Непосредственные результаты хирургического лечения больных с семиномными герминогенными опухолями яичка с метастазами в забрюшинных лимфатических узлах

Введение

Герминогенные опухоли яичка (ГОЯ), составляя менее 1% от всех злокачественных новообразований, являются при этом наиболее распространённой злокачественной опухолью среди мужчин молодого возраста (20 – 35 лет). Около 70 – 80% всех форм диагностируют на начальной стадии заболевания, однако у 20 – 30% пациентов выявляют распространённую стадию заболевания [1]. Семинома встречается в 50 – 55% случаев и отличается высокой химио- и радиочувствительностью, что обеспечивает 5-летнюю общую выживаемость > 95% даже при метастатических стадиях [1][2].

Помимо пациентов с первично-метастатическим заболеванием, прогрессирование может развиться после орхофуникулэктомии (ОФЭ) — либо на фоне динамического наблюдения, либо после адъювантной химиотерапии. Лимфогенный путь метастазирования является доминирующим для семиномы: первоначально поражаются парааортальные и аортокавальные узлы, затем паракавальные, ретроаортальные и ретрокавальные группы [1][2]. При этом семиномные герминогенные опухоли яичка (СГОЯ) характеризуются высокой чувствительностью к платиносодержащей химиотерапии [1][2]. Однако у значительной части пациентов после завершения химиотерапии в забрюшинных лимфатических узлах сохраняется остаточная опухоль. Резидуальная ткань после химиотерапии может быть представлена тремя основными морфологическими вариантами: некрозом, зрелой тератомой или жизнеспособной опухолевой тканью [3].

У больных с семиномной герминогенной опухолью возможно прогнозирование морфологического строения резидуальной ткани на основании оценки её размеров и данных ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ, через 6 – 8 недель после окончания химиотерапии. Пациенты с остаточными узлами более 3 см и положительной ПЭТ-КТ имеют высокий риск прогрессирования заболевания в дальнейшем.

При динамическом наблюдении у части пациентов может возникнуть поздний рецидив (спустя ≥2 лет после окончания химиотерапии) — редкое (≤ 5%), но клинически значимое событие ввиду химиорезистентности опухоли [2]. Забрюшинная лимфаденэктомия (ЗЛАЭ) в таких случаях является стандартом лечения, имеющим комплекс целей. К терапевтическим целям относят радикальное удаление резидуальной опухоли, включая химиорезистентный тератомный компонент, и профилактику местного рецидива. К диагностическим целям относят точную верификацию гистологического строения остаточных образований и оценку степени лекарственного патоморфоза [2].

Несмотря на стандартизацию подхода, ЗЛАЭ остаётся технически сложным хирургическим вмешательством, сопряжённым с высокими рисками интра- и послеоперационных осложнений в связи с большими размерами резидуальной ткани, вовлечением магистральных сосудов и соседних органов, а также выраженной десмопластической реакцией. Актуальность темы определяется: 1) ростом заболеваемости ГОЯ в Российской Федерации; 2) необходимостью централизации лечения ЗЛАЭ в специализированных центрах; 3) недостатком отечественных данных по непосредственным результатам операции у пациентов с СГОЯ и забрюшинными метастазами.

Непосредственные результаты ЗЛАЭ (радикальность операции, морбидность, гистология резецированных забрюшинных лимфатических узлов, объём кровопотери, длительность вмешательства) имеют решающее значение для оценки безопасности и эффективности хирургического подхода, а также для выбора адъювантной терапии. В международной литературе представлены данные крупных центров (Indiana University, MSKCC), где постхимиотерапевтическая ЗЛАЭ (PC-RPLND, post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection) при семиноме позволяет выявить жизнеспособную опухоль в 20 – 35% случаев при частоте осложнений Clavien — Dindo ≥ III у 10 – 20% пациентов [6][8].

Цель исследования — оценка периоперационных результатов хирургического лечения 60 пациентов с семиномной герминогенной опухолью яичка с метастазами в забрюшинных лимфатических узлах, прооперированных в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России за 23-летний период.

Материалы и методы

Проведено одноцентровое ретроспективное исследование 60 пациентов с гистологически подтверждённой семиномой яичка, которым в период с 2004 по 2026 год (23 года) в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России выполнена ЗЛАЭ после индукционной химиотерапии.

Критерии включения: гистологически верифицированная чистая семинома яичка, наличие резидуальных образований в забрюшинных лимфатических узлах > 1 см после завершения химиотерапии, наличие полной медицинской документации.

Критерии исключения: повышенный уровень АФП (> 100 МЕ/мл) и b-ХГЧ (> 1000 мМЕ/мл) до начала лечения, гистологически подтверждённый несеминомный компонент в опухоли, неполные данные медицинской документации.

Анализируемые параметры: возраст, сторона первичной опухоли, клиническая стадия по TNM, уровень сывороточных опухолевых маркеров (АФП, β-ХГЧ, ЛДГ) до и после химиотерапии, режимы и число линий химиотерапии, продолжительность операции, объём кровопотери, необходимость расширенных резекций и сосудистых пластик, интра- и послеоперационные осложнения по классификации Clavien — Dindo, гистологическое строение резидуальной ткани (некроз / фиброз, тератома, жизнеспособная семинома), необходимость адъювантной терапии.

Статистический анализ. Обработка данных выполнена с использованием IBM SPSS Statistics v25.0 (SPSS: An IBM Company, IBM SPSS Corp., Armonk, NY, USA) и StatTech v.4.12.5 (ООО «Статтех», Россия). Оценка нормальности распределения проведена с применением критериев Shariro — Wilk (n < 50) и Колмогорова — Смирнова (n ≥ 50). Количественные показатели с нормальным распределением представлены как M ± SD (95% ДИ), при отсутствии нормального распределения — как Me [Q₁ – Q₃]. Категориальные данные представлены в виде n (%) с 95% ДИ, рассчитанными методом Klopper — Pearson. Уровень статистической значимости принят при p < 0,05.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика пациентов. Средний возраст пациентов составил 37,52 ± 7,81 года (95% ДИ 35,50 – 39,53; диапазон 20 – 56 лет). Локализация первичной опухоли: правое яичко — 55,0% (n = 33), левое яичко — 38,3% (n = 23), двустороннее поражение — 5,0% (n = 3), крипторхизм — 6,7% (n = 4), внегонадная локализация — 1,7% (n = 1).

Распределение по категории Т первичной опухоли: Т1 — 35,0% (n = 21), Т2 — 43,3% (n = 26), Т3 — 10,0% (n = 6), Tx — 11,7% (n = 7). Поражение регионарных лимфатических узлов на момент первичной диагностики выявлено у 75% (n = 45) пациентов: N1 — 3,3% (n = 2), N2 — 16,7% (n = 10), N3 — 55,0% (n = 33); N0 зарегистрировано у 25% (n = 15) пациентов. Локализация забрюшинных метастазов представлена в таблице. Отдалённые метастазы обнаружены у 11,7% (n = 7) больных: в лёгкие — 5,0% (n = 3), в медиастинальные лимфатические узлы — 5,0% (n = 3), в надключичные лимфатические узлы — 5,0% (n = 3), в печень — 3,3% (n = 2).

Протоколы химиотерапии. Предоперационная химиотерапия проведена 59 (98,3%) пациентам. Один пациент (1,7%) подвергся хирургическому лечению без предшествующей химиотерапии. Распределение по числу линий химиотерапии: 1 линия — 40,7% (n = 24), 2 линии — 50,8% (n = 30), 3 и более линий — 6,8% (n = 4).

Режимы индукционной химиотерапии 1‑й линии: BEP (блеомицин, этопозид, цисплатин) — 61,0% (n = 36), EP (этопозид, цисплатин) — 15,3% (n = 9), комбинация BEP + EP — 22,0% (n =13), карбоплатин с последующими 3 курсами BEP — 1,7% (n = 1). Медиана числа курсов химиотерапии составила 4,0 [ 3,25 – 4,0] (диапазон 2 – 18 курсов).

Уровни опухолевых маркеров. У 33 (55,0%) пациентов определены исходные уровни опухолевых маркеров до начала лечения. Медиана уровня АФП составила 2,58 МЕ/мл (95% ДИ: 1,55 – 3,78), β-ХГЧ — 10,0 мМЕ/мл (95% ДИ: 0,20 – 48,70), ЛДГ — 546,5 Ед/л (95% ДИ: 213,0 – 1237,5).

Динамика размеров опухолевых образований. Средний размер резидуальных опухолевых масс до начала химиотерапии составил 7,80 ± 3,58 см (диапазон 1,5 – 16,0 см). После завершения химиотерапии отмечено уменьшение размеров более чем на 90% у 6,8% (n = 4) пациентов, на 50 – 90% — у 42,4% (n = 25), менее чем на 50% — у 40,7% (n = 24); увеличение размеров зафиксировано у 10,2% (n = 6) больных.

Хирургическое лечение. Всем 60 (100%) пациентам выполнена ЗЛАЭ. Медиана продолжительности операции составила 240 [ 180 – 302,5] минут. Медиана объёма интраоперационной кровопотери — 500 [ 300 – 1 412,5] мл. Максимальная кровопотеря (24 000 мл) зарегистрирована у пациента с размером резидуальной опухоли 13 см, которому потребовалось протезирование левой почечной вены.

Объём хирургического вмешательства: стандартная ЗЛАЭ — 90,0% (n = 54), ЗЛАЭ с симультанной резекцией очагов — 8,3% (n = 5), ЗЛАЭ с последовательной резекцией — 1,7% (n = 1). Двум пациентам (3,3%) ЗЛАЭ выполнена лапароскопическим доступом. Радикальность операции R0 достигнута у 93,3% (n = 56) пациентов; нерадикальное удаление (R1 / R2) зафиксировано у 6,7% (n = 4).

Расширенные операции потребовались 20,0% (n = 12) пациентов и включали следующие их виды: резекция нижней полой вены (краевая — 1,7%, циркулярная без протеза — 1,7%, циркулярная с протезированием — 1,7%, экстирпация — 3,3%); резекция аорты (краевая — 1,7%, циркулярная с протезированием — 3,3%); пластика мочеточника — 8,3% (n = 5); нефрэктомия — 8,3% (n = 5); перевязка нижней брыжеечной артерии — 10,0% (n = 6); резекция двенадцатиперстной кишки — 3,3% (n = 2); резекция печени — 1,7% (n = 1).

Послеоперационные осложнения. Частота послеоперационных осложнений составила 13,3% (n = 8). Структура осложнений по классификации Clavien — Dindo:

• II степень — 3,3% (n = 2): послеоперационный панкреатит / панкреатический свищ у 2 (3,3%) пациентов, пролеченных консервативно;
• IIIа степень — 5% (n = 3): у 1 пациента — послеоперационная гематома, у 1 пациента — лимфоцеле, оба потребовали инструментального дренирования; дефект мочеточника у 1 (1,7%) пациента, потребовавший выполнения нефростомии и стентирования мочеточника;
• IIIb степень — 1,7% (n = 1): релапаротомия по поводу эвентрации;
• IVа степень — 1,7% (n = 1): острая почечная недостаточность с необходимостью гемодиализа;
• IVb степень — 1,7% (n = 1): панкреонекроз с формированием забрюшинной флегмоны и абсцессов брюшной полости, потребовавший экстренного оперативного вмешательства.

Летальных исходов в раннем послеоперационном периоде не зарегистрировано.

Патоморфологическое исследование. По данным планового патоморфологического исследования операционного материала полный морфологический ответ (некроз / фиброз) выявлен у 63,3% (n = 38) пациентов, жизнеспособная семинома — у 21,7% (n = 13), зрелая тератома (в чистом виде или в сочетании с некрозом) — у 15,0% (n = 9) больных.

Адъювантная терапия. С учётом данных патоморфологического исследования и степени радикальности хирургического вмешательства адъювантная терапия назначена 10 (16,7%) пациентам: лучевая терапия — 5 (8,3%) больным, химиотерапия — 5 (8,3%) пациентам (схема BEP — 2, TIP — 2, GEMOX — 1). Основными показаниями для назначения адъювантной терапии явились: наличие жизнеспособной опухоли в резецированном материале и / или визуально неполное удаление резидуального образования (R1 / R2).

Факторы, ассоциированные с выполнением расширенных операций. Сравнение пациентов в зависимости от объёма выполненного хирургического вмешательства (стандартная ЗЛАЭ против расширенных операций) выявило существенные различия по ряду предоперационных характеристик. Медиана интервала от появления первых жалоб до установления диагноза в группе расширенных операций была значимо больше: 5,0 [ 2,0; 8,5] месяца против 1,0 [ 1,0; 2,0] месяца в группе стандартных вмешательств (p = 0,005), что может отражать более позднее обращение пациентов за медицинской помощью и более распространённый к моменту диагностики процесс.

Максимальный размер забрюшинных лимфатических узлов в группе расширенных операций был достоверно больше: 9,65 [ 8,75; 11,50] против 6,55 [ 4,65; 9,53] см (p = 0,008). Пациенты данной группы также имели более высокие исходные уровни опухолевых маркеров: медиана β-ХГЧ до лечения — 48,7 [ 25,55; 227,0] против 3,46 [ 0,20; 20,43] мМЕ/мл (p = 0,023); медиана ЛДГ — 2234,0 [ 925,0; 3859,0] против 361,0 [ 197,0; 688,0] Ед/л (p = 0,008), что свидетельствует об исходно более высокой опухолевой нагрузке.

В группе расширенных вмешательств достоверно чаще регистрировалась N3-стадия по классификации TNM — у 91,7% против 45,8% пациентов группы стандартных операций (p = 0,040). Гидронефроз вследствие компрессии мочеточников опухолью отмечался у 58,3% против 8,3% пациентов (p < 0,001). Нарушение функции почек, обусловленное компрессией почечной ножки или мочеточника, зафиксировано у 58,3% против 6,2% пациентов (p < 0,001).

Вовлечение нижней полой вены в опухолевый конгломерат достоверно чаще наблюдалось при расширенных вмешательствах: прорастание НПВ — у 33,3% против 8,3% пациентов (p = 0,043). Вовлечение мочеточника выявлено у 33,3% против 8,3% (p = 0,043); поражение почечной ножки — у 50,0% против 10,4 – 16,1% (в зависимости от этапа оценки) соответственно (p ≤ 0,005).

Осложнения при расширенных операциях. Расширенный характер вмешательства закономерно ассоциировался с увеличением продолжительности операции и объёма кровопотери. Медиана длительности операции в группе стандартных вмешательств составила 220,0 [ 180,0; 270,0] минут, в группе расширенных — 375,0 [ 288,75; 480,0] минут (p < 0,001). Медиана объёма интраоперационной кровопотери составила 475,0 [ 292,5; 862,5] против 3750,0 [ 1400,0; 4275,0] мл соответственно (p < 0,001).

Частота послеоперационных осложнений в целом оставалась приемлемой; тем не менее ряд тяжёлых осложнений (Clavien — Dindo IVа – IVb) зарегистрирован исключительно у пациентов, перенёсших расширенные вмешательства, что указывает на необходимость особого мультидисциплинарного подхода к ведению данной категории больных в периоперационном периоде.

Обсуждение

Согласно современным представлениям, семинома относится к опухолям с высокой чувствительностью к цисплатиносодержащей химиотерапии, однако морфологический ответ не всегда является полным, особенно при резидуальных массах после лечения. В этой связи ЗЛАЭ сохраняет значение не только как метод локального контроля, но и как способ морфологической верификации остаточного образования. Ключевым результатом эффективной химиотерапии является высокая частота полного морфологического ответа (некроз / фиброз) — 63,3% (n = 38). Этот показатель соответствует данным крупных международных исследований, где частота некроза после химиотерапии при семиноме варьирует от 50% до 80% [1][3].

Жизнеспособная опухоль выявлена у 21,7% (n = 13) пациентов, тератома — у 15,0% (n = 9). Следует отметить, что тератомный компонент при чистой семиноме встречается реже, чем при несеминомных ГОЯ, однако его наличие определяет необходимость полного хирургического удаления ввиду риска местного рецидива с деструирующим ростом и потенциальной малигнизации [4]. Подобное распределение гистологических находок подчёркивает принципиальную невозможность точного прогнозирования характера резидуальных масс без морфологической верификации, особенно при массивных образованиях, и подтверждает диагностическую и терапевтическую роль ЗЛАЭ [5].

При сравнении с данными международных центров обращает на себя внимание относительно невысокая доля расширенных операций в нашей серии — 20%, тогда как в исследовании K.R. Rice et al. (2014) этот показатель достигал 51% [6]. Данное различие, по всей видимости, обусловлено особенностями клинической картины пациентов и различиями в показаниях к PC-RPLND при семиноме между центрами.

Общая частота послеоперационных осложнений (13,3 %) сопоставима с показателями специализированных международных центров, где этот показатель варьируется от 15 до 25% [7]. Для сравнения: в серии V.S. Subramanian et al. (2010) частота осложнений достигала 32% [8], что может быть связано с более высоким исходным объёмом опухолевого поражения в указанной когорте. Медиана интраоперационной кровопотери (500 мл) несколько превысила значения, описанные в исследованиях с преобладанием пациентов с меньшим объёмом резидуальной опухоли [9]. Хирургические параметры в целом — медиана длительности операции 240 минут и медиана кровопотери 500 мл — соответствуют показателям PC-RPLND, выполняемой в высокоспециализированных центрах [9].

Важно отметить отсутствие летальных исходов, несмотря на высокую сложность данных операций, что свидетельствует о безопасности выполнения ЗЛАЭ в специализированном центре с высоким уровнем оснащения и квалификации хирургов.

Радикальность операции (R0) — 93,3% — сопоставима с данными международных центров (Indiana University: 92 – 95% R0 при PC-RPLND) [6]. Возрастной профиль когорты (средний возраст — 37 лет) и преобладание пациентов благоприятной прогностической группы по IGCCCG соответствуют типичной популяции молодых соматически сохранных больных ГОЯ, что благоприятно влияет на переносимость хирургического вмешательства.

Предоперационная химиотерапия (BEP в 61,0% случаев, медиана 4 курса) обеспечила клинический эффект у большинства пациентов (уменьшение забрюшинных лимфатических узлов на 50 – 90% у 42,4%), что позволило проводить ЗЛАЭ при резидуальных массах меньшего размера.

Для сопоставления полученных результатов приводим данные нашего предыдущего исследования, посвящённого хирургическому лечению несеминомных ГОЯ в аналогичных условиях: медиана длительности операции составила 210 (диапазон 70 ‒ 560) минут, медиана кровопотери — 800 (диапазон 20 ‒ 22 000) мл, послеоперационные осложнения зарегистрированы у 10,6% пациентов (осложнения I – II степени — 6,3%, III – V степени — 4,3%), послеоперационная летальность — 1,1%, полное удаление забрюшинных масс (R0) достигнуто у 83,3% пациентов [10]. Полученные данные свидетельствуют о том, что хирургическое лечение семиномных ГОЯ с резидуальными опухолевыми массами в забрюшинных лимфатических узлах по степени технической сложности сопоставимо с ЗЛАЭ при несеминомных ГОЯ, что обусловлено выраженной десмопластической реакцией тканей после химиотерапии.

Непосредственные исходы хирургического лечения пациентов с СГОЯ и метастазами в забрюшинные лимфатические узлы в значительной мере определяются степенью местного распространения опухоли и анатомической вовлечённостью смежных структур. В нашей выборке расширенные вмешательства выполнялись преимущественно у пациентов с более крупными забрюшинными образованиями, высокой частотой N3-стадии, наличием гидронефроза и признаками инвазии магистральных сосудов, что подтверждает взаимосвязь между местной распространённостью опухолевого процесса и технической сложностью операции.

Расширенные вмешательства, ассоциированные с большей длительностью операции и значительным объёмом кровопотери, требуют не только высокой хирургической квалификации, но и мультидисциплинарного подхода с участием сосудистых хирургов, анестезиологов-реаниматологов и специалистов отделений интенсивной терапии. В литературе показано, что при выполнении расширенных забрюшинных операций в специализированных центрах высокая радикальность достижима без существенного роста летальности [5 – 8].

Ограничением исследования является его ретроспективный и одноцентровый характер, что может влиять на обобщаемость результатов. Однако длительный период наблюдения (23 года) позволяет анализировать опыт центра в лечении как стандартных, так и сложных случаев. Тем не менее полученные данные отражают реальную клиническую практику и демонстрируют, что при соблюдении принципов специализированной онкоурологической помощи ЗЛАЭ обеспечивает высокую радикальность даже у пациентов со сложным местнораспространённым процессом.

Заключение

ЗЛАЭ у пациентов с метастатической семиномой яичка после химиотерапии является стандартным хирургическим вмешательством, позволяющим удалить резидуальную опухоль, установить морфологический ответ и определить дальнейшую тактику лечения: несмотря на высокую частоту полного морфологического ответа (63,3%), у значительной части пациентов выявляется жизнеспособная опухоль (21,7%) или тератома (15,0%), что оправдывает активную хирургическую тактику. Расширенный объём вмешательства потребовался 20,0% пациентов и сопровождался значительной кровопотерей (медиана — 500 мл), однако высокая радикальность операции (93,3% R0), сопоставимая с данными литературы частота послеоперационных осложнений (13,3%) и отсутствие летальности подтверждают безопасность и эффективность ЗЛАЭ как компонента мультимодальной терапии стадий II – III семиномной герминогенной опухоли яичка при условии её выполнения в специализированных онкологических центрах. Решение о выполнении ЗЛАЭ и объёме вмешательства должно основываться на размерах и локализации остаточных образований, данных визуализирующих методов и общем состоянии пациента. Необходимы дальнейшие проспективные исследования для оценки отдалённых онкологических и функциональных результатов ЗЛАЭ при семиномной герминогенной опухоли яичка.