Опухоль-ассоциированные фибробласты и клинико-морфологические особенности течения рака простаты

Введение. В последние годы исследователи уделяют особое внимание структуре опухолевого микроокружения, которое, как предполагается, может модулировать поведение опухолевых клеток за счёт различных паракринных факторов и тем самым выступать в качестве маркёра характера течения и прогноза рака предстательной железы (РПЖ). Одним из компонентов опухолевого микроокружения являются опухольассоциированные фибробласты (CAFs). В качестве маркёров последних могут использоваться белок активации фибробластов (FAP) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β).

Цель исследования. Оценить взаимосвязи клинико-морфологических особенностей РПЖ и маркёров CAFs, FAP и PDGFRα + β.

Материалы и методы. В рамках исследования был изучен операционный материал, полученный от 34 пациентов с РПЖ. Возраст пациентов варьировался от 52 до 77 лет (средний возраст — 64,1 года). Образцы ткани были окрашены на маркёры CAFs — FAP и PDGFRα + β. В дальнейшем проводили анализ взаимосвязи данных маркёров и клинико-морфологических особенностей течения РПЖ с использованием программного обеспечения RStudio на языке программирования R.

Результаты. При наличии экспрессии FAP в структуре опухолевого микроокружения РПЖ отмечалась более высокая градация опухоли по Gleason: в 81,3% случаев РПЖ классифицировался как 4 + 3 = 7 и выше, в то время как при отсутствии FAP только 33,3% опухолей относились к данной категории (р = 0,014). Помимо этого, для пациентов с наличием FAP значительно чаще была характерна лимфатическая инвазия (L), определяемая в 43,8% случаев, в то время как при отсутствии FAP — только в 5,6% (0,015). При наличии FAP у пациентов чаще отмечалось очаговое поражение простаты по результатам МРТ органов малого таза, а также чаще поражались лимфатические узлы (31,2% и 5,6%), однако данный параметр обладал пограничным уровнем значимости (р = 0,078). При умеренной / выраженной экспрессии PDGFRα + β отмечалась более высокая градация опухоли по Gleason: в 80,0% случаев РПЖ классифицировался как 4 + 3 = 7 и выше, в то время как при отсутствии / слабой экспрессии PDGFRα + β – только 36,8% опухолей относилось к данной категории (р = 0,030). У пациентов с умеренной / выраженной экспрессией PDGFRα + β отмечались более частая вероятность вовлечения в процесс лимфатических узлов (по номограмме MSKCC) и очаговое поражение простаты (по результатам МРТ органов малого таза) при пограничном уровне значимости данных параметров (р = 0,097 и p = 0,063 соответственно).

Заключение. Наличие и выраженность экспрессии маркёров стромальных CAFs ассоциированы с неблагоприятными клинико-морфологическими особенностями РПЖ, в частности с более высокой градацией опухоли по Gleason, более частым наличием очагов в предстательной железе (по результатам МРТ органов малого таза), наличием инвазии в лимфатические сосуды.

1. Cancer Taday. (Accessed on November 23, 2024) URL: https://gco.iarc.fr/today/home

2. James ND, Tannock I, N’Dow J, Feng F, Gillessen S, Ali SA, Trujillo B, AlLazikani B, Attard G, Bray F, Compérat E, Eeles R, Fatiregun O, Grist E, Halabi S, Haran Á, Herchenhorn D, Hofman MS, Jalloh M, Loeb S, MacNair A, Mahal B, Mendes L, Moghul M, Moore C, Morgans A, Morris M, Murphy D, Murthy V, Nguyen PL, Padhani A, Parker C, Rush H, Sculpher M, Soule H, Sydes MR, Tilki D, Tunariu N, Villanti P, Xie LP. The Lancet Commission on prostate cancer: planning for the surge in cases. Lancet. 2024;403(10437):1683-1722. Erratum in: Lancet. 2024;403(10437):1634. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00651-2

3. Каприн А.Д., Алексеев Б.Я., Матвеев В.Б., Пушкарь Д.Ю., Говоров А.В., Горбань Н.А., Киричек А.А., Бирюков В.А., Волкова М.И., Гулидов И.А., Гуменецкая Ю.В., Крылов В.В., Карякин О.Б., Крашенинников А.А., Мардынский Ю.С., Нюшко К.М., Захарова Т.И., Костин А.А., Хмелевский Е.В., Феденко А.А., Болотина Л.В., Фалалеева Н.А., Филоненко Е.В., Невольских А.А., Иванов С.А., Хайлова Ж.В., Геворкян Т.Г. Рак предстательной железы. Современная онкология. 2021;23(2):211-247. DOI: 10.26442/18151434.2021.2.200959

4. EAU Guidelines. Prostate cancer. Edn. presented at the EAU Annual Congress Milan 2023. ISBN 978-94-92671-19-6.

5. López-Abad A, Server Gómez G, Loyola Maturana JP, Giménez Andreu I, Collado Serra A, Wong Gutiérrez A, Boronat Catalá J, de Pablos Rodríguez P, Gómez-Ferrer Á, Casanova Ramón-Borja J, Ramírez Backhaus M. Comparative evaluation of continence and potency after radical prostatectomy: Robotic vs. laparoscopic approaches, validating LAP-01 trial. Surg Oncol. 2024;55:102098. DOI: 10.1016/j.suronc.2024.102098

6. Bangma C, Doan P, Zhu L, Remmers S, Nieboer D, Helleman J, Roobol MJ, Sugimoto M, Chung BH, Lee LS, Frydenberg M, Klotz L, Peacock M, Perry A, Bjartell A, Rannikko A, Van Hemelrijck M, Dasgupta P, Moore C, Trock BJ, Pavlovich C, Steyerberg E, Carroll P, Koo KC, Hayen A, Thompson J; Movember Foundation’s Global Action Plan Prostate Cancer Active Surveillance (GAP3) Consortium. Has Active Surveillance for Prostate Cancer Become Safer? Lessons Learned from a Global Clinical Registry. Eur Urol Oncol. 2025;8(2):324-337. DOI: 10.1016/j.euo.2024.07.003

7. Pakula H, Pederzoli F, Fanelli GN, Nuzzo PV, Rodrigues S, Loda M. Deciphering the Tumor Microenvironment in Prostate Cancer: A Focus on the Stromal Component. Cancers (Basel). 2024;16(21):3685. DOI: 10.3390/cancers16213685

8. Lopez-Bujanda ZA, Hadavi SH, Ruiz De Porras V, Martínez-Balibrea E, Dallos MC. Chemotactic signaling pathways in prostate cancer: Implications in the tumor microenvironment and as potential therapeutic targets. Int Rev Cell Mol Biol. 2024;388:162-205. DOI: 10.1016/bs.ircmb.2024.03.008

9. El Alaa RSA, Al-Mannai W, Darwish N, Al-Mansoori L. Adipose-Derived Stromal Cells and Cancer-Associated Fibroblasts: Interactions and Implications in Tumor Progression. Int J Mol Sci. 2024;25(21):11558. DOI: 10.3390/ijms252111558

10. Yu S, Wang S, Wang X, Xu X. The axis of tumor-associated macrophages, extracellular matrix proteins, and cancer-associated fibroblasts in oncogenesis. Cancer Cell Int. 2024;24(1):335. DOI: 10.1186/s12935-024-03518-8

11. Fotsitzoudis C, Koulouridi A, Messaritakis I, Konstantinidis T, GouvasN, Tsiaoussis J, Souglakos J. Cancer-Associated Fibroblasts: The Origin, Biological Characteristics and Role in Cancer-A Glance on Colorectal Cancer. Cancers (Basel). 2022;14(18):4394. DOI: 10.3390/cancers14184394

12. Bughda R, Dimou P, D’Souza RR, Klampatsa A. Fibroblast Activation Protein (FAP)-Targeted CAR-T Cells: Launching an Attack on Tumor Stroma. Immunotargets Ther. 2021;10:313-323. DOI: 10.2147/ITT.S291767

13. Kraxner A, Braun F, Cheng WY, Yang TO, Pipaliya S, Canamero M, Andersson E, Harring SV, Dziadek S, Bröske AE, Ceppi M, Tanos T, Teichgräber V, Charo J. Investigating the complex interplay between fibroblast activation protein α-positive cancer associated fibroblasts and the tumor microenvironment in the context of cancer immunotherapy. Front Immunol. 2024;15:1352632. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1352632

14. Wang J, You J, Gong D, Xu Y, Yang B, Jiang C. PDGF-BB induces conversion, proliferation, migration, and collagen synthesis of oral mucosal fibroblasts through PDGFR-β/PI3K/ AKT signaling pathway. Cancer Biomark. 2021;30(4):407-415. DOI: 10.3233/CBM-201681

15. Strell C, Rodríguez-Tomàs E, Östman A. Functional and clinical roles of stromal PDGF receptors in tumor biology. Cancer Metastasis Rev. 2024;43(4):1593-1609. DOI: 10.1007/s10555-024-10194-7

16. Solek J, Braun M, Sadej R, Romanska HM. FGFR related phenotypic and functional profile of CAFs in prognostication of breast cancer (Review). Int J Oncol. 2024;65(4):94. DOI: 10.3892/ijo.2024.5682

17. Cui M, Dong H, Duan W, Wang X, Liu Y, Shi L, Zhang B. The relationship between cancer associated fibroblasts biomarkers and prognosis of breast cancer: a systematic review and meta-analysis. PeerJ. 2024;12:e16958. DOI: 10.7717/peerj.16958

18. Yu Y, Lyu C, Li X, Yang L, Wang J, Li H, Xin Z, Xu X, Ren C, Yang G. Remodeling of tumor microenvironment by extracellular matrix protein 1a differentially regulates ovarian cancer metastasis. Cancer Lett. 2024;596:217022. DOI: 10.1016/j.canlet.2024.217022

19. Akinjiyan FA, Dave RM, Alpert E, Longmore GD, Fuh KC. DDR2 Expression in Cancer-Associated Fibroblasts Promotes Ovarian Cancer Tumor Invasion and Metastasis through Periostin-ITGB1. Cancers (Basel). 2022;14(14):3482. DOI: 10.3390/cancers14143482

20. Zhang M, Chen Z, Wang Y, Zhao H, Du Y. The Role of Cancer-Associated Fibroblasts in Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2022;14(11):2637. DOI: 10.3390/cancers14112637

21. Zheng H, An M, Luo Y, Diao X, Zhong W, Pang M, Lin Y, Chen J, Li Y, Kong Y, Zhao Y, Yin Y, Ai L, Huang J, Chen C, Lin T. PDGFRα+ITGA11+ fibroblasts foster early-stage cancer lymphovascular invasion and lymphatic metastasis via ITGA11-SELE interplay. Cancer Cell. 2024;42(4):682-700. e12. DOI: 10.1016/j.ccell.2024.02.002

22. Sha M, Shen C, Jeong S, Xu N, Chen C, Hang HL, Tong Y, Cao J. Novel discovery of PDPN-positive CAFs contributing to tumor-associated lymphangiogenesis through mesenchymal to lymphatic endothelial transition in intrahepatic cholangiocarcinoma. Genes Dis. 2023;10(6):2226- 2228. DOI: 10.1016/j.gendis.2023.02.023

23. Shah R, Johnson KA, Lippert AEL, Kraus SG, Emmerich PB, Pasch CA, Zhang W, Matkowskyj KA, LeBeau AM, Deming DA. Cancer-Associated Fibroblast Proteins as Potential Targets against Colorectal Cancers. Cancers (Basel). 2024;16(18):3158. DOI: 10.3390/cancers16183158

24. Wu Z, Shi J, Lai C, Li K, Li K, Li Z, Tang Z, Liu C, Xu K. Clinicopathological significance and prognostic value of cancer-associated fibroblasts in prostate cancer patients. Urol Oncol. 2021;39(7):433.e17-433.e23. DOI: 10.1016/j.urolonc.2021.05.004

25. Ageeli W, Zhang X, Ogbonnaya CN, Bray SE, Kernohan NM, Wilson J, Li C, Nabi G. Multimodality Characterization of Cancer-Associated Fibroblasts in Tumor Microenvironment and Its Correlation With Ultrasound Shear Wave-Measured Tissue Stiffness in Localized Prostate Cancer. Front Oncol. 2022;12:822476. DOI: 10.3389/fonc.2022.822476

26. Hesterberg AB, Rios BL, Wolf EM, Tubbs C, Wong HY, Schaffer KR, Lotan TL, Giannico GA, Gordetsky JB, Hurley PJ. A distinct repertoire of cancer-associated fibroblasts is enriched in cribriform prostate cancer. J Pathol Clin Res. 2021;7(3):271-286. DOI: 10.1002/cjp2.205

27. Linxweiler J, Hajili T, Körbel C, Berchem C, Zeuschner P, Müller A, Stöckle M, Menger MD, Junker K, Saar M. Cancer-associated fibroblasts stimulate primary tumor growth and metastatic spread in an orthotopic prostate cancer xenograft model. Sci Rep. 2020;10(1):12575. DOI: 10.1038/s41598-020-69424-x

28. Shen T, Li Y, Wang D, Su Y, Li G, Shang Z, Niu Y, Tan X. YAP1-TEAD1 mediates the perineural invasion of prostate cancer cells induced by cancer-associated fibroblasts. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2022;1868(12):166540. DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166540

29. Sun DY, Wu JQ, He ZH, He MF, Sun HB. Cancer-associated fibroblast regulate proliferation and migration of prostate cancer cells through TGF-β signaling pathway. Life Sci. 2019;235:116791. DOI: 10.1016/j.lfs.2019.116791

30. Bedeschi M, Marino N, Cavassi E, Piccinini F, Tesei A. Cancer-Associated Fibroblast: Role in Prostate Cancer Progression to Metastatic Disease and Therapeutic Resistance. Cells. 2023;12(5):802. DOI: 10.3390/cells12050802

31. Kakarla M, ChallaSivaKanaka S, Dufficy MF, Gil V, Filipovich Y, Vickman R, Crawford SE, Hayward SW, Franco OE. Ephrin B Activate Src Family Kinases in Fibroblasts Inducing Stromal Remodeling in Prostate Cancer. Cancers (Basel). 2022;14(9):2336. DOI: 10.3390/cancers14092336

32. Orr B, Grace OC, Brown P, Riddick AC, Stewart GD, Franco OE, Hayward SW, Thomson AA. Reduction of pro-tumorigenic activity of human prostate cancer-associated fibroblasts using Dlk1 or SCUBE1. Dis Model Mech. 2013;6(2):530-536. DOI: 10.1242/dmm.010355

33. Vitale G, Caraglia M, Jung V, Kamradt J, Gentilini D, Di Martino MT, Dicitore A, Abate M, Tagliaferri P, Itro A, Ferro M, Balsamo R, De Sio M, Facchini G, Persani L, Schmitt K, Saar M, Stöckle M, Unteregger G, Zappavigna S. Molecular Characterization of Cancer Associated Fibroblasts in Prostate Cancer. Cancers (Basel). 2022;14(12):2943. DOI: 10.3390/cancers14122943

34. Talia M, Cesario E, Cirillo F, Scordamaglia D, Di Dio M, Zicarelli A, Mondino AA, Occhiuzzi MA, De Francesco EM, Belfiore A, Miglietta AM, Di Dio M, Capalbo C, Maggiolini M, Lappano R. Cancer-associated fibroblasts (CAFs) gene signatures predict outcomes in breast and prostate tumor patients. J Transl Med. 2024;22(1):597. DOI: 10.1186/s12967-024-05413-2