Preview

Вестник урологии

Расширенный поиск

Мужская фертильность: обзор литературы апреля — июня 2020 года

https://doi.org/10.21886/2308-6424-2020-8-3-111-119

Полный текст:

Аннотация

В статье представлен обзор наиболее значимых публикаций, посвящённых теме мужского бесплодия. Основными критериями отбора считали практическую значимость статьи, а также импакт-фактор журнала, в котором она была опубликована по данным ScImagoJournalRank (SJR). В результате сформирован список из 10 работ, вышедших во II квартале (апрель — июнь) 2020 года. В обзор вошли статьи касающиеся следующих вопросов: влияние бессимптомной инфекции половых путей на мужскую фертильность, отдалённые результаты вазо-вазоанастомозов, способы трансплантации сперматогониев, влияние алкоголя на фертильность, роль фолатного статуса в мужской фертильности, люмикринная регуляция сперматогенеза, окислительно-восстановительный баланс в мужской репродуктивной системе, сравнительная эффективность тестикулярной экстракции сперматозоидов (TESE) и микро-TESE, возможность зачатия и эффективность внутриматочной инсеминации (ВМИ) при высоких значениях MAR-теста, а также первые данные о влиянии cOVID-19 на мужскую фертильность.

Для цитирования:


Рогозин Д.С. Мужская фертильность: обзор литературы апреля — июня 2020 года. Вестник урологии. 2020;8(3):111-119. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2020-8-3-111-119

For citation:


Rogozin D.S. Male fertility: review of the publications of April — June 2020. Urology Herald. 2020;8(3):111-119. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2308-6424-2020-8-3-111-119

В данной статье мы представляем обзор наиболее актуальных и значимых пу­бликаций, посвящённых вопросу муж­ского бесплодия. Основными критериями отбора считали практическую значимость статьи для текущей работы врача (по 5-бальной шкале), а также — импакт-фактор журнала, в котором она была опубликована, по данным SCImago Journal Rank (SJR). В результате сформирован список из 10 работ, вышедших во II квартале (апрель - июнь) 2020 года.

10. Semen infections in men with primary infer­tility in the real-life setting. Boeri L, Pederzoli F, Capogrosso P. Fertility Sterility. 2020 Jun;113(6):1174-1182.

Какое значение для мужской фертильности несёт бессимптомная инфекция репродуктивных органов? С накоплением клинических данных становится ясно, что в уретре, простате, придат­ках и даже самих яичках в норме присутствует масса бактерий, роль которых не совсем ясна. Необходимы новые исследования, призванные установить какие бактерии в каких ситуациях на­носят вред и подлежат лечению.

В данной работе [1] авторы анализируют связь показателей фертильности с обнаружением бес­симптомной инфекции в сперме. Дизайн работы довольно традиционный, в последние годы мы могли видеть множество подобных работ. Одна­ко благодаря высокому качеству исследования и обработки данных статья вносит ценный вклад в понимание обсуждаемой проблемы.

Ценным результатом является ещё одно подтверждения негативной роли Ureaplasma urealiticum. Её обнаружение значимо коррелиру­ет со снижением концентрации и подвижности сперматозоидов. Что, впрочем, не значит, что от лечения показатели станут выше (по крайней мере из этого исследования нельзя сделать такой вывод). Также показана отрицательная корреля­ция подвижности сперматозоидов с выявлением Micoplasma hominis. Это важно, т.к. часто прихо­дится слышать о том, что оба микроорганизма являются частью нормального микробиома и ле­чению не подлежат.

В целом, в данном исследовании у мужчин с бесплодием и отсутствием симптомов инфекция в том или ином виде выявлена в 21% случаев, что нам уже было известно ранее. Однако мы долж­ны помнить, что сперма вовсе не обязана быть стерильной [2]. Важно при этом, что концентра­ция лейкоцитов в эякуляте не коррелирует с вы­явлением микробов. При этом именно лейкоспермию большинство специалистов использует, как показание к исследованию эякулята на ин­фекции. Также заметим, что бактериологическое исследование спермы не всегда даёт результаты ввиду ограниченности возможностей этого мето­да. Одним из решений вопроса может быть коли­чественное ПЦР исследование эякулята.

9. Vasovasostomy: kinetics and predictors of patency. Farber NJ, Flannigan R, Srivastava A, Wang H, Goldstein M. Fertility Sterility. 2020 Apr;113(4):774-780.e3.

В данной статье ведущие американские спе­циалисты в области репродуктивной микрохи­рургии проанализировали свой опыт в области восстановления проходимости семявыносящих протоков путём вазо-вазоанастомоза [3]. Основ­ными причинами такой обструкции являются: предшествующая вазорезекция с целью контра­цепции и (гораздо реже) повреждение семявыносящих протоков при пластике паховых грыж и других операциях.

Для успешного результата вазо-вазоанасто­моза авторы используют термин "patency", под которым понимают не просто появление сперма­тозоидов в эякуляте, а общее число подвижных сперматозоидов в эякуляте не менее 2 млн.

Рассмотрим основные результаты исследо­вания. Сперматозоиды в эякуляте после опера­ции отмечена у 95% больных, тогда как частота "patency" составила 79%. Среднее время после операции до появления сперматозоидов соста­вило 3 месяца, тогда как "patency" в среднем наступало через 5 месяцев. Особый интерес представляет частота позднего рецидива об­струкции после успешной операции и здесь от­мечены весьма существенные цифры. Даже по­сле изначально успешного вазо-вазоанастомоза "patency" пропадает у 23% больных, а у 11% - возвращается азооспермия. Причины этого: вторичная эпидидимальная обструкция или об­струкция анастомоза (вследствие перивазальной гематомы, натяжения анастомоза, деваскуляри­зации анастомоза, спермогранулёмы или вос­палительной реакции на шовный материал). При этом утрата "patency" наступает в среднем через 16 месяцев, а если наступает азооспермия, то это происходит раньше — в среднем через 14 меся­цев.

Здесь следует сделать несколько важных ре­марок:

  1. Представленные данные — это результаты ведущих репродуктивных микрохирургов Аме­рики. У клиник и отдельных хирургов, начинаю­щих осваивать методику, результаты неизбежно будут хуже. Лишь высокий экспертный уровень в микрохирургии, обучение микрохирургической технике и большое число выполненных опера­ций позволят приблизиться к приведённым ре­зультатам.
  2. В соответствии с клиническими рекомен­дациями EAU [4] проводить реконструктивные операции при обструктивной азооспермии сле­дует лишь в двух ситуациях: при большом запасе времени (молодом возрасте и сохранном овари­альном резерве супруги), а также — при отказе пары от процедур ВРТ. В обратном случае прове­дение реканализирующих операций должно со­четаться с хирургическим получением спермато­зоидов (TESE).
  3. Целью реканализирующих операций яв­ляется восстановление способности мужчины к естественному зачатию. Но при этом надо пом­нить, что даже после успешной операции спер­матозоиды в эякуляте с большой долей вероят­ности могут нести антиспермальные антитела (вследствие предшествующей длительной об­струкции), что само по себе снижает вероятность спонтанной беременности даже после идеаль­но технически выполненной операции. Данный аспект в статье, к сожалению, не освещается.

8. Review of injection techniques for spermatogonial stem cell transplantation. Gul M, Hildorf S, Dong L. Human Reproduction Update. 2020 Apr 15;26(3):368-391.

Нерешённый вопрос репродуктивной меди­цины — сохранение фертильности у мальчиков, не достигших пубертата, которым показана го­надотоксичная терапия. В яичках данных паци­ентов нет сформировавшихся сперматозоидов. Единственный генетический материал, который можно там обнаружить — это сперматогонии, т.е. диплоидные стволовые клетки, ещё не про­шедшие мейоз, которые, разумеется, нельзя ис­пользовать для оплодотворения. Помимо боль­ных со злокачественными новообразованиями ранний забор сперматогониев может быть актуа­лен для пациентов с синдромом Кляйнфельтера, крипторхизмом и рядом других состояний.

В связи с этим ведутся активные исследова­ния возможностей забора и культивирования сперматогониев для сохранения фертильности препубертатных мальчиков. Три основных на­правления исследований это: забор «графтов» тестикулярной ткани, трансплантация сперматогониев и сперматогенез «in-vitro». Все эти технологии носят статус «исследовательских» и не применяются в рутинной медицинской прак­тике. Однако учитывая актуальность вопроса и накопление всё большего количества данных об эффективности и безопасности конкретных ме­тодик, в ближайшем будущем перечисленные техники могут стать доступными для клиниче­ского применения. Более того, многие исследо­вательские центры уже сейчас проводят забор и криоконсервацию тестикулярной ткани у таких детей в надежде на то, что в будущем её можно будет использовать для сохранения фертильно­сти. Здесь, в обзорной статье от журнала Human Reproduction Update представлено современное состояние вопроса [5].

Главное препятствие в развитии данных тех­нологий - то, что подавляющее большинство проведённых исследований — это эксперименты на животных (грызунах, домашних животных или приматах), анатомия и физиология которых су­щественно отличается от человеческой. Исследо­вания на людях опираются на предшествующие результаты, полученные на животных.

В статье описаны способы выделения соб­ственно сперматогониев из полученной тести­кулярной ткани, приведены данные, согласно которым оптимальным местом для инъекции сперматогониев является rete testis. Также уста­новлено, что для повышения эффективности должно быть выполнено несколько инъекций и приведены данные об оптимальном объёме вводимой инфузии, давлении, под которым она вводится и концентрации в ней сперматогониев.

7. Male alcohol consumption and fecundability. Hoyer S, Riis AH, Toft G. Human Reproduction. 2020 Apr 28;35(4):816-825.

Приём алкоголя, особенно избыточный его приём, вреден для мужской фертильности. Этот факт не вызывает сомнений и это доказано мно­жеством исследований. Большинство практикую­щих андрологов рекомендуют своим пациентам полный отказ или максимальное сокращение потребления алкоголя как при подготовке к за­чатию, так и при лечении бесплодия. Единствен­ный обсуждаемый вопрос — допустим ли при­ём небольших доз алкоголя и, если да, то какие дозы можно считать допустимыми. Приходится даже встречать мнения о пользе небольших доз алкоголя (красного вина, к примеру). Авторы таких мнений придают алкоголю в небольших дозах антиоксидантные, ангиопротективные эф­фекты. Однако ни на какую значимую доказа­тельную базу такие рекомендации не опираются. Впрочем, концепция "допустимых доз алкоголя" существует даже в клинических рекомендациях EAU [4], где со ссылкой на недавний метаанализ говорится, что умеренное потребление алкоголя (менее 2 стандартных порций "drinks" в день) не вредит фертильности.

В данном масштабном многоцентровом ис­следовании [6] авторы объединили данные о бо­лее чем 2500 супружеских пар, проследив связь между уровнем потребления алкоголя мужчи­ной и вероятностью наступления беременности в конкретном менструальном цикле. По коли­честву потребления алкоголя были выделены 4 группы пациентов, употребляющих 0, 1 - 5, 6 - 13 и от 14 стандартных порций алкоголя в неделю. В результате не было обнаружено значимых от­личий в вероятности наступления беременности между этими группами. То есть вероятность на­ступления беременности не зависит от объёмов потребления алкоголя.

Данные результаты были скомпилированы из результатов двух параллельных эпидемиоло­гических исследований из Дании и США. Инте­ресно, что в датской части была получена отри­цательная корреляция между дозами алкоголя и плодовитостью. Приём более 6 порций алкоголя в неделю снижал вероятность зачатия примерно на 20%. А в американской части исследования (где было значительно больше наблюдений) ни­какой взаимосвязи не было обнаружено. Также отметим, что первые три группы сравнения (0, 1 - 5 и 6 - 13 порций алкоголя в неделю) — это по сути градации умеренного потребления алкоголя (по определению). Было бы интересно разбить 4 группу (избыточного приёма алкоголя) на более мелкие подгруппы. Другим ограничением иссле­дования является способ сбора информации пу­тём анкетирования, т.к. мужчины, готовящиеся к зачатию, могут преуменьшать или даже отрицать приём алкоголя, что искажает результаты.

6. Paternal Folate Status and Sperm Quality, Pregnancy Outcomes, and Epigenetics: A System­atic Review and Meta-Analysis. Hoek J, Steegers-Theunissen RPM, Willemsen SP. Molecular Nutri­tion & Food Research. 2020 May;64(9):e1900696.

Коррекция дефицита фолатов является важ­ной частью прегравидарной подготовки женщин, снижая вероятность некоторых патологий плода. Часто это положение распространяют и на муж­чин, назначая им фолиевую кислоту эмпириче­ски или после регистрации дефицита фолатов в крови. Выдвигалась гипотеза о том, что концен­трация фолатов влияет на целостность ДНК спер­матозоидов, а также на их эпигеном, т.к. фолаты необходимы для нормального синтеза и ремон­та повреждённых цепочек ДНК. Между тем, не­сколькими исследованиями было показано, что приём фолатов не приносит пользы, о чём мы уже говорили в прошлом обзоре [7]. Данная ста­тья представляет собой наиболее полный систе­матический обзор и метаанализ данных о роли фолатного статуса в мужской фертильности [8].

В результате получены следующие результа­ты: низкий уровень фолатов в крови действитель­но коррелирует с более низкими параметрами спермограммы. Однако приём препаратов фо­лиевой кислоты не улучшает параметры спермо­граммы, что было показано несколькими рандо­мизированными исследованиями, при этом не было обнаружено ни одной работы хорошего ка­чества, оценивавшей влияние фолатов на клини­ческие результаты (наступление беременности, живорождение). Также отмечено, что избыточ­ный приём фолатов в виде препаратов приносит вред мужской фертильности, когда концентра­ции фолатов начинают превышать нормальные значения.

Также авторы анализировали публикации, изучавшие связь приёма фолатов с целостно­стью генетического материала сперматозоидов. В 4 работах изучено, как меняется фрагментация ДНК у больных принимавших фолиевую кисло­ту. Получены противоречивые данные, которые пока не позволяют сделать однозначный вывод, снижают ли фолаты фрагментацию ДНК сперма­тозоидов.

При сбалансированном питании человек по­лучает достаточное количество фолатов из фрук­тов, овощей, орехов. Большинство андрологов дают рекомендации по диете своим пациентам, как при лечении бесплодия, так и при подготовке к зачатию. Учитывая отсутствие данных о пользе приёма фолиевой кислоты и возможный вред от избыточных уровней фолатов, на данный мо­мент оптимальным видится рекомендация сба­лансированной диеты, а не приём препаратов фолиевой кислоты.

5. NELL2-mediated lumicrine signaling through OVCH2 is required for male fertility. Kiyozumi D, Noda T, Yamaguchi R, et al. Science. 2020 Jun 5;368(6495):1132-1135.

В Science - одном из ведущих мировых науч­ных журналов опубликовано теоретическое иссле­дование [9], в котором изучен один важный аспект "люмикринной" системы регуляции сперматогене­за. Под люмикринной рефляцией имеется в виду путь, когда в яичке секретируются регуляторные мо­лекулы, которые далее, спускаясь по семявыносящим путям в придаток, регулируют там созревание сперматозоидов. Этот путь является дополнением к эндокринной (половые гормоны) и паракринной регуляции (например, клетками Сертоли, чьи секретируемые молекулы регулируют созревание со­седних герминогенных клеток).

В данном исследовании авторы расшифрова­ли сложный механизм люмикринной регуляции, который мы кратко поэтапно разберём.

  1. В начальном сегменте головки придат­ка на внутренней поверхности семявыносящих протоков присутствуют рецепторы ROS-1 (c-ros oncogene 1), незаменимые для постнатальной дифференцировки придатка яичка.
  2. На стадии сперматоцитов, развивающие­ся в яичке герминогенные клетки вырабатывают лиганд для этих рецепторов, который до этого времени был неизвестен. Авторы установили, что это белок NELL-2 (neural epidermal growth fac­tor- like-like 2). Без его воздействия на рецепто­ры ROS-1 не происходит созревание начального сегмента головки придатка.
  3. На поверхности сперматозоидов, покидаю­щих яичко, есть незрелый трансмембранный бе­лок ADAM3, который в придатке должен преоб­разоваться в зрелый ADAM3, необходимый для прохода сперматозоидов из матки в маточные трубы и для прикрепления к zona pellucida. Без NELL-2 это преобразование не происходит. Воз­действие NELL-2 на рецепторы ROS-1 в головке придатка приводит к выработке протеазы OVCH- 2, которая и отвечает за химическое преобразо­вание
  4. Таким образом, в сперматозоидах, прошед­ших придаток без присутствия молекул NELL-2 (которые пришли вместе с ними из яичка), белок ADAM3 — незрелый. Поэтому они неспособны ни проникнуть в маточную трубу, ни прикрепить­ся к zona pellucida яйцеклетки.
  5. Данная работа проливает свет на меха­низмы люмикринной регуляции созревания сперматозоидов в придатках яичка. Перспектив трансляции этого знания в клиническую практи­ку немного. Во-первых — это ещё одна установ­ленная причина мужского бесплодия, что снова сокращает массу «идиопатического бесплодия» (если конечно какие-то клиники будут в будущем исследовать больныхна этот дефект). Во-вторых— отсутствие NELL-2 очевидно является показанием к ИКСИ (на данном этапе развития медицины). Скорее всего (наверняка) NELL-2 не единствен­ный люмикринный фактор, действующий в при­датке. Возможно, что люмикринные дефекты вносят существенный вклад в долю идиопатиче­ского мужского бесплодия. В будущем после рас­шифровки всех этих механизмов возможно бу­дут разработаны методы доставки недостающих люмикринных факторов или коррекции генома у таких пациентов для восстановления адекватной секреции NELL-2.

4. The effect of oxidative and reductive stress on semen parameters and functions of physiologi­cally normal human spermatozoa. Panner Selvam MK, Agarwal A, Henkel R. Free Radical Biology & Medicine. 2020 May 20;152:375-385.

Окислительный стресс — ведущий фактор па­тогенеза мужского бесплодия, что доказано во множестве работ. Однако нужно понимать, что в любой биологической системе важно равнове­сие (в данном случае - окислительно-восстано­вительное равновесие). Окислительные агенты необходимы для нормальных физиологических процессов, а деструктивную роль приобретают, когда их концентрация превышает нормальную. При этом вред приносит смещение окислитель­но-восстановительного равновесия как в одну, так и в другую сторону. Помимо «окислительно­го» существует понятие «восстановительного» стресса, когда концентрация активных форм кис­лорода становится ниже нормальных значений, что нарушает базовые физиологические процес­сы, главным из которых является энергоснабже­ние клеток.

Очевидное решение — назначать антиок­сиданты прицельно, после лабораторного под­тверждения окислительного стресса. Однако до­ступные на сегодняшний день способы оценки окислительно-восстановительного равновесия — разнообразны и разнородны, их результаты мо­гут значительно различаться и быть невоспроиз­водимыми. И, что самое главное — не существует установленных референсных значений уровней окислительного стресса.

В данном исследовании [10] авторы исполь­зовали сперму здоровых доноров, искусственно создавали состояние окислительного и восстано­вительного стресса и наблюдали изменение па­раметров сперматозоидов. Использована систе­ма MiOXSYS, окислительно-восстановительный статус представлен в милли-Вольтах. В результа­те впервые определены нормальные физиологи­ческие рамки окислительно-восстановительного состояния эякулята (- 9,46 - 1,48 мВ/106 сперма­тозоидов), вне которых сперматозоиды снижают подвижность и другие параметры. Особенно­стью этого измерения является тот факт, что ре­зультат положительно коррелирует с концентра­цией сперматозоидов (чем выше концентрация, тем выше показатель окислительного стресса), поэтому в одной из своих прошлых работ авторы рассчитали кривую поправочных коэффициен­тов, которую усовершенствовали здесь.

Данная крайне ценная экспериментальная работа может послужить отправной точкой для серии клинических исследований, которые по­зволят применять антиоксидантную терапию бо­лее осознанно.

3. Sperm retrieval rates by micro-TESE versus conventional TESE in men with non-obstructive azoospermia-the assumption of independence in effect sizes might lead to misleading conclusions. Esteves SC, Ramasamy R, Colpi GM, Carvalho JF, Schlegel PN. Human Reproduction Update. 2020 Jun 18;26(4):603-605.

В одном из наших прошлых обзоров [11] мы обсуждали обескураживающий метаанализ G. Corona et al. [12], где авторы сравнили эффек­тивность традиционной тестикулярной экстрак­ции сперматозоидов (c-TESE) и микро-TESE при необструктивной азооспермии (NOA). Главным результатом исследования стало отсутствие зна­чимой разницы в частоте обнаружения спер­матозоидов, а значит нет смысла выполнять более сложную, более продолжительную, трав­матичную и более требовательную к оснащению и навыкам хирурга операцию (микро-TESE). Как и следовало ожидать, публикация всколыхнула андрологическое сообщество и довольно скоро был опубликован ответ [13], в написании кото­рого приняли участие ведущие специалисты в данном вопросе, такие как Sandro Esteves (Бра­зилия), Ranjit Ramasamy (Университет Майами, США), Giovanni M. Colpi (Милан, Италия) и Peter Schlegel (Weil-Cornell Medicine, Нью-Йорк, США).

Возникло несколько важных вопросов, кото­рые мы здесь кратко осветим:

  1. Поначалу кажется, что авторы включали в метаанализ только исследования, прямо срав­нивавшие c-TESE и микро-TESE. Однако далее становится ясно, что включены и несколько ра­бот, где выполнялось только c-TESE или только микро-TESE и результаты всех работ обобщены вместе. При этом интересно, что если брать толь­ко работы, где проводили оба типа экстракции сперматозоидов, микро-TESE значимо превос­ходит c-TESE (57 против 37%). «Вес» данных, по­лученных в сравнительном исследовании может отличаться от данных «несравнительного» ди­зайна. Между тем, в данном метаанализе (как и должно быть) все включённые работы - равны и независимы. Проблема метаанализа также в том, что очень большая пропорция (43%) не­сравнительных работ, изучавших эффективность микро-TESE, изначально включали отобранную популяцию пациентов с неблагоприятным про­гнозом (после неудачных биопсий и т.д.), тогда как лишь 6% исследований с-TESE включали та­ких пациентов.
  2. Результат хирургических способов получе­ния сперматозоидов во многом зависит от гисто­логического заключения, полученного при ана­лизе ткани яичка. Худшие результаты характерны для больных с синдромом «только клеток Сертоли» (SCOS), а лучшие — при гипосперматогенезе. В обсуждаемом метаанализе пропорция боль­ных с SCOS выше в исследованиях, оценивавших эффективность микро-TESE (57,3 против 46,8%). При этом, если ограничить анализ только паци­ентами с SCOS, эффективность микро-TESE значи­мо выше (34,7 против 31,2%). Данное наблюде­ние является продолжением первого замечания, относительно того, что микро-TESE, в целом, про­водили больным с худшим прогнозом.
  3. Вообще, результаты гистологического ис­следования (которые имеют критическое значе­ние для диагноза и вероятности обнаружения сперматозоидов) были представлены лишь в 65% исследований, включённых в метаанализ. Если ограничить анализ только несравнительны­ми работами (которые собственно и «подорвали позиции» микро-TESE), где представлены ре­зультаты гистологического исследования, то мы опять наблюдаем преимущество микро-TESE над с-TESE (50,3 против 47,4%).

Таким образом, авторы критической статьи не соглашаются с основным выводом метаанали­за, отмечая недостатки его дизайна и призывают к проведению новых сравнительных рандоми­зированных исследований. И в этом же номере журнала был опубликован ответ авторов метаа­нализа [14].

  1. В частности, они ответили на замечание о том, что 43% несравнительных исследований микро-TESE включали отобранных больных с не­благоприятным прогнозом. Авторы провели до­полнительные расчёты и показали, что разницы в результатах между исследованиями с «ото­бранными» и «неотобранными» пациентами нет (эффективность операций - 48 против 49% для с-TESE и 46 против 43% для микро-TESE).
  2. Включение работ, не приводящих резуль­таты гистологических исследований, авторы объ­ясняют тем, что существует несколько вариантов классификации гистологических нарушений при NOA и далеко не все авторы применяют шкалу Джонсона. И тот же SCOS может быть полным, когда нет шансов на получение сперматозоидов, а может быть частичным или вторичным. По мне­нию авторов, опираться на наличие гистологиче­ских заключений при отборе исследований для метаанализа значит лишь добавлять работе до­полнительный «источник предвзятости» (source of bias). G. Corona et al. также провели несколь­ко дополнительных расчётов. Отобрав данные только «несравнительных» исследований только по больным с SCOS, они показали, что преиму­щество микро-ТЕЗЕ статистически незначимо (31 против 25%, р = 0,13).

В итоге G. Corona et al. соглашаются с тем, что включённые в метаанализ работы гетерогенны и на их основе нельзя сделать однозначный вы­вод об отсутствии преимуществ микро-TESE над c-TESE. Данная научная дискуссия является яр­кой иллюстрацией того, как должно адекватно и честно функционировать научное сообщество. Ведь только благодаря предельной подробности и открытости дизайна исследования и его пер­вичных данных такое обсуждение стало возмож­ным. Кроме того, мы наблюдали пример того, как можно по-разному интерпретировать одни и те же первичные данные и делать из них совер­шенно разные выводы.

2. Relationship between natural and intrauter­ine insemination-assisted live births and the degree of sperm autoimmunisation. Barbonetti A, Castellini C, D'Andrea S, et al. Human Reproduction. 2020 Jun 1;35(6):1288-1295.

Происхождение и клиническое значение антиспермальных антител — один из самых малоизученных и противоречивых вопросов со­временной репродуктивной медицины. Не суще­ствует общепринятого лечения данного состоя­ния (эффективность которого была бы доказана) и, относительно клинических эффектов антиспермальных антител также можно слышать про­тиворечивые мнения. при этом научный интерес к проблеме неожиданно невысок. За последний год мы не встретили в мировой печати сколько-нибудь значимых публикаций на данную тему. Тем важнее появление обсуждаемой статьи в одном из ведущих журналов от итальянских ав­торов, в которой они ретроспективно обобщили опыт лечения 108 пациентов с критическими зна­чениями MAR-теста [15]. Время наблюдения со­ставляло 3 - 27 (в среднем 14 - 16) лет.

Основное внимание в статье было сосредото­чено на вероятности естественного зачатия и ре­зультатах внутриматочной инсеминации (ВМИ). Основное положение авторов гласит, что при вы­соких значениях MAR-теста (даже 100%) — воз­можны и зачатие, и успешное ВМИ. Вероятность живорождения от естественного зачатия при 100% MAR-тесте составляет 4,5% (что хоть и мало, но достойно внимания), тогда как при MAR-тесте 50-99% вероятность живорождения от естествен­ного зачатия за время наблюдения составила 30%. Между тем многие авторы и специалисты убеж­дены, что при 100% MAR-тесте естественное за­чатие невозможно, а при значениях выше 50% — маловероятно.

Вероятность живорождения после ВМИ при значениях MAR-теста 50 - 99% составила 26,9%, а при 100% MAR-тесте — 36,8% (цифры сопоста­вимые с результатами ВМИ у пар, где мужчина не имеет антиспермальных антител). Авторы постулируют, что антиспермальные антитела не являются препятствием для оплодотворения яй­цеклетки, нарушая лишь процесс транзита спер­матозоидов через цервикальную слизь. ВМИ позволяет преодолеть это препятствие и может использоваться у пациентов с антиспермальными антителами, как первый малоинвазивный и недорогой метод ВРТ. после 3 неудачных циклов ВМИ всегда можно перейти к ЭКО/ИКСИ. Однако, авторы отмечают, что ключевым фактором успе­ха ВМИ у таких пар является молодой возраст женщины. В обратном случае следует сразу пла­нировать ЭКО/ИКСИ.

Отражением способности сперматозоидов проникать и двигаться внутри цервикальной сли­зи является малоиспользуемый на сегодня посткоитальный тест (пКТ). В данном исследовании посткоитальный тест при 100% MAR-тесте был по­ложительным в 20,5% случаев, а при 50 - 99% - в 67,5%. Очень неожиданные результаты объяс­няют ненулевую вероятность естественного за­чатия при 100% MAR-тесте. Для результатов ВМИ посткоитальный тест представляет лишь позна­вательный интерес, т.к. шейку матки сперматозо­иды при ВМИ не преодолевают.

Ценные и даже уникальные клинические ре­зультаты статьи дают нам основание для двух вы­водов. Во-первых, бесплодным парам с высоки­ми значениями антиспермальных антител можно (и нужно) предлагать ВМИ в качестве первой ли­нии лечения и лишь после неудачи 1 - 3 циклов ВМИ — переходить к ЭКО/ИКСИ. Во-вторых, па­циентов, категорически отказывающихся от лю­бых процедур ВРТ не следует информировать о полной невозможности естественного зачатия. Вероятность этого события хоть и невысока, но достаточно заметна.

1. No evidence of severe acute respiratory syn-drome-coronavirus 2 in semen of males recovering from coronavirus disease 2019. Pan F, Xiao X, Guo J et al. Fertility Sterility. 2020 Jun;113(6):1135-1139.

Важнейшей публикацией квартала стала статья на самую актуальную тему — о связи COVID-19 и мужской фертильности [16]. Послед­нее время появилось множество спекуляций о том, что вирус SARS-C.V-2 оказывает выраженное негативное влияние на ткань яичка и нам следу­ет в ближайшем будущем ожидать неизбежной волны бесплодия среди переболевших мужчин. При ближайшем рассмотрении оказывается, что авторы таких высказываний опираются или на предположения, или на сведения, не позволя­ющие делать каких-либо подобных выводов. На данный момент отсутствует качественная дока­зательная база, позволяющая адекватно охарак­теризовать влияние вируса на фертильность (от­куда бы ей взяться за такой короткий промежуток времени). Тем ценнее появление качественных клинических исследований, предоставляющих нам конкретные научные факты о связи cOVID-19 с репродуктивной системой.

До появления статьи было уже известно, что вирус SARS-coV-2, как и его предшествен­ник SARS-coV 2012 взаимодействует с клетками посредством рецепторов ACE2, обильно пред­ставленных в альвеолярных клетках лёгких, ки­шечнике, сердце, почках, а также в яичках. Этот научный факт не несёт никакой клинической ин­формации, однако он и послужил поводом для волны гипотез о негативном влиянии вируса на ткань яичек. Ведь известно о способности неко­торых вирусов (например, вирус эпидемического паротита) преодолевать гемато-тестикулярный барьер, вызывать специфический орхит и/или аутоиммунное поражение. Для взаимодействия вируса с рецептором ACE2 необходимо присут­ствие фермента TMPRSS2 (трансмембранной се­риновой протеазы 2), поэтому для воздействия на клетку вероятно необходимо наличие на по­верхности клетки обоих этих факторов. Также известно, что у больных cOVID-19 вирус был об­наружен в крови и фекалиях, что стало основа­нием изучить другие физиологические субстраты (моча, сперма и т.д.) на предмет присутствия там вируса SARS-CoV-2.

В обсуждаемой работе китайские авторы из провинции Ухань изучили сперму 37 мужчин, пе­реболевших COVID-19, на предмет наличия там вируса. Ни в одном из анализированных образ­цов вирус обнаружен не был. При этом средний срок забора анализа спермы после установления диагноза COVID-19 составил 31 день. Не совсем ясно почему срок был таким большим. Несо­мненно, гораздо интереснее было бы изучить сперму мужчин с виремией, болеющих в данный момент, в особенности у больных с более выра­женной клинической картиной. Несмотря на это, интересным наблюдением стало то, что 6 (19%) пациентов в ходе болезни отмечали дискомфорт в яичках.

Другой задачей авторов был анализ имею­щихся у них в наличии тестикулярных клеток раз­ных типов (после предыдущего молекулярно-ге­нетического исследования) на предмет наличия в них ACE2, TMPRSS2, а также одновременного присутствия этих двух факторов. Изучены 6490 клеток от 3 пациентов. Экспрессия анализиро­ванных факторов была скудной, а совместное присутствие ACE2 и TMpRSS2 было зарегистри­ровано только в 4 из 6490 клеток. Впрочем, сле­дует отметить, что изучали экспрессию РНК, от­ветственных за синтез соответствующих белков. Отсутствие кодирующей РНК ещё не означает от­сутствие самих белков.

Очевидные ограничения данного исследова­ния не позволяют ни исключить, ни подтвердить, ни охарактеризовать влияние вируса SARS-CoV-2 на ткань яичек, стало лишь известно, что у выздо­равливающих от COVID-19 мужчин в сперме не выявляется соответствующий вирус, а также до­полнена молекулярно-генетическая информация о присутствии генов, кодирующих синтез ACE2 и TMPRSS2 в ткани яичек. Необходимы дальней­шие клинические исследования, до появления которых рано делать какие-то выводы и, тем бо­лее транслировать эти выводы в клиническую практику.

Список литературы

1. Boeri L, Pederzoli F, Capogrosso P, Abbate C, Alfano M, Mancini N, clementi M, Montanari E, Montorsi F, Salonia A. Semen infections in men with primary infertility in the real-life setting. Fertil Steril. 2020;113(6):1174-1182. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.01.034.

2. Altmae S, Franasiak JM, Mandar R. The seminal microbiome in health and disease. Nat Rev Urol. 2019;16(12):703-721. doi: 10.1038/s41585-019-0250-y.

3. Farber NJ, Flannigan R, Srivastava A, Wang H, Goldstein M. Vasovasostomy: kinetics and predictors of patency. Fertil Steril. 2020;113(4):774-780.e3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.11.032.

4. Salonia A., Bettocchi C., Carvalho J. Sexual and Reproductive Health. EAU Guidelines on Sexual and Reproductive Health presented at the EAU Annual congress Amsterdam 2020. 978-94-92671-07-3. Publisher: EAU Guidelines Office. Place published: Arnhem, The Netherlands. 2020.

5. Gul M, Hildorf S, Dong L, Thorup J, Hoffmann ER, Jensen cFS, S0nksen J, cortes D, Fedder J, Andersen cY, Goossens E. Review of injection techniques for spermatogonial stem cell transplantation. Hum Reprod Update. 2020;26(3):368-391. doi: 10.1093/humupd/dmaa003.

6. H0yer S, Riis AH, Toft G, Wise LA, Hatch EE, Wesselink AK, Rothman KJ, S0rensen HT, Mikkelsen EM. Male alcohol consumption and fecundability. Hum Reprod. 2020;35(4):816-825. doi: 10.1093/humrep/dez294.

7. Рогозин Д.С Мужская фертильность: обзор литературы января — марта 2020 года. Вестник урологии. 2020;8(2):93-98. doi:10.21886/2308-6424-2020-8-2-93-98.

8. Hoek J, Steegers-Theunissen RPM, Willemsen SP, Schoen-makers S. Paternal Folate Status and Sperm Quality, Pregnancy Outcomes, and Epigenetics: A Systematic Review and Meta-Analysis. Mol Nutr Food Res. 2020;64(9):e1900696. doi: 10.1002/mnfr.201900696.

9. Kiyozumi D, Noda T, Yamaguchi R, Tobita T, Matsumura T, Shimada K, Kodani M, Kohda T, Fujihara Y, Ozawa M, Yu Z, Mik-lossy G, Bohren KM, Horie M, Okabe M, Matzuk MM, Ikawa M. NELL2-mediated lumicrine signaling through OVCH2 is required for male fertility. Science. 2020;368(6495):1132-1135. doi: 10.1126/science.aay5134.

10. Panner Selvam MK, Agarwal A, Henkel R, Finelli R, Robert KA, lovine C, Baskaran S. The effect of oxidative and reductive stress on semen parameters and functions of physiologically normal human spermatozoa. Free Radic Biol Med. 2020;152:375-385. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.03.008.

11. Рогозин Д.С. Мужская фертильность: обзор литературы октября - декабря 2019 года. Вестник урологии. 2020;8(1):69-74. doi: 10.21886/2308-6424-2020-8-1-69-74

12. Corona G, Minhas S, Giwercman A, Bettocchi C, Dinkelman-Smit M, Dohle G, Fusco F, Kadioglou A, Kliesch S, Kopa Z, Krausz C, Pelliccione F, Pizzocaro A, Rassweiler J, Verze P, Vignozzi L, Weidner W, Maggi M, Sofikitis N. Sperm recovery and ICSI outcomes in men with non-obstructive azoospermia: a systematic review and meta-analysis. Hum Re-prod Update. 2019;25(6):733-757. doi: 10.1093/humupd/dmz028.

13. Esteves SC, Ramasamy R, Colpi GM, Carvalho JF, Schlegel PN. Sperm retrieval rates by micro-TESE versus conventional TESE in men with non-obstructive azoospermiathe assumption of independence in effect sizes might lead to misleading conclusions. Hum Reprod Update. 2020;26(4):603-605. doi: 10.1093/humupd/dmaa006.

14. Corona G, Minhas S, Bettocchi C, Krausz C, Pizzocaro A, Vena W, Maggi M, Sofikitis N. Reply: Sperm retrieval rates by micro-TESE versus conventional TESE in men with non-obstructive azoospermia-the assumption of independence in effects sizes might lead to misleading conclusions. Hum Reprod Update. 2020;26(4):606-609. doi: 10.1093/humupd/dmaa007.

15. Barbonetti A, Castellini C, D'Andrea S, Minaldi E, Totaro M, Francavilla S, Francavilla F. Relationship between natural and intrauterine insemination-assisted live births and the degree of sperm autoimmunisation. Hum Reprod. 2020;35(6):1288-1295. doi: 10.1093/humrep/deaa070.

16. Pan F, Xiao X, Guo J, Song Y, Li H, Patel DP, Spivak AM, Alu-kal JP, Zhang X, Xiong C, Li PS, Hotaling JM. No evidence of severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2 in semen of males recovering from coronavirus disease 2019. Fertil Steril. 2020;113(6):1135-1139. doi: 10.1016/j.fertn-stert.2020.04.024.


Об авторе

Д. С. Рогозин
ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия

Дмитрий Сергеевич Рогозин - кандидат медицинских наук; доцент кафедры общей и детской хирургии.

454092, Челябинск, ул. Воровского, д. 64; тел.; +7 (952) 527-77-14



Для цитирования:


Рогозин Д.С. Мужская фертильность: обзор литературы апреля — июня 2020 года. Вестник урологии. 2020;8(3):111-119. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2020-8-3-111-119

For citation:


Rogozin D.S. Male fertility: review of the publications of April — June 2020. Urology Herald. 2020;8(3):111-119. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2308-6424-2020-8-3-111-119

Просмотров: 254


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2308-6424 (Online)