Многофакторная прогностическая модель рисков развития отдалённых инфекционно-воспалительных осложнений после трансуретральной хирургии гиперплазии предстательной железы

Введение

Трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы является одной из наиболее частых операций в урологии и считается «золотым стандартом» хирургического лечения гиперплазии предстательной железы (ГПЖ) [1][2]. Эндоурологические вмешательства на предстательной железе несут с собой некоторые ограничения, из которых инфекционно-воспалительные осложнения (ИВО) являются одними из наиболее значимых. Последние могут быть потенциально угрожающими жизни состояниями и зачастую трудно поддаются лечению.

Частота инфекционных осложнений при трансуретральной хирургии простаты колеблется от 0,5 до 20% [2 – 5]. Большая часть исследований предоставляет данные в отношении непосредственных и ближайших ИВО. При этом в текущее время в литературе отсутствуют работы со всесторонней оценкой отдалённых ИВО после ТУР простаты. Проблема профилактики и лечения ИВО характеризуется также недостаточным пониманием роли неподтверждённого воспаления в тканях предстательной железы и отсутствием репрезентативных лабораторных маркеров.

Цель исследования: анализ значимых предикторов ИВО для разработки прогностической модели рисков развития отдалённых инфекционных осложнений после ТУР простаты.

Материалы и методы

В настоящее одноцентровое ретроспективное исследование включены данные 301 пациента, которым с 2016 по 2023 год были выполнены моно- и биполярная ТУР предстательной железы. Критерии включения в исследование: объём предстательной железы 30 – 80 см³, отсутствие в анамнезе симптомных инфекций мочевых путей (ИМП) на момент госпитализации и лечения антибактериальными препаратами как минимум за 1 месяц до операции, возможное наличие латентных ИМП, отсутствие рака предстательной железы. Критерием исключения служило несоответствие критериям включения. Предоперационное обследование пациентов проходило в соответствии с утверждёнными стандартами, общий уровень простатспецифического антигена (ПСА) крови оценивали не более чем за двое суток до операции. Пациентам с общим уровнем ПСА крови > 4 нг/мл при наличии показаний выполняли биопсию предстательной железы как минимум за 3 месяца до предполагаемой трансуретральной хирургии простаты. Определение развития ИВО проводили в соответствии с общепринятыми стандартами, учитывали клинико-лабораторные признаки инфекций верхних и нижних мочевых путей, также регистрировали эпизоды уретрита, эпидидимита, орхита, цистита и простатита. ИВО относили к отдалённым в случае их развития в период ≥ 6 месяцев после операции. В рамках послеоперационного наблюдения оценке подвергались лабораторные исследования (клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи). К инструментальным методам исследований относилось ультразвуковое исследование мочевого пузыря с определением объёма остаточной мочи, урофлоуметрия. Контроль проводили 1 раз в полгода. В режиме телефонного корреспондирования пациенты заполняли анкеты валидизированного опросника симптомов нарушения мочеиспускания IPSS. Развитие инфекционных осложнений в отдалённом послеоперационном периоде устанавливали в соответствии с утверждёнными стандартами, регистрации подлежали клинические и лабораторные признаки инфекций мочевыводящих путей, также фиксировали эпизоды уретрита, цистита, эпидидимоорхита и простатита.

С целью определения значимых предикторов развития осложнений анализу подвергались исходные клинико-лабораторные показатели пациентов, а также интраоперационные и послеоперационные данные, включая длительность оперативного вмешательства и катетеризации, наличие дизурии в послеоперационном периоде, болевые ощущения в мошонке, промежности и при мочеиспускании (оцениваемых по адаптированной визуальной аналоговой шкале ВАШ), а также балл IPSS (ирритативный и обструктивный компоненты, сумма баллов) через 6 месяцев после выписки из стационара. Период послеоперационного наблюдения пациентов составлял не меньше 2 лет, медиана наблюдения — 4,1 года (2,7 / 4,9).

Статистический анализ. Для проверки нормальности распределения использовали тест Колмогорова-Смирнова. Описательные статистики для количественных переменных с нормальным распределением представлены в виде среднего (M) и стандартного отклонения (SD), при отсутствии нормального распределения — медианы с 1-м и 3-м квартилями, Me [Q1; Q3]. Для сравнения показателей выборка пациентов была разделена на 2 группы: Группа 1 — не имевшие отдалённых ИВО (n = 254); Группа 2 — пациенты, у которых развились отдалённые ИВО. Для сравнения количественных переменных использовали t-test (с критерием Levene) и Mann-Whitney U-test для данных с нормальным распределением и без него соответственно. Сравнение частот проводили с помощью Хи-квадрата с поправкой Yates’s correction. Размер выборки (301 пациент) позволил достигнуть 94%-го эффекта для логистической регрессии. Логистический регрессионный анализ был использован для оценки значимых предикторов развития отдалённых послеоперационных осложнений. Nagelkerke R2 использовали для расчёта доли дисперсии клинических результатов, которую можно было объяснить выбранными предикторами. ROC-кривые и соответствующая площадь под кривой использовались для оценки качества модели. Для вероятностной классификации и прогнозирования применяли построение двух типов Байесовских сетей: Tree Augmented Naïve Bayes и Markov Blanket networks. Статистический анализ проводили в среде статистической обработки данных IBM SPSS Statistics ver. 23.0 (StatSoft, Tulsa, OK, USA).

Результаты

Анализ основных демографических и периоперационных данных

Исходные характеристики выборки и сравнительный анализ показателей в группах с ИВО и без ИВО представлен в таблице 1. Медиана наблюдения составила 2,7 (1,7 / 4,9) года. Группы были сопоставимы по показателям возраста, ИМТ, объёма простаты, количества дневных и ночных микций перед операцией. Группы имели статистически значимые различия показателей исходного общего ПСА крови и плотности ПСА.

Статистически значимые различия периоперационных показателей представлены в таблице 2. Так, статистически значимо различались частота развития болевых ощущений в мошонке в период госпитализации (46,8% в группе наличия отдалённых ИВО против 4,7% в группе сравнения соответственно, р < 0,001) и частота развития дизурии на момент выписки из стационара (34,0% в группе наличия отдалённых ИВО против 9,8% в группе сравнения соответственно, р < 0,001).

Сравнение выраженности симптомов нарушения мочеиспускания через 6 месяцев после операции продемонстрировало статистически значимые различия в показателях ирритативного балла IPSS (5,2% в группе наличия отдалённых ИВО против 3,4% в группе сравнения соответственно, р = 0,032). Также различались показатели выраженности ноктурии (2,1% в группе наличия отдалённых ИВО против 1,3% в группе сравнения соответственно, р = 0,019).

В отдалённом периоде у 47 (15,6%) пациентов развились ИВО: в 8 случаях развился уретрит, в 18 — эпидидимоорхит, в 9 — острый простатит, в остальных 12 случаях установлен цистит. Корреляционный анализ позволил подтвердить статистически значимую корреляцию переменных: исходный уровень плотности ПСА (p < 0,001); наличие выраженной дизурии в послеоперационном периоде перед выпиской из стационара (p = 0,001); наличие мошоночной боли (p < 0,001); ирритативный балл IPSS через 6 месяцев после выписки из стационара (p < 0,010) — с развитием отдалённых послеоперационных ИВО (табл. 4).

Построение регрессионной модели прогнозирования риска развития отдалённых ИВО

В качестве первого шага построения многофакторной прогностической модели риска развития отдалённых ИВО изучаемые переменные были поочерёдно оценены в рамках одномерного анализа, что позволило выделить 3 статистически значимых предиктора: исходный уровень плотности ПСА, наличие дизурии на момент выписки из стационара и дискомфорта / боли в области мошонки в период госпитализации. Несмотря на то, что балл ирритативных симптомов по шкале IPSS коррелировал с развитием отдалённых ИВО, его прогностическая мощность в рамках регрессионного анализа была невысокой. Кроме того, с точки зрения практической пользы применения разрабатываемой прогностической модели в клинической практике целесообразно использовать переменные, ограниченные сроками госпитализации.

При включении выбранных переменных в многофакторную модель статистическая значимость предикторов оставалась на высоком уровне (табл. 5).

Доля объяснённой вариации частоты развития отдалённых ИВО составила 37,4%; площадь под кривой при ROC-анализе достигла 0,83; 95% ДИ [ 0,75; 0,90], подробные характеристики модели представлены в таблице 6, график ROC-кривой представлен на рисунке 1. Значимость критерия согласованности Хосмера-Лемешева составила 0,974 (уровень значимости p < 0,05), что позволяет определить модель как высокосогласованную.

Построение вероятностной модели с использованием метода Байесовских сетей

Использование нескольких статистических методов с целью проверки гипотез, построения статистических моделей и формулирования выводов является подходом, позволяющим снизить вероятность ошибок в интерпретации, связанных с особенностями применения отдельных методик, а также получить дополнительную информацию об изучаемом вопросе. В проблеме классификации и прогнозирования событий в системах с большим количеством параметров Байесовская статистика позволяет достичь высокой точности, в особенности в системах принятия врачебных решений на основе алгоритмов машинного обучения. В сравнении с «частотными» выводами в классической статистике в Байесовской статистике оперируют вероятностями.

В настоящей работе использовали построение Байесовских сетей со следующими целями: 1) с целью определения взаимосвязей и их направленности в массиве переменных по отношению к целевому исходу — развитию отдалённых ИВО; 2) с целью определения наиболее значимых предикторов, построения упрощённой Байесовской сети с ограниченным числом переменных; 3) с целью построения дерева вероятностей развития отдалённых ИВО в зависимости от статуса переменных-предикторов.

Первым этапом была выполнена наивная классификация с построением наивно-байесовской сети, основной особенностью которой являлось включение в сеть всех оцениваемых переменных с допущением независимости всех переменных и сопоставимости их значимости. Такой подход позволил построить сеть направленных взаимосвязей между переменными и целевым исходом — развитием отдалённых ИВО (корневой узел сети). Для удобства переменные были сгруппированы по цветам: 1) исходные симптомы нарушения мочеиспускания; 2) объём предстательной железы и уровни простат-специфического антигена; 3) коморбидный статус; 4) периоперационные данные; 5) симптомы нарушенного мочеиспускания в послеоперационном периоде.

Представленные в графическом виде связи позволяют сделать важные наблюдения. Так, очевидно, исходный коморбидный статус тесно связан с профилем симптомов нарушенного мочеиспускания в предоперационном периоде. Основные периоперационные параметры и данные госпитализации, такие как продолжительность вмешательства, длительность послеоперационной катетеризации и продолжительность функционирования промывной системы, сроки послеоперационной катетеризации связаны с основными соматометрическими показателями пациента. Различные подкатегории домена послеоперационных симптомов нарушения мочеиспускания находятся в тесной сети взаимосвязей с исходным предоперационным статусом. Полученная сеть взаимосвязей представляется клинически обоснованной и позволяет в удобном графическом виде получить представления о взаимосвязях параметров внутри вероятностной сети по отношению к исходу отдалённых ИВО (рис. 2).

С целью построения сокращённой сети, содержащей наиболее значимые узлы для вероятностного прогнозирования, было выполнено Марковское ограждение, в результате которого были выделены основные, наиболее значимые предикторы: исходный уровень плотности ПСА, наличие выраженной дизурии в послеоперационном периоде перед выпиской из стационара и мошоночной боли в период госпитализации (рис. 3).

Древовидная диаграмма вероятностей на основе полученной сети представлена на рисунке 4. Так, фактор наличия мошоночной боли в период госпитализации обладал наибольшей прогностической силой: его изолированное присутствие определяло 50%-ю вероятность развития отдалённых ИВО. Ввиду доминирующей роли этого фактора целесообразно определить его как «большой» критерий, тогда как остальные два предиктора — как «малые» критерии. Одновременное наличие фактора предоперационного уровня пПСА > 0,07 нг/мл² повышало риск развития отдалённых ИВО до 67%. При пПСА ≤ 0,07 нг/мл² одновременное присутствие дизурии при выписке из стационара и мошоночной боли в период госпитализации определяло 88%-й риск развития отдалённых ИВО. В настоящей модели одновременное присутствие всех трёх факторов определяло 100%-ю вероятность наступления ИВО в отдалённом послеоперационном периоде, тогда как в отсутствие данных факторов риск таких осложнений не превышал 4%.

Обсуждение

Развитие технологий сегодня даёт клиницистам крайне полезные инструменты, позволяющие осуществлять прогнозирование различных исходов в практике [6]. Одной из задач в рамках решения этой проблемы является повышение нашего понимания субклинического течения воспалительных процессов в тканях предстательной железы таких пациентов. В предыдущей нашей работе было предложено использовать плотность ПСА в качестве маркера таких процессов [7]. На выборке из 162 человек была обоснована прогностическая мощность такого показателя для оценки риска отдалённых ИВО при трансуретральной хирургии ГПЖ. Также впервые был определён порог этого показателя, определяющий значимое повышения риска развития отдалённых ИВО, — 0,07 нг/мл². В настоящей работе эти результаты были подтверждены на большей выборке, кроме того, для регрессионной модели использовали исследованный в предыдущей работе порог 0,07 нг/мл².

Проведённое в 2023 году ретроспективное исследование J. Lin et al. (2023), объединившее данные 1169 пациентов с ГПЖ, продемонстрировало факторы риска развития послеоперационной инфекции в раннем послеоперационном периоде [8]. Была создана модель прогнозирования ранних ИВО после ТУР предстательной железы. Так, длительность операции, наличие постоянного уретрального катетера в предоперационном периоде и положительный результат предоперационного бактериологического исследования мочи были независимыми факторами риска (p < 0,05). Интересно, что виды патогенов в предоперационной моче (P _{Enterococcus faecium} = 0,014, P _{Pseudomonas aeruginosa} = 0,086) также были независимыми факторами риска. Пациенты, из мочи которых выделяли Enterococcus faecium (37,50%), с наибольшей вероятностью имели послеоперационные ИВО. Авторы построили две модели с AUC 1= 0,709 (95% ДИ 0,656 – 0,763) и AUC2 = 0,705 (95% ДИ 0,650 – 0,760). Однако прогнозирование отдалённых ИВО после трансуретральной хирургии предстательной железы, развивающихся через длительный период времени после выписки пациента из стационара, является крайне сложной задачей ввиду отсутствия репрезентативных маркеров латентных инфекционно-воспалительных процессов и сложности осуществления длительного послеоперационного наблюдения пациентов. Именно эти данные и предоставляют результаты нашего исследования. Важно отметить, что состав значимых предикторов отдалённых ИВО значимо отличается от таковых для ранних ИВО, что очевидно при сравнении нашей модели и моделей, полученных J. Lin et al. (2023). Данный факт может быть обусловлен тем, что проводимые общепринятые профилактические мероприятия в отношении ИВО, такие как стандартная антибиотикопрофилактика, своевременная замена мочевых дренажей, соблюдение нормы длительности оперативного вмешательства, эффективны с точки зрения профилактики инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде, но не имеют никакого влияния в отдалённом периоде.

Очевидно, прогностическая модель, которая способна точно оценивать факторы риска ИВО и вероятность таких осложнений, может значительно улучшить результаты лечения пациентов и определять вектор клинических решений. В этой статье представлены данные разработки новой прогностической модели для оценки поздних инфекционных осложнений после трансуретральной хирургии простаты. Из ключевых периоперационных переменных, таких как демографические данные, коморбидность, клинико-лабораторные показатели, основные факторы интра- и послеоперационного периода, в ходе анализа были отобраны те, которые обладали наиболее значимой прогностической мощностью для формирования комплексного инструмента оценки риска ИВО. Помимо широко известного регрессионного подхода в текущей работе применён один из базовых методов, лежащих в основе машинного обучения и систем принятия врачебных решений. Действительно, Байесовские сети сегодня широкого используются, такая сеть состоит из узлов (переменных), соединённых направленными рёбрами и набором условных вероятностей. При этом сгенерированная модель является динамической, а вероятность всех переменных трансформируется путём изменения состояния любой переменной. В итоге внедрение предложенной прогностической модели может улучшить мониторинг за пациентами, оптимизировать распределение ресурсов и улучшить общие клинические результаты при лечении урологических инфекций.

Ограничения исследования: небольшой объём выборки (301 пациент), ретроспективный характер исследования.

Заключение

Внедрение разработанной прогностической модели в клиническую практику может повысить безопасность трансуретральной хирургии ГПЖ, оптимизировать распределение ресурсов и повысить эффективность клинических результатов при лечении урологических инфекций. Прогностическая модель может быть использована при выписке пациента из стационара после выполнения трансуретральной хирургии по поводу ГПЖ.

Практические рекомендации:

1) Специалисту, выполняющему оперативное лечение по поводу ГПЖ, необходимо индивидуально подходить к оценке риска развития отдалённых послеоперационных ИВО как фактора персистенции симптомов нарушенного мочеиспускания в послеоперационном периоде, снижения качества жизни, удовлетворённости пациента проведённым вмешательством, а также ввиду риска отягощения урологического морбидного фона, необходимости обращения в учреждения скорой медицинской помощи и ассоциированных рисков развития угрожающих жизни состояний, инвалидизации.

2) Клиническим специалистам в период госпитализации пациента для прохождения трансуретральной хирургии ГПЖ следует оценивать исходный уровень плотности ПСА, наличие мошоночной боли и дизурии на момент выписки из стационара как значимых предикторов развития отдалённых послеоперационных ИВО.

3) Наличие одного «большого» критерия (мошоночная боль в период госпитализации) определяет риск развития отдалённых ИВО ≥ 50% и предполагает регулярное амбулаторное наблюдение после операции (1 раз в 6 месяцев на протяжении 1-го и 2-го года после операции, затем 1 раз в год) с выполнением расширенного бактериологического исследования мочи и общего анализа мочи.

4) Наличие одного «большого» критерия (мошоночная боль в период госпитализации) в ассоциации с «малыми» критериями (исходный уровень пПСА > 0,07 нг/мл2 и наличие дизурии при выписке из стационара) определяет риск развития отдалённых ИВО от 67% до 100% и предполагает режим усиленного амбулаторного наблюдения после операции (1 раз в 3 месяца на протяжении 1-го и 2-го года после операции, затем 1 раз в год) с выполнением расширенного бактериологического исследования мочи и общего анализа мочи.