Оптимизация HIFU-монотерапии рака предстательной железы

Введение

С увеличением популяции мужчин с раком простаты (РП) вследствие роста продолжительности жизни и широкого внедрения скрининговых методов диагностики и биопсии простаты (ПР) особо остро встаёт вопрос о выборе метода лечения [1]. В большей степени это касается случаев локализованного РП. Среди признанных методов ведения пациентов находятся такие противоположные опции, как активное наблюдение и радикальное лечение — радикальная простатэктомия (РПЭ) или дистанционная лучевая терапия (ДЛТ).

Недостатками активного наблюдения является психологический дискомфорт (беспокойство) пациентов в связи с отсутствием лечения при уже установленном диагнозе и нежелательная отсрочка радикального лечения, возникающая, по данным ряда авторов, приблизительно у одной трети пациентов по мере прогрессии заболевания [2]. К недостаткам радикальных методов лечения РП относят риск возникновения значимых для пациента осложнений, прежде всего касающихся эректильной дисфункции и функции удержания мочи. Проблематичность выбора метода лечения самим пациентом подтверждает и тот факт, что среди практикующих врачей отсутствует определенный консенсус по данному вопросу. Так, по опросу, проведённому J. Singh et al. [3] гипотетическому пациенту с локализованным РП, 29% лечащих врачей предложили выжидательную тактику, 33% — ДЛТ, 39% — РПЭ.

Разработка альтернативных методик была призвана заполнить существующую нишу между двумя крайностями на линейке имеющихся способов лечения локализованного РП. К таким высокотехнологичным и малоинвазивным технологиям относятся методы, в основу которых положены высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (high-intensity focused ultrasound — HIFU), криодеструкция, радиочастотная интерстициальная аблация, фотодинамическая терапия и другие. Развитию и внедрению локальных методов лечения способствовал и тот факт, что подавляющее большинство случаев (75 – 80%) выявляемого РП приходится на мужчин старших (65+ лет) возрастных групп [1], отягчённых сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой и легочной систем, что может стать препятствием к проведению радикального оперативного вмешательства.

Одним из наиболее распространённых и адаптированных альтернативных методов лечения локализованного РП является HIFU-терапия. Несмотря на то, что мировая история применения данного метода лечения РП насчитывает около двух десятилетий, до настоящего времени окончательно не определены рамки его применения. Имеется относительно небольшое число рандомизированных исследований, касающихся клинического эффекта, возможных осложнений и отдаленных результатов применения HIFU-терапии. Также до конца не определены критерии оценки этих результатов. В силу этого HIFU в руководствах Европейской Ассоциации Урологов до 2014 года (а также в настоящее время) определяется как экспериментальный метод лечения. Поэтому всесторонняя оценка клинической эффективности и переносимости метода пациентами в различных клиниках, в которых этот метод применяется, позволяет приблизить тот момент, когда будет окончательно определено место данного метода лечения у пациентов с РП.

Цель исследования: изучить результаты применения ультразвуковой аблации в лечении пациентов с локализованным и местно-распространенным РП.

Материалы и методы

В исследование были включены 147 пациентов с РП, получившие лечение методом HIFU на аппарате «Ablatherm» («EDAP TMS», Vaulx-en-Velin, Lyon, France). Всем пациентам была проведена верификация диагноза при помощи трансректальной мультифокальной пункционной биопсии простаты, причиной выполнения которой послужил повышенный уровень ПСА крови. Последующее обследование включало в себя магнитно-резонансную томографию (МРТ) или мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) органов брюшной полости и малого таза, остеосцинтиграфию, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и рентгенографию органов грудной клетки. Практически у всех пациентов имелись сопутствующие заболевания, препятствующие выполнению РПЭ. Все пациенты были проинформированы о возможных методах лечения и отдали свои предпочтения методу ультразвуковой аблации простаты.

Непосредственно лечение методом HIFU проводилось под спинномозговой анестезией на уровне L_IV – Lv, которая имела своей целью не только обезболивание пациента, но и обездвиживание нижней части туловища и нижних конечностей. С целью исключения эффекта присутствия на операции больному проводили медикаментозную седацию с использованием бензодиазепинов (дормикум, реланиум). Одним из условий обеспечения безопасности пациента на операционном столе, а также качества проводимой анестезии, являлся подбор дозы местного анестетика для субарахноидальной блокады. Объём местного анестетика (0,5% раствор маркаина), используемый для проведения спинальной анестезии при HIFU приведен в таблице 1.

Сеанс HIFU проводился по стандартной методике и состоял из трёх этапов: визуализации ПР, планирования зоны лечения и самого воздействия высокоинтенсивным ультразвуком на ткань простаты. Дистанция безопасности от апекса ПР варьировалась в пределах 4 – 8 мм и зависела в основном от формы простаты. Длительность лечения колебалась от 40 до 220 минут и была прямо пропорциональна объёму ПР.

Для дренирования мочевого пузыря в послеоперационном периоде предпочтение отдавалось уретральной катетеризации. Пункционная цистостомия до операции была произведена у 14 пациентов, в послеоперационном периоде — у 2 ввиду персистирующей задержки мочеиспускания после удаления уретрального катетера. Профилактически назначались антибактериальные препараты группы цефалоспоринов или фторхинолонов 3-го поколения. Уретральный катетер удалялся спустя 3 – 10 дней (длительность, достаточная для восстановления мочеиспускания при малой вероятности возникновения побочных эффектов).

Пациенты были разделены на две группы. В группу 1 (n = 82) вошли пациенты с локализованным и местно-распространённым РП, пролеченные на этапе набора опыта и оценки результатов лечения. В группу 2 (n = 65) включены пациенты с локализованным РП низкой и средней степени онкологического риска, пролеченные после оптимизации лечебного процесса (табл. 2). Число сеансов в группе 1 разнилось от одного (65) до двух (17). Необходимость в выполнении повторного сеанса была связана с неэффективностью первого. HIFU также выполнялась после неудачи дистанционной лучевой (2), и фотодинамической (1) терапии. В группе 2 — 61 пациенту проведено по одному сеансу лечения, 4 больным — по два сеанса.

Мониторинг пациентов заключался в определении уровня ПСА крови через 1, 3 и 6 месяцев, далее — индивидуально. В случае определения биохимического рецидива (для группы 1 применялся критерий ASTRO — последовательный рост уровня ПСА крови при трёхкратном измерении или исходно недостижение приемлемого его уровня, принятого за 1 нг/мл, для пациентов группы 2 применялось т.н. «Штутгартское определение» (при повышении уровня ПСА крови на 1,2 нг/мл выше самого низкого (надир) уровня ПСА) проводилась биопсия простаты) [4]. Средние сроки катамнеза для пациентов группы 1 составили 17,4 ± 5,2 (3 – 29) месяцев, для группы 2 — 18,2 ± 7,3 (3 – 29) месяцев.

Методы статистического анализа. Статистический анализ выполняли в программах IBM SPSS Statistics v25 (IBM Сorp., Tusla, CA, USA). Для количественных данных рассчитывали средние арифметические значения и стандартные отклонения либо медианы и квартили в случае отличия распределений от нормального.

Результаты

Оценку эффективности проведённого лечения рассматривали по двум критериям: 1) клинической эффективности и 2) уровням нежелательных явлений.

Группа 1. Полученные результаты лечения пациентов группы 1 были оценены в подгруппах, выделенных по степени онкологического риска. Так, в подгруппе пациентов с низкой степенью онкологического риска снижение ПСА крови ниже порогового значения и отсутствие его достоверного роста за период наблюдения отмечено у 87,5% (28 больных), в подгруппе средней степени онкологического риска — в 65,6% случаев (21 пациент), высокой степени — в 27,7% случаев (5 пациентов). У 34,1% (28) пациентов лечение было неэффективно, 21 из них выполнена повторная ультразвуковая аблация простаты, 7 — получили в последующем ДЛТ.

Среди нежелательных явлений отмечены недержание мочи (18,7%), стриктура уретры \ склероз шейки мочевого пузыря (14,3%), уретрит / эпидидимит (15,4%), тазовые боли (5,5%), уретро-ректальные свищи (2,2%), эякуляторная дисфункция (97,8%), эректильная дисфункция (74%).

Полученные результаты заставили нас отказаться от применения метода у пациентов с исходным уровнем ПСА крови выше 20 нг/мл и местно-распространённой формой заболевания.

Группа 2. Через 1 – 3 месяца после лечения средние показатели уровня nadir’а ПСА составили 0,21 ± (0,04 – 0,5) нг/мл, причём у всех пациентов был достигнут прогностически благоприятный уровень ПСА крови (менее 0,5 нг/мл). За время наблюдения отмечено увеличение среднего уровня ПСА крови до 0,42 ± (0,04 – 2,2) нг/мл. Биохимический рецидив, согласно «Штутгартскому определению», отмечен у 9 пациентов. При контрольной биопсии у 6 пациентов подтверждён местный рецидив, в связи с чем четверым был проведён повторный сеанс HIFU. Пятерым пациентам назначена адьювантная гормональная терапия. Таким образом, суммарная эффективность проведённого лечения e пациентов в группе 2 при данных сроках наблюдения составила 86,2%.

Временное стрессовое недержание мочи отмечено в 16,9% случаев, стриктура уретры / склероз шейки мочевого пузыря — в 9,2%, эякуляторная дисфункция — в 100%.

Обсуждение

Клиническая эффективность. Максимальное снижение уровня (надир) ПСА в крови пациентов, пролеченных при помощи ультразвуковой аблации простаты, происходит через 2 – 6 (в среднем 4,5) месяцев после сеанса [5]. Исторически оценка значимого виража ПСА после HIFU-терапии претерпела несколько периодов. На этапе внедрения метода в клиническую практику критерии эффективности проведённого лечения были не очень строгие: надир ПСА < 4 нг/мл и отрицательные результаты контрольной биопсии простаты [6][7]. В дальнейшем A. Gelet et al. (2000) ужесточили требования к результатам HIFU-терапии и предложили считать неэффективным лечение в случае трёх последующих повышений уровня ПСА ≥ 0,75 нг/мл в год в сочетании с положительной контрольной биопсией [8].

Французская ассоциация урологов [9] приняла следующие критерии успеха проведенной HIFU — надир ПСА < 1 нг/мл с отсутствием дальнейшего роста данного показателя. В данном случае проведение биопсии простаты не рекомендовалось. Биохимическим рецидивом следовало считать трёхкратное последовательное повышение уровня ПСА в течение 3 месяцев. Для пациентов после HIFU-терапии также пытались применить критерий ASTRO [10] и критерий Phoenix [11][12], предназначенные для оценки результатов ДЛТ — надир ПСА + 2 нг/мл.

Однако все предложенные и используемые методы не удовлетворяли имеющимся реалиям у пациентов, наблюдаемых после HIFU-терапии. В 2009 году на совещании ведущих специалистов метода HIFU из Европы, Канады и США, проведённого в г. Штутгарт (Германия), на основании анализа накопленного мирового опыта лечения пациентов и проведённых клинических исследований было предложено следующее определение критерия рецидива после HIFU-терапии. Биохимическим рецидивом считается повышение уровня ПСА крови выше надира на 1,2 нг/мл. Оно получило название «Штутгартского определения (s. Stuttgart definition») [4]. В настоящее время данный параметр активно используется большинством специалистов HIFU-терапии и на данном отрезке времени считается наиболее точным и приемлемым.

Немаловажным моментом является определение уровня прогностически благоприятного надира ПСА. Ряд авторов предлагает оценивать этот уровень в 0,2 нг/мл, отмечая редкую частоту возникновения рецидива заболевания [13][14]. К примеру, в исследовании по оценке результатов лечения 115 пациентов отмечено, что рецидив заболевания при достижении такого уровня надира ПСА составил 11% за 6 месяцев наблюдения [14]. Другие авторы рекомендуют пользоваться уровнем ПСА 0,5 нг/мл [15][16], справедливо полагая, что добиться полного исчезновения ткани ПР при данном методе лечения практически невозможно и достичь практически нулевого уровня надира ПСА можно лишь у небольшой части пролеченных пациентов.

Необходимо подчеркнуть, что все вышесказанное относится к ультразвуковой аблации простаты, выполненной в качестве монотерапии (без сочетания с гормональной терапией). Одним из перспективных, малоинвазивных и малозатратных методов мониторирования пациентов, перенесших HIFU-терапию, является цветовое доплеровское картирование (ЦДК). Данное исследование позволяет определить имеющиеся участки кровообращения в «пролеченной» железе, что, в принципе, не должно иметь место в случае технически полноценно выполненной УЗ-аблации. Данные ЦДК могут служить косвенным показанием к проведению контрольной биопсии ПР и указать наиболее проблемные участки простаты, из которых следует произвести забор материала прежде всего. По литературным данным, применение данного вида исследования позволяет значительно улучшить диагностику рецидива заболевания [15].

Побочные эффекты HIFU и меры по их устранению. Наиболее частым осложнением (или, лучше сказать, особенностью метода) является острая задержка мочеиспускания, связанная с отёком предстательной железы, развивающимся непосредственно после проведения лечения практически у всех пациентов, в связи с чем мочевой пузырь в послеоперационном периоде в обязательном порядке дренируется либо путем катетеризации, либо путём выполнения цистостомии. Длительность катетеризации, достаточная для восстановления мочеиспускания, обычно не превышает 7 суток. В случае выполнения цистостомии (либо в до- либо в послеоперационном периоде) дренаж удаляется после его «тренировки» через 4 недели. Наиболее рациональным является выполнение пункционной цистостомии под контролем УЗИ.

Вторым по частоте осложнением является временное стрессовое недержание мочи, возникающее по данным разных авторов от 9,9 до 34,3% [12][17]. Как правило, оно самостоятельно проходит в течение нескольких недель, максимум месяцев, самостоятельно или под воздействием медикаментозного лечения. В ряде случаев встречается постоянное стрессовое недержание, одним из эффективных методов лечения которого является имплантация искусственного сфинктера уретры.

Одним из осложнений является необходимость в проведении эндоскопического вмешательства в послеоперационном периоде. Она связана, прежде всего, с развитием склероза шейки мочевого пузыря или стриктуры мембранозного отдела уретры. Первый вариант осложнения встречается только у пациентов, которым предварительная ТУРП не проводилась. В последнем случае причиной возникновения патологического процесса являются воспалительные изменения в уретре, вызванные, прежде всего, нахождением катетера в мочевом пузыре в послеоперационном периоде. По данным урологической клиники МОНИКИ, ряд профилактических мероприятий (предварительная ТУРП интраоперационная антибактериальная терапия, применение импрегнированных серебром уретральных катетеров) могут значительно снизить частоту развития данных осложнений (воспалительных) с 14,3% практически до нуля и, соответственно, частоту эндоскопических вмешательств с 14,3 до 8%.

Тазовые боли встречаются достаточно редко (до 5,7% случаев) и исчезают через несколько месяцев после сеанса ультразвуковой аблации [12]. Нарушение эякуляции является закономерным явлением при данном виде лечения.

Наиболее тяжёлыми осложнением HIFU-терапии является развитие уретроректального свища. И хотя процент данного осложнения, и по нашим данным, и по данным литературы [12], относительно невелик (1,25 – 2,2%), что обусловлено прежде всего существующей системой безопасности аппарата (постоянный контроль за расположением, толщиной и температурой стенки прямой кишки во время лечения, прекращение лечебного процесса при малейшем изменении положения тела пациента и ряд других), именно это осложнение является наиболее серьёзным в силу резкого снижения качества жизни пациента, а также потребностью в проведении сложного, длительного и зачастую малоэффективного лечения. Как правило, наблюдаемые нами пациенты, у которых развилось данное осложнение, имели либо осложняющее течение основного заболевания, либо различные заболевания толстого кишечника, все они перенесли минимум два сеанса HIFU-терапии. Мы видим меры по уменьшению частоты данного осложнения прежде всего в более тщательном отборе пациентов к данному методу лечения.

Осложнения у пациентов групп 1 и 2 в сравнении с литературными данными представлены в таблице 3.

Таким образом, на основании анализа опыта нами были определены меры, позволяющие повысить эффективность лечения методом HIFU-терапии и снизить количество побочных эффектов. К ним относятся следующие:

Заключение

По нашему мнению, метод HIFU наиболее целесообразно выполнять пациентам с локализованным РП низкой и средней степени онкологического риска, без заболеваний толстого кишечника, пожилым людям с отягощённым соматическим статусом, а также отказывающимся от проведения радикальных методов лечения. Оценка первоначальных результатов побудила отказаться от проведения лечения данным методом пациентов как с местно-распространённым процессом, так и локализованным РП высокой степени риска. Подтверждением обоснованности таких выводов служит значительное улучшение клинических результатов, а также существенное уменьшение числа осложнений, полученных после HIFU у пациентов с низкой и средней степенью онкологического риска. Строгий отбор пациентов, а также ряд мер по оптимизации лечебного процесса могут существенно повысить эффективность метода HIFU-терапии, а самое главное — резко снизить частоту возможных побочных эффектов либо полностью их избежать.