышения рН мочи могут быть компенсаторные процессы при метаболическом алкалозе, который характеризуется повышением уровня pH крови и увеличением концентрации бикарбоната крови. Причиной алкалоза может быть использование щелочных растворов (например, гидрокарбоната натрия), органических соединений (лактата, цитрата и ацетата) [28].

При длительном респираторном ацидозе компенсаторно увеличивается образование бикарбоната почками. При проведении искусственной вентиляции лёгких в режиме гипервентиляции резко снижается парциальное давление углекислого газа в крови, развивается преходящая гипербикарбонатемия и повышается pH крови (состояние, обозначаемое как постгиперкапнический метаболический алкалоз).

Повышение pH мочи также наблюдается при сильной рвоте вследствие потери протонов и снижения секреции бикарбоната в желудочно-кишечном тракте, однако данные состояния являются преходящими и не влияют на камнеобразование.

Влияние pH мочи на экскрецию цитрата. Уровень pH мочи оказывает прямое влияние на экскрецию цитрата — одного из важнейших ингибиторов камнеобразования. Гипоцитратурия или выделение менее 2,5 ммоль цитрата в сутки являются распространённым литогенным нарушением у пациентов с мочекаменной болезнью [29]. Цитрат образует соединение с кальцием, уменьшая его свободное количество в моче, а также уменьшает преципитацию кристаллов оксалата и фосфата кальция и их агломерацию [30]. Стоит отметить, что практически весь поступающий с пищей цитрат всасывается в желудочно-кишечном тракте, при этом его абсорбция не различается у лиц с камнеобразованием и у здоровых людей [31].

В плазме крови концентрация общего цитрата (преимущественно в виде кальциевых, натриевых и магниевых солей лимонной кислоты) составляет от 0,05 до 0,3 ммоль/л. Большая часть поступившего из желудочно-кишечного тракта цитрата метаболизируется в печени до углекислого газа и воды (в итоге до бикарбоната). Синтез эндогенного цитрата происходит в митохондриях при участии фермента цитрат-синтазы из оксалоацетата и ацетил-кофермента А. Синтез цитрата является одним из этапов цикла трикарбоновых кислот (цикл Krebs) — центральной части пути катаболизма большей части органических молекул. Эндогенный цитрат и небольшая часть абсорбированного в желудочно-кишечном тракте цитрата, не подвергшаяся катаболизму в печени, поступают в кровоток и затем подвергаются клубочковой фильтрации. Цитрат свободно фильтруется в клубочках, после чего большая часть профильтровавшегося цитрата (от 65 до 90%) реабсорбируется с последующим метаболизмом до углекислого газа и воды [32]. С мочой выделяется лишь около 5–10% профильтровавшегося цитрата. Таким образом, концентрация цитрата в моче определяется интенсивностью процессов его реабсорбции, а не фильтрации. Наиболее важным фактором, влияющим на активность процессов реабсорбции цитрата, является pH мочи [33]. Реабсорбция цитрата происходит в проксимальных канальцах нефрона и осуществляется Na-зависимым переносчиком дикарбоксилата (NaDC-1) (рис. 8). Он транспортирует молекулу двухвалентного цитрата, в то время как в просвете проксимальных канальцев цитрат находится преимущественно в трёхвалентной форме.

Повышение содержания протонов в канальцевой жидкости приводит к переходу цитрата в двухвалентную форму. Даже небольшое снижение pH (с 7,4 до 7,2) в почечных канальцах значительно увеличивает реабсорбцию цитрата с помощью NaDC-1 [34]. Внутриклеточное снижение рН повышает количество NaDC-1 в апикальной мембране, подавляет синтез и стимулирует катаболизм цитрата в эпителии проксимальных почечных канальцев. Фермент АТФ-цитратлиаза активирует окисление цитрата до оксалоацетата и ацетил-кофермента А в цитоплазме, а аконитаза катализирует изомеризацию цитрата до изоцитрата в митохондриях. Низкий уровень внутриклеточного цитрата способствует его реабсорбции в клетку из просвета проксимальных канальцев.

Таким образом, при заболеваниях, ассоциированных со снижением рН мочи или снижением pH внутри клеток, снижается и экскреция цитрата с развитием гипоцитратурии. К таким заболеваниям относят метаболический ацидоз, тубулярный ацидоз, метаболический синдром, хроническую диарею (вследствие потери бикарбонатов) [35].

К гипоцитратурии могут приводить гипокалиемия и внутриклеточный ацидоз на фоне применения тиазидных диуретиков (потому рекомендован приём цитратных смесей на фоне терапии тиазидами), а также скудное поступление цитрата с пищей при полном отказе от употребления фруктов или при потреблении большого количества животного белка.

Влияние pH мочи на активность антибактериальных препаратов. Значение pH среды влияет на активность большинства антибактериальных препаратов. Фторхинолоны, аминогликозиды, макролиды, ко-тримоксазол и фосфомицин максимально активны при щелочном рН, тогда как тетрациклины, нитрофурантоин и многие бета-лактамные антибиотики проявляют максимальную активность в более кислых условиях. Активность сульфаметоксазола, оксациллина, амоксициллина, ванкомицина, имипенема и клиндамицина не зависит от pH среды. Целесообразно учитывать данные особенности антибактериальных препаратов при выборе протокола терапии для повышения эффективности их использования [36].

Измерение pH мочи в клинической практике. Для понимания исходного статуса и целесообразности проведения модификации pH мочи в качестве инструмента метафилактики необходимо ориентироваться на данные исходной суточной pH-метрии. Европейская ассоциация урологов рекомендует измерять уровень pH в свежевыделенной моче 4 раза в день с помощью индикаторных тест-полосок или цифровых pH-метров. Максимальную точность измерения обеспечивают цифровые pH-метры, которые считаются «золотым стандартом» измерения pH мочи [37]. Они позволяют измерять pH с интервалом, равным 0,1, однако имеют ряд недостатков, таких как высокая стоимость и необходимость их периодической калибровки.

Более простым методом определения pH является использование индикаторных тест-полосок. В России доступные в розничной сети индикаторные полоски позволяют измерять pH в пределах от 5,0 до 9,0. Однако у некоторых производителей отсутствуют промежуточные значения в диапазоне между 5,0 и 6,0 и имеется большой шаг измерений в диапазоне от 6,0 до 9,0, равный 0,5, что снижает точность определения и ценность полученных результатов. Более точные результаты измерений могут обеспечивать индикаторные полоски, входящие в комплект упаковки лекарственных препаратов цитратных смесей. Они позволяют определять, в зависимости от производителя, pH в пределах от 5,4 до 7,4 с шагом 0,4 или от 5,6 до 8,0 с шагом 0,3.

Модификация pH мочи с помощью диеты. Пищевой рацион оказывает прямое влияние на pH мочи. Употребление богатой животным белком пищи приводит к ацидификации мочи, а переход на диету со сниженным потреблением животного белка или вегетарианскую сопровождается повышением pH мочи [38].

Степень влияния каждого продукта на pH мочи выражается индексом PRAL (potential renal acid load) — потенциальной кислотной нагрузки на почки. Концепция PRAL была представлена в 1995 году сотрудниками отдела питания и здоровья Научно-исследовательского института детского питания в Дортмунде Thomas Remer и Friedrich Manz [39]. Она была разработана для практического применения в профилактике рецидивов мочекаменной болезни с помощью диеты или в других областях диетологии. Продукты с положительным PRAL индексом закисляют мочу. PRAL индекс основных продуктов представлен в таблице 1. Для удобства подсчёта можно использовать онлайн-калькуляторы или мобильные приложения, например, «Daily PRAL Calculator» или «PRAL dos alimentos».

Наибольший индекс PRAL имеют продукты с высоким содержанием белка животного происхождения (мясо, рыба, морепродукты, твёрдые сыры). Продукты с отрицательным PRAL индексом (овощи и фрукты), наоборот, повышают pH мочи. Показано, что потребление продуктов с высоким PRAL индексом ассоциировано с увеличением риска образования мочекислого и кальций-оксалатного уротилиаза. Такая диета сопряжена с повышением экскреции кальция и гипоцитратурией, являющимися основными литогенными нарушениями при формировании кальций-оксалатных конкрементов [40]. Увеличение потребления фруктов и овощей при гипоцитратурии повышает pH мочи и увеличивает суточную экскрецию цитрата, калия и магния, снижая перенасыщение мочи солями мочевой кислоты и оксалата кальция [21]. При вегетарианской диете в сравнении со всеядной диетой ниже риск образования конкрементов из мочевой кислоты [41].

Медикаментозные методы повышения pH мочи. Повышение pH мочи сопряжено с увеличением растворимости мочевой кислоты и цистина, увеличением экскреции мочевого цитрата, поэтому оно считается важным инструментом в лечении данных вариантов уролитиаза. Для повышения pH мочи используются препараты, содержащие лимонную кислоту и её соли (натрия, калия и магния цитраты) и соли угольной кислоты (натрия и калия бикарбонаты). Часто их называют «цитратными смесями» или «щелочными цитратами».

Цитрат инактивирует фосфатзависимую глутаминазу почечных канальцев, что снижает активность аммониогенеза и приводит к повышению pH мочи. Цитратные смеси содержат большое количество лимонной кислоты или её солей, которые обладают практически 100% биодоступностью. Однако только 1,5–2% поступившего из желудочно-кишечного тракта цитрата выводится с мочой, так как большая его часть метаболизируется в печени. Увеличение мочевого цитрата при терапии цитратными смесями в первую очередь происходит благодаря уменьшению его реабсорбции в дистальных почечных канальцах при повышении pH.

Повышение рН более 6,8 позволяет проводить литолиз мочекислых конкрементов, так как константа диссоциации мочевой кислоты в моче составляет 5,5. Мочевая кислота переходит в растворимую форму вследствие замещения водорода гидроксильных групп пуринового ядра мочевой кислоты щелочными металлами, поступающими из солей лимонной кислоты. Необходимая для достижения указанных значений pH доза цитратной смеси может достигать 6–18 г в сутки, следствием чего является высокая натриевая нагрузка, достигающая 3–4 г в сутки. Это способствует гиперкальциуриии и как следствие возможному образованию кальций оксалатных камней, а также к повышению артериального давления [42].

Повышение рН мочи рекомендуется пациентам с постоянно низким рН мочи и гипоцитратурией при проведении профилактики кальций-оксалатного уролитиаза [43]. Цитрат образует комплексы с кальцием, что уменьшает количество свободного кальция в моче. Также он связывается с поверхностью кристаллов оксалата кальция и фосфата кальция, замедляя их дальнейший рост и агломерацию [30]. В лабораторных условиях было показано, что даже незначительное повышение концентрации цитрата в моче также замедляет рост кристаллов фосфата [44].

С учётом риска развития гиперкальциурии вследствие высокой натриевой нагрузки следует отдавать предпочтение цитратным смесям с низким содержания натрия. Эффективность коррекции гипоцитратурии с помощью монотерапии лимонной кислотой несколько снижается за счёт создаваемой ею кислотной нагрузки, поэтому предпочтение отдаётся цитратам калия и магния. Целесообразность долгосрочного применения калия цитрата при проведении метафилактики МКБ показана во многих, в том числе рандоминизированных, исследованиях [45]. Однако такой терапии придерживается только около 13% пациентов [46]. Низкая приверженность терапии обусловлена многими причинами, в том числе побочными эффектами в виде болей в животе, диареи и высокой стоимости лечения. Для повышения рН мочи может применяться цитрат магния, однако его приём в эффективных терапевтических дозировках так же сопряжён с высокой частотой развития диареи.

Применение цитратных смесей может приводить к обострению гиперацидного гастрита и язвенной болезни желудка, что ограничивает их применение у ряда пациентов. Целесообразно одновременное проведение гастропротективной терапии ингибиторами протонной помпы и препаратами, увеличивающими уровень простагландина Е₂ в слизистой оболочке желудка. В качестве альтернативы цитратным смесям можно рассматривать натрия бикарбонат (пищевую соду), который является доступным и недорогим средством. Негативной стороной монотерапии бикарбонатом натрия является существенное повышение экскреции натрия [42].

Выраженное повышение pH мочи наблюдается при применении ингибиторов фермента карбоангидразы, которыми являются диуретики ацетазоламид (препарат диакарб) и метазоламид (не зарегистрирован в Российской Федерации). Ингибиторы карбоангидраз приводят к уменьшению образования и диссоциации угольной кислоты в проксимальных канальцах, вследствие чего уменьшается поступление в кровь бикарбоната, необходимого для пополнения щелочных резервов крови, и дефициту протонов водорода в эпителиальных клетках канальца (рис. 9).

Дефицит протонов приводит к снижению активности Na⁺/H⁺-транспортера, вследствие чего в просвете канальцев возникает избыток катионов натрия и дефицит протонов водорода. Натрий выводится с изоосмотическим количеством воды, что приводит к увеличению диуреза. Дефицит протонов в просвете канальцев приводит к уменьшению его связывания с находящимся в избытке в почечном фильтрате бикарбонатом с образованием угольной кислоты. Поэтому дефицит протонов в итоге приводит к избытку бикарбоната, который начинает выводиться с мочой, в итоге, повышая её рН. Недостаточное восполнение бикарбонатного буфера крови может привести к развитию гиперхлоремического ацидоза.

Ингибиторы карбоангидразы применяются при лечении хронической сердечной недостаточности, отёчном синдроме, повышении внутричерепного давления, глаукоме, эпилепсии. Высокие дозы эффективно повышают pH мочи. Было показано, что ацетозоламид в дозе 500 мг при применении через каждые 6 часов увеличил средний показатель рН мочи с 5,9 до 7,2 [47]. Плохая переносимость пациентами ацетазоламида ограничивает его применение в качестве подщелачивающего мочу средства у пациентов с мочекаменной болезнью. Так, вследствие развития побочных эффектов половина пациентов с мочекислыми и цистиновыми конкрементами не смогла продолжить терапию препаратом в дозе 500 мг в сутки с целью усиления подщелачивающего эффекта терапии [48]. Теоретически терапия высокими дозами ингибиторов карбоангидразы может быть полезна при назначении высоких доз препаратов, кристаллизующихся в кислой моче, например, метотрексата, так низкая его растворимость в кислой моче может привести к кристаллизации препарата в почечных канальцах с развитием острой почечной недостаточности. Однако ввиду риска развития внутриклеточного ацидоза не рекомендуется проводить терапию высокими дозами препарата более 48 часов [49].

Медикаментозные методы снижения pH мочи. Длительная ацидификация мочи рассматривается в качестве одного из инструментов метафилактики инфекционного нефролитиаза, поскольку образование таких камней происходит при pH мочи выше 6,8. Считается, что снижение pH ниже этих значений препятствует формированию инфекционных конкрементов [50]. Также известно, что кислая среда оказывает ингибирующее действие на бактериальную флору, однако рассчитывать на значимый эффект нельзя, поскольку он возникает при недостижимых in vivo значениях рН мочи менее 4,5 [51]. На практике даже снижение pH менее 6,8 у пациентов с персистирующей уреазопродуцирующей флорой в моче при инфекционном нефролитиазе представляет собой сложную задачу.

В качестве препаратов для ацидификации мочи рассматриваются L-метионин, аскорбиновая кислота, аммония хлорид [52]. L-метионин представляет собой незаменимую аминокислоту, участвующую в обмене серосодержащих аминокислот, адреналина, креатинина, цианкобаламина, аскорбиновой и фолиевой кислот, гормонов, ферментов. Он обладает высокой биодоступностью и в небольшом количестве выделяется с мочой. Приём здоровыми добровольцами 1500 мг L-метионина в день приводил к снижению pH мочи и насыщения её брушитом и струвитом [53]. 10-летнее наблюдение за 19 пациентами со струвитными камнями показало, что длительное применение L-метионина в дозе 1500–3000 мг в сутки позволило снизить частоту рецидивирования камнеобразования. Исследование мочи каждые три месяца у этих пациентов демонстрировало снижение её pH и увеличение суточной экскреции ингибиторов камнеобразования цитрата, магния, калия [51]. Однако целесообразность рутинного применения L-метионина для профилактики инфекционного нефролитиаза вызывает сомнения ввиду отсутствия значимых исследований по оценке эффективности препарата и его слабого влияния на pH мочи при приёме в рекомендуемой дозировке (до 1500 мг в сутки) [54].

В качестве альтернативы L-метионину рассматривается аммония хлорид. Описаны результаты длительного перорального приёма раствора аммония хлорида в дозе до 3 г в сутки 11 пациентами с инфекционным нефролитиазом в течение 32 месяцев, на протяжении которых отмечалось значимое снижение pH мочи [53]. Однако широкое применение аммония хлорида ограничено риском развития такого серьёзного осложнения, как метаболический ацидоз. В России в качестве лекарственного препарата аммония хлорид не зарегистрирован.

В качестве ещё одного средства для ацидификации мочи рассматривалась аскорбиновая кислота. Однако исследования показали отсутствие значимого влияния её перорального приёма и парентерального введения на кислотность мочи [55, 56].

Обсуждение

В настоящий момент не вызывает сомнений, что pH мочи оказывает значительное влияние на процессы камнеобразования. Необходимость проведения оценки pH мочи у больных уролитиазом и при необходимости его коррекция отражена в клинических рекомендациях по ведению пациентов с МКБ [43][58].

Хорошо изучена роль длительной ацидофикации мочи. Снижение рН мочи ниже 5,5 (ниже константы диссоциации мочевой кислоты в моче) является главной причиной образования мочекислых конкрементов. Такое стойкое снижение pH мочи наблюдается у пациентов с избыточным весом вследствие развития гиперинсулинемии и инсулинорезистентности вследствие висцерального ожирения, нарушения экскреции аммония и подкисления мочи в проксимальных канальцах.

Также причиной длительного снижения pH может быть рацион питания. Современная диета западного типа отличается дефицитом фруктов и овощей и чрезмерным потреблением продуктов животного происхождения. Это приводит к накоплению неметаболизируемых анионов — диетическому метаболическому ацидозу. В ответ реализуются ренальные компенсаторные механизмы, направленные на восстановление кислотно-щелочного баланса: удаление неметаболизируемых анионов, сохранение цитрата, усиление почечного аммиагенеза, и выделение ионов аммония. Эти адаптивные процессы снижают рН мочи и способствуют литогенным изменениям в составе мочи, включающим гипоцитратурию, гиперкальциурию, потерю азота и фосфатов. Поэтому снижение pH мочи ниже 5,8 считается одним фактором образования кальций-оксалатных конкрементов, несмотря на то что камни из оксалата кальция могут образовываться при любых значениях рН мочи.

Повышение pH достигается путём изменения пищевого рациона (снижения потребления животного белка и увеличением потребления фруктов и овощей) и применением цитратных смесей, реже — бикарбоната натрия. Следует отметить, что длительная терапия цитратными смесями ограничена риском развития гастродуоденопатии и натриевой нагрузки. Для патогенетической коррекции нарушений кислотности мочи у пациентов с избыточным весом, сахарным диабетом 2 типа необходимо проводить лечение данных заболеваний.

Целевой диапазон pH мочи при проведении профилактики мочекислого уролитиаза определён в пределах 6,0–6,5, при проведении литолиза таких конкрементов — в пределах 6,8–7,2. Повышение pH выше этих цифр при проведении литолиза нецелесообразно, так как сопряжено с повышением риска образования кальций-фосфатных конкрементов.

Пациентам с кальций-оксалатным нефролитиазом, имеющим постоянно низкий уровень pH (ниже 5,8), целесообразно повышение pH мочи до величин профилактического диапазона 6,0–6,5. Более высоких значений pH в пределах 7,0–8,0 необходимо достигать пациентам с цистиновым нефролитиазом, поскольку растворимость цистина существенно увеличивается при pH выше 7,5.

В условиях высоких значений pH происходит формирования кальций-фосфатных и инфекционных конкрементов. Таким пациентам целесообразно снижение pH мочи ниже литогенного показателя 6,5. Однако возможности медикаментозной ацидификации мочи существенно ограничены ввиду низкой эффективностью доступного в клинической практике препарата (метионина).

Выводы

1. Показатель pH мочи является одним из маркеров, свидетельствующих о наличии патологических изменений как в организме в целом, так и в мочевыделительной системе в частности. Это один из ключевых параметров, определяющих литогенные свойства мочи, и оказывающий значительное влияние на формирование всех типов конкрементов.
2. Определение рН мочи является важным этапом обследования пациентов с уролитиазом и должно проводиться 3–4 раза в день с помощью индикаторных тест-полосок или электронных pH-метров.
3. Поддержание pH мочи в её нелитогенном диапазоне с учётом состава конкремента должно применяться в качестве инструмента профилактики рецидива.
4. В клинической практике доступны немедикаментозные (модификация пищевого рациона) и демонстрирующие более высокую эффективность медикаментозные методы (назначение щелочных цитратов), которые успешно применяются для повышения pH мочи при проведении метафилактики мочекислых, кальций-оксалатных и цистиновых конкрементов.
5. Вместе с этим следует признать, что в настоящий момент в арсенале уролога отсутствуют средства, позволяющие безопасно проводить длительную и эффективную ацидификацию pH мочи.