Хроническая болезнь почек как фактор риска инсульта

Введение

В клинической медицине одной из актуальных проблем, находящихся на стыке неврологии и нефрологии, являются ведение и лечение инсульта у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Изучение общих и специфических факторов, ответственных за высокую распространённость инсульта у больных с ХБП, позволит разработать особенности ведения и лечения данной категории больных и тем самым выработать эффективные методы профилактики острых цереброваскулярных катастроф. Цереброваскулярные заболевания всё чаще связывают с общим состоянием сосудов [1]. Было показано, что патологические состояния, такие как диабет, гипертония и заболевания почек, способствуют нарушению функции нервной системы [2].

Цель исследования: анализ научных статей, опубликованных за последние двадцать лет и посвящённых взаимосвязи между ХБП и риском инсульта. Для достижения этой цели был использован поиск по ключевым словам «хроническая болезнь почек», «инсульт», «риск», «факторы риска инсульта» в базах данных «PubMed», «Google Scholar» и «eLIBRARY».

Сравнительная анатомия и физиология сосудов головного мозга и почек

Головной мозг является главным контролирующим и координирующим центром нашего организма, отвечающим за передачу электрических импульсов и координацию различных функций. Почки являются частью нашей выделительной системы и имеют несколько основных функций. Они играют решающую роль в удалении отходов и излишков веществ из нашего организма, регулировании уровня воды и электролитов, а также в поддержании кислотно-щелочного баланса. Установлено, что нервная система и почки взаимодействуют друг с другом через множество механизмов. Один из таких механизмов — это регуляция кровяного давления. Нервная система контролирует сокращение сосудов в почках, что помогает регулировать приток и отток крови в них. В свою очередь почки контролируют объём крови в организме путём обеспечения выделения мочи и реабсорбции веществ. Кроме того, оба этих органа играют важную роль в регуляции электролитов в организме.

Мозг и почки имеют сходство в своей сосудистой структуре и функции (табл.). Вот некоторые особенности схожести:

1. Кровоснабжение. Мозг и почки являются органами с высокой потребностью в кровоснабжении. Оба органа имеют обширные сети капилляров, которые обеспечивают их питание и оксигенацию (рис.1) [3].
2. Ауторегуляция. Мозг и почки обладают механизмами ауторегуляции кровотока для поддержания оптимального уровня поступления крови независимо от изменений в системном давлении, что позволяет обеспечить непрерывное кровоснабжение и функционирование этих органов [4].
3. Барьерная функция. Мозг и почки имеют специальные барьеры, которые контролируют проницаемость сосудистых структур. Это гематоэнцефалический барьер между кровью и мозгом, который ограничивает проникновение многих веществ из крови в мозг. Аналогично почечный барьер регулирует фильтрацию и реабсорбцию веществ в почках, избегая потери полезных ресурсов [5][6].
4. Обратная связь с нервной системой. В отличие от других органов мозг и почки имеют богатую иннервацию нервными волокнами. В обоих органах сосуды иннервированы вегетативным отделом нервной системы, в частности симпатической нервной системой, которая обеспечивает регуляцию сосудистого тонуса и кровотока, а также важную роль в поддержании гомеостаза и регуляции функций мозга и почек [7].

Эпидемиология и патогенетические механизмы инсульта при ХБП

Патология нервной системы и почек во многом имеет общие традиционные факторы риска, такие как возраст, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), атеросклероз, гиперхолестеринемия наряду с этим образуется порочный круг взаимоусугубляющего влияния этих факторов [8]. В последнее десятилетие взаимодействие почек и головного мозга вызвало большой интерес, что привело к многочисленным эпидемиологическим и клиническим исследованиям. Почки и головной мозг имеют общие анатомические и функциональные характеристики, что делает их уязвимыми к аналогичным сосудистым факторам риска. Например, этим органам необходим непрерывный и стабильный высокий кровоток в системе с низким сосудистым сопротивлением.

Имеется два механизма, объясняющих поражение нервной системы при ХБП (рис. 2, 3):

1. Сосудистый механизм. Головной мозг и почки имеют высокую степень перфузионного кровотока при низком сосудистом сопротивлении, что обусловливает протекание большого количества крови через них. Взаимовлияние традиционных и почечных факторов поражения нервной системы в разы ускоряет повреждение центральной нервной системы. Основными патогенетическими механизмами поражения центральной нервной системы при ХБП считаются метаболические расстройства, нейровоспаление, изменения свертывающей системы крови, эндотелиальная дисфункция, ускорение атеросклеротических изменений церебральных артерий, гиперфосфатемия, снижение концентрации тиамина и фолиевой кислоты. Выявлена прямая корреляция уровней поражения белого вещества головного с уровнями альбуминурии и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Весомую долю среди факторов занимает и ренальная анемия [9].
2. Нейродегенеративный механизм. По сей день изучается механизм повреждающего действия на центральную нервную систему мочевой кислоты, индоксил сульфата, сульфат паракрезола, интерлейкина-1-бета (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6), фактора некроза опухоли-α (TNF-α). Исследования последних лет показывают, что высокие концентрации цистатина С независимо от возраста, расы и сопутствующих заболеваний снижают когнитивные функции и могут служить биомаркером ранней диагностики почечной дисфункции. Имеются данные о том, что цистатин С влияет на образование амилоидных бляшек в сосудах головного мозга [10][11].

Острые и хронические патологии почек представляют собой различные сосудистые поражения, которые могут неблагоприятно влиять на головной мозг [12]. Артериальная гипо- и гипертензия, диабетическая васкулопатия являются известными факторами риска цереброваскулярных заболеваний, связанных с ХБП [13]. Эндотелиальная дисфункция, кальцификация сосудов из-за нарушения регуляции метаболизма кальция и фосфора, а также уремические токсины представляют собой новую точку приложения в патогенезе цереброваскулярных расстройств при ХБП [14].

Всё больше данных свидетельствует о том, что у пациентов с ХБП ишемические инсульты (ИИ) встречаются чаще, чем геморрагические инсульты (ГИ) [15]. ХБП протекает бессимптомно до поздней стадии, но ХБП лёгкой и средней степени тяжести запускают различные патогенетические механизмы, такие как воспаление, окислительный стресс, нейрогормональный дисбаланс, образование уремических токсинов и кальцификацию сосудов, которые повреждают эндотелий и кровеносные сосуды [16]. Когнитивная дисфункция, деменция, транзиторные инфаркты и поражения белого вещества широко распространены у пациентов с ХБП лёгкой и средней степени тяжести [17]. Уремические токсины, образующиеся при хроническом заболевании почек, могут проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать когнитивную дисфункцию и нейродегенерацию. Кроме того, хроническое заболевание почек провоцирует сосудистые факторы риска, которые могут привести к атеросклерозу, гипертонии, мерцательной аритмии и диабету [18]. ХБП также усугубляет патогенез инсульта, ухудшает исходы выздоровления и ограничивает возможности пациентов к адекватной терапии инсульта [19].

У больных моложе 40 лет, особенно с терминальной стадией ХБП, риск инсульта более чем в 11 раз выше, чем у их сверстников того же возраста [20]. Риск также варьируется в зависимости от лечения ХБП с пиком риска для тех, кто начинает диализ, но снижается после первого месяца лечения [21]. Предполагаемыми механизмами повышенного риска, как было указано выше, являются уремия, нарушение регуляции мозгового кровотока, кальцификация сосудов, жёсткость артерий, хроническое воспаление, нарушение сосудистого доступа [22][23].

Метаанализ, включающий данные 33 исследований, сообщил о 43%-м независимом риске инсульта с расчётной СКФ < 60 мл/мин. по сравнению с неазиатским населением (ОР 1,96 против 1,26; p < 0,0001) [24]. Наличие протеинурии само по себе является важным фактором риска инсульта даже при отсутствии сниженной СКФ и после коррекции других сосудистых факторов риска [16].

У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), находящихся на диализе, частота инсульта в 8 – 10 раз выше, чем в общей популяции, при этом показатели варьируются от 10 до 33 случаев на 1000 пациентов [24 – 26]. У диализных пациентов заболеваемость в 10 раз выше, а летальность достигает 90%. Важно понимать, что сосуществование нескольких вышеперечисленных сосудистых факторов прямо коррелирует с тяжестью почечной патологии и наличием диализной терапии, где пик частоты инсульта составляет 10 – 35 случаев на 1000 пациентов, а геморрагический инсульт составляет 20 – 30% всех событий. Пожилой возраст, АГ, СД, особенно в начале диализа, являются факторами наивысшего риска. Пациенты с ХБП стадии 3 – 5 имеют худшую выживаемость, а также ухудшение функциональных исходов после инсульта. Тромболитическая терапия острого инсульта кажется безопасной на всех стадиях ХБП, хотя терапевтический эффект может быть низким. Контроль АГ и использование антитромбоцитарных препаратов составляют основу профилактики инсульта. Польза от антитромбоцитарной терапии и пероральных антикоагулянтов должна быть сбалансирована с реальным риском кровотечения, который наиболее очевиден у больных с терминальной ХПН, получающих диализную терапию [11][27 – 28].

У пациентов с ХБП, и особенно в терминальной стадии поражения сосудов, значительно прогрессируют по сравнению с общей популяцией. В частности, сообщается о более тяжёлом атеросклеротическом поражении сонных артерий у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, чем у лиц с нормальной функцией почек. Риск геморрагического инсульта повышается при наличии АГ, СД и при рутинном введении гепарина во время гемодиализа. Ни в одном исследовании не оценивался риск инсульта у реципиентов почечного трансплантата. Первичная и вторичная профилактика инсульта у пациентов с ХБП достигается за счёт коррекции контролируемых факторов риска, таких как лечение гипертонии, вторичного гиперпаратиреоза, анемии, дислипидемии, нарушений свёртывания крови, водно-электролитного и кислотно-щелочного дисбаланса, воспаления, СД и фибрилляции предсердий [9].

В последние несколько лет внимание было сосредоточено на различных показателях ХБП и их прогностическом влиянии у лиц с цереброваскулярными заболеваниями или с риском их развития. Всё больше данных свидетельствуют о том, что наличие ХБП даже на лёгких стадиях связано с суррогатными маркёрами цереброваскулярных заболеваний, обусловливает более высокий риск цереброваскулярных событий в будущем и предсказывает неблагоприятные клинические исходы.

С глобальной точки зрения, бремя ХБП растёт с распространённостью от 11% до 13% [29] для всех стадий ХБП. Распространённость ХБП колеблется от 20 до 35% у больных с острым ишемическим инсультом и от 20 до 46% у больных с внутримозговым кровоизлиянием. Даже у пациентов с лёгкой и умеренной ХБП частота смерти от цереброваскулярных заболеваний намного выше, чем частота почечной недостаточности [30 – 32]. У людей с ХБП риск развития инсульта на 40 – 70 % выше, чем у людей без ХБП. Различия в риске инсульта среди людей с терминальной ХПН по сравнению с общей популяцией могут быть объяснены более высокой распространённостью традиционных факторов риска инсульта, включая АГ, СД и мерцательную аритмию [30]. Повреждение микрососудов почек и головного мозга вызывает все больший интерес из-за сходства их кровоснабжения, в результате чего оба являются конечными органами с низким сопротивлением, подвергающимися воздействию большого объёма крови. Увеличенные периваскулярные пространства в головном мозге встречаются часто, но обычно остаются незамеченными, с не до конца изученным механизмом патофизиологии инсульта [31]. Расширенные периваскулярные пространства являются новым маркёром субклинической болезни малых сосудов головного мозга, связанной с ишемическим и геморрагическим инсультом и деменцией [32].

Анализ связи между ХБП и расширением периваскулярных пространств может в будущем выявить неизученные связи между болезнью почек и цереброваскулярными заболеваниями [33][34]. Было высказано предположение, что церебральная болезнь малых сосудов может быть частью мультисистемного заболевания, поражающего другие сосудистые русла включая сосуды почек [34][35]. Имеются противоречивые эпидемиологические данные о том, является ли низкая расчётная СКФ фактором риска инсульта, независящим от традиционных сердечно-сосудистых факторов риска [36]. В объединённом анализе 22 634 участников исследований, включая исследование риска атеросклероза в группах исследования Framingham и исследование Framingham Offspring, повышенный риск инсульта с более низкой расчётной СКФ не был статистически значимым после коррекции традиционных сердечно-сосудистых факторов риска [37]. Однако в более крупных метаанализах, в которых были объединены относительные риски, скорректированные по нескольким параметрам, риск возникновения инсульта увеличился на 43% у пациентов с расчётной СКФ ниже 60 мл/мин. на 1,73 м² с увеличением риска инсульта на 7% на каждые 10 мл/мин. на 1,73 м² снижения СКФ [38].

Однако повышенный сосудистый риск у лиц с ХБП может быть в основном связан с сосуществующей или предшествующей гипертонией, наиболее распространённым сопутствующим заболеванием у лиц с ХБП, встречающимся у 67 – 92% пациентов. Это ведущий модифицируемый фактор риска инсульта среди населения в целом, независимо от возраста, пола или подтипа инсульта [13][39 – 41].

И реноваскулярное, и цереброваскулярное русло одинаково восприимчивы к традиционным факторам риска атеросклероза, и, следовательно, снижение функции почек и когнитивных функций у пожилых людей связано с общим сосудистым патогенезом [13]. Например, у всех больных с АГ выявляется атеросклероз сосудов, в то время как СД способствует как атеро-, так и артериолосклерозу [42][43]. Нетрадиционные факторы риска, связанные с ХБП, могут способствовать цереброваскулярному повреждению, воздействуя на внутренний и средний слои артерий [24][44].

Сложные взаимодействия между цереброваскулярными заболеваниями и ХБП выходят за рамки общих сосудистых факторов риска. Циркулирующие уремические токсины нарушают жизнеспособность эндотелия (стенки интимы), в то время как хроническое системное воспаление при ХБП способствует как дисфункции эндотелия, так и кальцификации мышечного слоя сосудов [45]. Последний ещё больше усугубляется гиперфосфатемией, повышенной жёсткостью сосудистой стенки и дефицитом антикальцифицирующих факторов в уремической среде. Жёсткость артерий, наложенная на натрий-зависимую гипертензию, и нарушения вегетативной вазомоторной регуляции при поздних стадиях ХБП приводят к выраженной вариабельности артериального давления с повышенным риском как микрокровоизлияний, так и микроинфарктов [10]. Кроме того, на уровне гематоэнцефалического барьера повреждение эндотелия, вызванное уремическим токсином, и уремическая дисфункция тромбоцитов предрасполагают к геморрагическим событиям. Тромболитическая терапия инсульта при ХБП показала повышенный риск симптоматического внутричерепного кровоизлияния или серьёзного системного кровоизлияния, а терапевтические эффекты могут быть снижены. Преимущество терапии статинами у пациентов на диализе в качестве профилактической терапии не было доказано. Контроль артериального давления и разумное использование антиагрегантов составляют основу профилактики инсульта. Польза от антитромбоцитарной терапии и пероральных антикоагулянтов должна быть сбалансирована с реальным и повышенным риском кровотечения, который наиболее очевиден у диализных больных. Повышенный риск кальцификации сосудов, особенно внутримозговых сосудов, наблюдался у пациентов, получавших варфарин в качестве профилактики мерцательной аритмии [46]. Новые антикоагулянты не исследованы у пациентов с СКФ < 30 мл/мин., поэтому их следует использовать с осторожностью. Междисциплинарное сотрудничество между нефрологами, фармацевтами, гематологами, диетологами и неврологами при оказании помощи больным с инсультом на фоне ХБП потенциально может улучшить результаты лечения и реабилитации. Пациенты с ХБП 3–5‑й стадии имеют худшую выживаемость и худшие функциональные исходы после инсульта [47]. У больных с ХБП ограничивается назначение лекарственных препаратов в связи со снижением клиренса, что ухудшает исход инсульта, повышая предрасположенность к кровотечению особенно на терминальных стадиях ХБП [48].

Заключение

Пациенты с ХБП имеют высокий риск инсульта, особенно на поздних стадиях заболевания и при проведении гемодиализа, что может привести к серьёзным последствиям, включая высокую летальность. ХБП увеличивает риск как ишемического, так и геморрагического инсульта через различные механизмы, включая дисфункцию тромбоцитов, нарушение свёртывания крови, эндотелиальную дисфункцию, воспаление и повышенную вероятность фибрилляции предсердий.

Дальнейшие исследования и разработка эффективных стратегий профилактики и лечения инсульта у пациентов с ХБП крайне важны для снижения общей заболеваемости и смертности от инсульта во всем мире. Внедрение этих стратегий поможет улучшить прогноз заболевания и качество жизни пациентов, что является главной целью в работе с данной патологией.