Злокачественные новообразования кожи у пациентов после трансплантации почки

Введение

Современные достижения в области трансплантологии за последние несколько десятилетий привели к значительному увеличению количества выполненных операций и увеличению продолжительности жизни реципиентов. Однако с успехом трансплантации растёт число возможных осложнений, связанных с иммуносупрессивной терапией. К ним относятся прежде всего инфекционные и онкологические заболевания. Частота встречаемости последних примерно в 100 раз превышает заболеваемость в общей популяции [1][2]. Существенную долю онкологических заболеваний после пересадки почки составляют новообразования кожи [3][4].

Цель исследования. Представить собственный клинический опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями кожи после трансплантации почки.

Материалы и методы

В Волгоградском областном уронефрологическом центре с 2010 по 2017 год наблюдали 4 пациента со злокачественными новообразованиями кожи. У трёх из них в период от 6 месяцев до 6 лет после трансплантации почки развилась саркома Капоши, у одного спустя 10 лет после операции был диагностирован плоскоклеточный рак кожи (ПРК). Во всех случаях саркомы Капоши опухоли были локализованы на коже нижних конечностей, у одного из них новообразования были также на лице. ПРК был первоначально обнаружен в левой височной области головы. Общие данные пациентов приведены в таблице.

Всем четырём пациентам трансплантация почки была выполнена от трупного донора. Функция трансплантата у трёх из четырёх реципиентов была немедленная, у одного пациента (с развившейся впоследствии саркомой Капоши) — отсроченная, с началом восстановления диуреза на восьмые сутки. Двое из трёх пациентов с саркомой Капоши с момента операции получали базовую иммуносупрессивную терапию, включающую такролимус, микофенолаты и метилпреднизолон, один — циклоспорин, микофенолаты и метилпреднизолон. Пациенту с отсроченной функцией трансплантата в ближайшем послеоперационном периоде дополнительно проведён 7-дневный курс терапии препаратом антитимоцитарных антител (ATG). Пациент с ПРК получал терапию такролимусом, мофетилом микофенолатом и метилпреднизолоном.

Результаты

Во всех трёх случаях саркомы Капоши первым этапом выполняли биопсию новообразований. После гистологической верификации в двух случаях были выполнены иссечения новообразований с последующим снижением дозировки иммуносупрессивных препаратов, в одном случае выполнена полная конверсия с такролимуса на эверолимус в стартовой дозе 3,5 мг/сутки с достижением целевой концентрации препарата 4,0 – 8,0 нг/мл. После проведённой конверсии отмечена стабилизация состояния с последующим регрессом образований в течение последующих 17 месяцев (рис. 1А – 1В). На фоне снижения концентрации иммуносупрессивного препарата отмечено появление протеинурии до 2,4 г/сутки и рост уровня креатинина крови до 260,0 мкмоль/л, потребовавшие увеличить дозу метилпреднизолона до 10,0 мг в сутки. В течение последующих 3 месяцев вновь отмечен прогрессивный рост новообразований и появление новых очагов, что явилось причиной прекращения иммуносупрессивной терапии, приведшей к потере функции почки и удалению трансплантата. Через 2 месяца отмечен полный регресс образований (рис. 1С).

У остальных двух пациентов с саркомой Капоши, несмотря на снижение дозировки такролимуса до 1 мг/сутки (пациент 2) и циклоспорина 50 мг/сутки (пациент 3) соответственно, кожные изменения быстро прогрессировали. В обоих случаях также вынужденно была отменена иммуносупрессивная терапия, что также привело к быстрой потере функции трансплантата и его удалению.

У четвёртого пациента новообразование кожи в области височной области головы было обнаружено спустя 10 лет после трансплантации. Опухоль была иссечена, верифицирована плоскоклеточная карцинома. Через 2 года был отмечен локальный рецидив образования, кроме того, выявлены новые очаги на коже лобной области и передней стенке грудной клетки. Все образования были широко иссечены с основанием, при гистологическом исследовании верифицирован ПРК, дополнительно проведён курс близкофокусной лучевой терапии в дозировке 80 Гр. Функция трансплантата оставалась на протяжении всего периода наблюдения стабильной. В связи с категорическим отказом пациента от прекращения иммуносупрессии схема терапии была конвертирована на двухкомпонентную (такролимус + метилпреднизолон). Тем не менее, ещё через 6 месяцев вновь зафиксировано прогрессирование заболевания в мягкие ткани теменной области с поражением костей черепа (рис. 2). Несмотря на проводимую терапию, дальнейшая прогрессия привела к смерти пациента через три года после начала онкологического заболевания.

Обсуждение

Саркома Капоши — это заболевание, ассоциированное с вирусом герпеса человека 8 типа (ВГЧ-8) и характеризующееся множественными кожными и внекожными новообразованиями эндотелиальной природы. Частота распространения классической формы саркомы Капоши значительно варьируется в различных географических областях от 0,14 на 1 млн жителей (как мужчин, так и женщин) до 10,50 на 1 млн мужчин и 2,7 на 1 млн женщин.

Большую роль в развитии саркомы Капоши после пересадки почки, возможно, играет активация репликации ВГЧ-8 в крови, сопровождающаяся диссеминацией и поражением лимфатических эндотелиальных клеток. Последние превращаются в веретенообразные клетки, которые считаются предшественниками заболевания [5]. Некоторые веретенообразные клетки, вступая в фазу пролиферации, экспрессируют онкопротеины, которые стимулируют секрецию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), одновременно повышая экспрессию рецепторов VEGF на эндотелиальных клетках. Таким образом, возникает порочный круг, играющий ключевую роль в развитии конечной пролиферативной фазы опухоли. Ингибиторы кальциневрина способствуют нарушению регуляции экспрессии рецепторов VEGF, тем самым стимулируя ангиогенез и повышая инвазивность опухолевых клеток за счёт механизмов, зависимых от факторов опухолевого роста (TGF-β) [6]. Это определённым образом подтверждается полной регрессией саркомы Капоши у некоторых пациентов после отмены всей иммуносупрессивной терапии. Однако такая тактика почти неизбежно приводит к развитию острого отторжения и потере трансплантата.

В отличие от ингибиторов кальциневрина ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) блокируют индуцируемую факторами роста пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток, включая гладкомышечные клетки сосудов и бронхов. Их антипролиферативный эффект не ограничен иммунной системой [7, 8]. Связывая mTOR, ингибиторы mTOR подавляют активацию киназы p70S6, что приводит к остановке клеточного цикла между фазами G и S. В частности, антиангиогенная активность эверолимуса связана в большой степени со снижением продукции VEGF. Таким образом эверолимус угнетает рост некоторых васкуляризированных опухолей. Назначение mTOR-ингибиторов в сочетании с редукцией базовой иммуносупрессивной терапии уже применялось с большим или меньшим успехом при лечении саркомы Капоши у пациентов после трансплантации почки [5][6]. Однако их эффективность в подобных случаях пока не является достаточно доказанной [9]. Начало деградации кожных элементов саркомы некоторые исследователи наблюдали в среднем через 3 – 4 месяца [6][7]. В нашем наблюдении прекращение появления новых кожных элементов и деградация старых отмечены через месяц после конверсии на эверолимус. В отличие от G. Stallone et al. (2005) [6] нам не удалось добиться полного исчезновения всех кожных проявлений саркомы Капоши, однако мы получили стойкую ремиссию заболевания в течение более 17 месяцев последующего наблюдения при продолжающейся постепенной регрессии новообразований. Ранее мы наблюдали в ряде случаев полную регрессию всех элементов саркомы после полной отмены иммуносупрессии, которая сопровождалась в итоге потерей трансплантата [10]. Поэтому в данном случае сложно определить, является ли достигнутая стойкая ремиссия результатом прямого воздействия эверолимуса или же следствием отмены такролимуса. Возможно, сочетанием этих факторов. Ранее некоторыми исследованиями было показано достоверное увеличение протеинурии после перевода пациентов на терапию mTOR-ингибиторами как с циклоспорина, так и с азатиоприна. Поэтому это явление не может быть объяснено только гемодинамическим эффектом отмены ингибиторов кальциневрина [11]. Значительный рост протеинурии до 2,5 г/сутки у описанного нами пациента отмечен через 3 недели после отмены такролимуса и назначения эверолимуса. По некоторым данным, это явление носит обратимый характер после возвращения CNI [11]. Мы не сочли возможным вновь перейти на такролимус в связи большим риском прогрессии саркомы. Тем не менее уровень протеинурии удалось стабилизировать и даже снизить до 0,4 – 0,5 г/сутки увеличением пероральной дозы метилпреднизолона до 10,0 мг/сутки. Главная опасность уменьшения иммуносупрессии заключается в опасности развития острого и хронического отторжения. Несмотря на довольно быстрое увеличение протеинурии у нашего пациента уровень креатинина плазмы не повышался в течение всего периода наблюдения после полной отмены такролимуса.

Базальноклеточный (БРК) и ПРК объединены в группу немеланомных опухолей кожи и происходят из эпителиальных клеток. Источником развития БРК являются клетки базального слоя эпителия, источником ПРК — кератиноциты кожи. Самым значимым фактором риска спорадических (ненаследственных) форм немеланомных опухолей кожи следует считать воздействие на кожу ультрафиолетового излучения. Во многих случаях немеланомные опухоли кожи развиваются на фоне предсуществующих предопухолевых новообразований (вроде актинического кератоза или кератоакантомы).

В 2014 году в Российской Федерации под наблюдением находилось 393 536 больных с немелономными опухолями кожи (269,3 на 100 000 населения). Прирост заболеваемости составил 2,6% у мужчин (9-е место по величине прироста) и 10,6% у женщин (7-е место по величине прироста). Средний возраст заболевших оказался равным 68,7 лет. Доля больных с I и II стадией на момент выявления заболевания достигла 96,6% [12]. Около половины всех злокачественных новообразований среди пациентов после трансплантации — злокачественные образования кожи [3][4]. Наиболее важными факторами риска развития злокачественных новообразований кожи у пациентов после трансплантации органов являются количество солнечного света и возраст на момент трансплантации. В значительной мере заболеваемость зависит от продолжительности пребывания на солнце. В регионах с ограниченным воздействием солнца, таких как Нидерланды, риск кожной опухоли составляет 10,0% через 10 лет после трансплантации и 40,0% через 20 лет [13]. В регионах с высокой степенью воздействия солнца, таких как Австралия, заболеваемость составляет 45% через 11 лет после трансплантации и 70,0% через 20 лет [14].

БРК встречается намного чаще, чем ПРК. Тем не менее, частота ПРК у реципиентов трансплантата в 40 – 250 раз выше, чем в общей популяции, тогда как частота БРК в 10 раз выше у пациентов после трансплантации [15][16]. Это приводит к изменению отношения БРК / ПРК. Нормальная популяция имеет соотношение 5:1, тогда как у пациентов с трансплантатами среднее соотношение составляет от 1:1,8 до 2,3 (диапазон от 1:1,2 до 1:15) [1][2][16]. Степень солнечного повреждения в возрасте до 20 лет влияет на частоту ПРК [17]. На участках тела пациентов с трансплантатами, подвергающихся высокому воздействию солнечного света, наблюдается 21-кратное увеличение случаев рака кожи по сравнению с населением в целом по сравнению с 4 – 7-кратным увеличением рака кожи в местах ограниченного солнечного воздействия [1, 16]. Солнечное повреждение в возрасте до 30 лет является основным фактором риска ПРК после трансплантации [15], и риск выше у тех, кто был подвергнут пересадке после 35 лет [18]. Другими независимыми факторами риска являются количество кератотических поражений кожи, таких как вирусные бородавки и актинические кератозы [15], а также сахарный диабет [19], мужской пол и работа на открытом воздухе [20-22]. ПРК у пациентов с трансплантатами гораздо более агрессивны, часто рецидивируют и приводят к летальному исходу [23][24]. Развитие метастазов в лимфатических узлах при злокачественных новообразованиях кожи встречаются у 5,8% пациентов, при этом у 75,0% пациентов причиной метастазирования является ПРК [16].

Из 5,1% пациентов после трансплантации, которые умирают от рака кожи, 60,0% имели ПРК и 33,0% имели меланому [16], что представляет собой 10-кратное увеличение смертности от ПРК [25]. Это резко контрастирует со смертностью от рака кожи среди населения в целом, где меланома является наиболее частой причиной смерти. Исследователи установили, что количество выявленных случаев рака увеличивалось в зависимости от продолжительности иммуносупрессии и составило 20,7% через 5 лет, 37,35% через 10 лет и 53,08% через 15 лет после трансплантации [26]. Важным в стратегии лечения злокачественных новообразований кожи являются профилактические меры, включающие в себя защиту от ультрафиолетового излучения, исключение избыточной иммуносупрессивной терапии, элиминацию персистирующей папилломавирусной инфекции. Воздействие УФ-излучения представляется наиболее важным фактором. Все пациенты, перенёсшие трансплантацию, должны пройти осмотр дерматолога до и после трансплантации. Основы защиты от солнца включают использование солнцезащитных кремов с фактором защиты от солнца (SPF) не менее 15, использование защитной одежды и головных уборов и избегание солнца, особенно в часы с 10:00 до 16:00.

Заключение

Реципиенты трансплантата почки пожизненно получают иммуносупрессивную терапию и представляют собой группу высокого риска развития злокачественных образований кожи и повышенного риска смерти от онкологических заболеваний. Необходимо обязательное периодическое наблюдение всех реципиентов дерматологом с целью раннего выявления новообразований кожи. Полная отмена иммуносупрессивных препаратов — ингибиторов кальциневрина — всё ещё остаётся главным условием полного излечения пациентов с саркомой Капоши, однако сопровождается крайне высокой вероятностью потери функции трансплантата.