Preview

Вестник урологии

Расширенный поиск

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И СОСТАВ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ У БЕРЕМЕННЫХ

https://doi.org/10.21886/2308-6424-2018-6-2-13-20

Полный текст:

Аннотация

Введение. Основным компонентом лечения бессимптомной бактериурии, острого цистита и пиелонефрита у беременных является антибиотикотерапия, которая у большинства пациенток назначается эмпирически. Для успешного выбора препарата необходимо знание как структуры возбудителей, так и актуального профиля их антибиотикорезистентности.

Цель исследования. Изучение видового состава и антибиотикорезистентности возбудителей͈инфекции мочевых путей (ИМП) у беременных в Московском регионе.

Материалы и методы. В исследование включено 104 беременных пациенток с неосложнёнными ИМП, наблюдавшихся и проходивших лечение в Клиническом госпитале Лапино в период с 2016 по 2017 гг. Материалом для бактериологических исследований являлась средняя порция мочи.

Результаты. У 90 пациенток диагностирована бессимптомная бактериурия, у 10 – острый цистит и у 4 – острый гестационный пиелонефрит. Структура возбудителейИМП представлена: E. coli, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterobacter cloacae. Наиболее часто выявляемыми возбудителями были кишечная палочка (67,3%) и фекальный энтерококк (50%). Устойчивость штаммов кишечной палочки более 20% выявлена к ампициллину (36,4%), амоксициллину/клавуланату (23,2%), триметоприму/сульфаметоксазолу (27,4%), кналидиксовой кислоте (20,7%), цефалоспоринам 2 и 3 поколения (соответственно, 25,7% и 24,3%). Устойчивость более 20% таксонов энтеробактерий выявлена к триметоприму/сульфаметоксазолу (24,4%), налидиксовой кислоте (20,7%), цефалоспоринам 2 поколения (21,7%). Антибиотикорезистентность кишечной палочки и других энтеробактерий менее 10% отмечена только по отношению к карбапенемам (0%) и фосфомицину (1,5% и 3,5% соответственно).

Выводы. Целесообразно использовать полученные данные по составу и профилю чувствительности уропатогенов при ИМП у беременных при выборе стартовой эмпирической антибиотикотерапии.

Раскрытие информации: Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования:


Локшин К.Л., Ширшов В.Н., Попко А.С., Демидко Ю.Л., Лученкова Н.Д. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И СОСТАВ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ У БЕРЕМЕННЫХ. Вестник урологии. 2018;6(2):13-20. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2018-6-2-13-20

For citation:


Lokshin K.L., Shirshov V.N., Popko A.S., Demidko Yu.L., Luchenkova N.D. THE CURRENT STATE OF ANTIBIOTIC RESISTANCE AND THE COMPOSITION OF PATHOGENS OF URINARY TRACT INFECTIONS IN PREGNANT WOMEN. Urology Herald. 2018;6(2):13-20. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2308-6424-2018-6-2-13-20

Введение

Инфекции мочевых путей (ИМП) явля­ются одной из самых частых причин обращения беременных женщин к урологу. Основным компонентом лечения бес­симптомной бактериурии, острого цистита и острый острого пиелонефрита у беременных является антибиотикотерапия, которая у боль­шинства пациенток назначается эмпирически. Очевидно, что для успешного выбора препарата необходимо знание как структуры возбудителей, так и актуального профиля их антибиотикорезистентности. В результате ранее проведённых многочисленных исследований установлено, что внебольничные инфекции мочевых путей как у беременных, так и у небеременных женщин, как правило (в 70-90% случаев) вызываются ки­шечной палочкой и другими представителями семейства Enterobacteriacaeae, а остальные воз­будители встречаются значительно реже [1][2][3][4][5]. В то же время, состав уропатогенов в отдельных странах и даже городах может не только иметь значительные отличия, но и меняться с течением времени. В России наиболее крупным и автори­тетным исследованием эпидемиологии уропато­генов (в т.ч. у беременных) является исследова­ние «ДАРМИС», опубликованное в 2012 году и показавшее микробный пейзаж внебольничных ИМП в стране по состоянию на 2010-2011 гг. [6]. В исследовании были представлены характери­стики 152 штаммов-возбудителей ИМП у бере­менных, собранных по всей стране. По нашим сведениям, подобных по объему и качеству ис­следований ИМП у беременных в московском регионе в последние годы не проводилось.

Следует, однако подчеркнуть, что знание ак­туального состава уропатогенов недостаточно для подбора оптимальной эмпирической анти- биотикотерапии. Не меньшее значение имеет современный профиль их антибиотикорезистентности, который также не только меняется с течением времени, но может существенно отли­чаться от региона к региону. Во всем мире, вклю­чая Россию, отмечается тенденция к снижению чувствительности возбудителей ИМП к наиболее часто используемым антибактериальным пре­паратам. Если уровень резистентности к какому- либо антибиотику в регионе составляет более 10­20%, это требует ограничения его использования в качестве эмпирической терапии [7].

Отсутствие актуальных данных по составу и чувствительности возбудителей ИМП у беремен­ных в московском регионе создало предпосылки для проведения нашего исследования.

Материал и методы

В рамках ретроспективного исследования со­става и антибиотикорезистентности возбудителей ИМП нами были проанализированы клинические данные и результаты бактериологического ис­следования у 104 беременных, наблюдавшихся и проходивших лечение в Клиническом госпитале Лапино в период с 2016 по 2017 гг. В исследова­ние включены только беременные с неослож­ненными ИМП. Критерием исключения являлось наличие таких факторов риска резистентной флоры, как камни в мочевых путях, тяжёлые со­путствующие заболевания (например, сахарный диабет, почечная недостаточность), дренирова­ние/катетеризация мочевых путей, урологиче­ские вмешательства в гестационном анамнезе, длительная (3 и более дней) госпитализация и/ или прием каких-либо антибактериальных пре­паратов в период 3 месяца до установки диагно­за ИМП.

Источником клинических данных по пациент­кам (симптомы, анамнез, результаты физикального, лабораторного обследования, данные УЗИ) была электронная история болезни медицинской информационной системы «Медиалог».

Биологическим материалом для бактериоло­гических исследований являлась средняя порция мочи, полученная после туалета половых орга­нов. Бактериологическое исследование клини­ческого материала проводилось в локальной ми­кробиологической лаборатории. В соответствии с клиническими рекомендациями Европейской Ассоциации Урологов (ЕАУ) клинически значи­мым титром возбудителей при бессимптомной бактериурии считалось КОЕ 105 и более, при остром цистите - 103 и более, при остром пиелонефрите - 104 и более [8]. Чувствительность патогенов к антибактериальным препаратам определялась диффузионно-дисковым мето­дом в соответствии с критериями EUCAST (Eu­ropean Committee on Anbmicrobial Suscepbbility Tesbng) [9].

Статистические расчеты проводились в про­грамме MedCalc Stabsbcal Software version 17.0.4 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium; https://www.medcalc.org; 2017).

Результаты

В исследовании проанализированы результа­ты положительных бактериологических посевов мочи, полученной у 104 беременных с различ­ными инфекциями мочевых путей, не имевших известных факторов риска резистентной флоры. У 90 пациенток диагностирована бессимптомная бактериурия, у 10 - острый цистит и у 4 - острый гестационный пиелонефрит.

В результате бактериологического исследова­ния идентифицировано 148 штаммов, при этом единственный возбудитель выявлен у 60 (57,7%) пациенток, а два возбудителя обнаружены у 44 (42,3%) пациенток. В случае выявления двух ми­кроорганизмов, в подавляющем большинстве случаев (у 42 из 44 пациенток) это был Enterococcus faecalis. Кишечная палочка была самым часто выявляемым возбудителем - она была об­наружена у 70 (67,3%) пациенток. В целом, пред­ставители семейства Enterobacteriaceae были идентифицированы у 88,46% пациенток. Вторым по выявляемости микроорганизмом был фекаль­ный энтерококк - он получен у 52 (50%) пациен­ток. Структура выявленных возбудителей пред­ставлена в таблице 1.

 

Таблица 1. Структура возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей, выделенных у беременных

Table 1. Pathogens of nosocomial urinary tract infections, isolated from pregnant women

Возбудитель

Pathogen 

Количество выделенных штаммов

Number of isolated strains 

% от общего количества штаммов

Percentage from total of strains 

E.coli 70 47,30 %
Enterococcus faecalis 52 35,14 %
Klebsiella pneumoniae 18 12,16 %
Proteus spp. 3 2,02 %
Staphylococcus spp. 2 1,35 %
Streptococcus spp. 2 1,35 %
Enterobacter cloacae 1 0,68 %
Всего / Total 148 100,00 %

Следует отметить, что клиническое значе­ние фекального энтерококка при ИМП вообще и у беременных, в частности, весьма спорное. В нашей когорте пациенток в подавляющем боль­шинстве случаев (в 42 из 52 - в 80,8%) он вы­являлся вторым микроорганизмом, при этом, первым патогеном всегда был представитель Enterobacteriaceae. Лишь в 10 посевах фекальный энтерококк был выявлен, как единственный воз­будитель: у 9 пациенток с бессимптомной бактериурией и у 1 пациентки с симптомами цистита, но без лейкоцитурии. У всех выявленных энтеро­кокков был сходный профиль резистентности со 100% чувствительностью к ампициллину, нитрофурантоину, карбопенемам и ванкомицину.

Основной интерес, по нашему мнению, представляют данные по чувствительности к антибиотикам кишечной палочки и всех иден­тифицированных представителей семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp. и Enterobacter cloacae). Данные по чувствительности кишечной палочки к основным группам антибиотиков представлены в таблице 2.

 

Таблица 2. Чувствительность кишечной палочки к основным группам антибиотиков

Table 2. The sensitivity of E. coli to the main groups of antibiotics

Группы антибактериальных препаратов

Groups of antibacterial drugs

% чувствительной E. coli

Percentage of sensitive E. coli

Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим)

Cephalosporins of the 2rd generations (cefuroxime)

74,3 %

Цефалоспорины 3 поколения (цефиксим, цефтазидим, цефотаксим, цефтриаксон)

Cephalosporins of the 3rd generation (cefixime, ceftazidime, cefotaxime, ceftriaxone)

75,7 %

Фторхинолоны 2 поколения (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин)

Fluoroquinolones of the 2nd generation (ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin)

82,9 %

Фторхинолоны 3 поколения (левофлоксацин)

Fluoroquinolones of the 3rd generation (levofloxacin)

82,9 %

Ампициллин

Ampicillin

36,4 %

Амоксициллина клавуланат

Amoxicillin clavulanate

76,8 %

Фосфомицин

Phosphomycine

98,5 %

Нитрофурантоин

Nitrofurantoine

84,7 %

Карбапенемы

Carbapenems

100,0 %

Гентамицин

Gentamicine

81,3 %

Триметаприм/сульфаметоксазол

Trimetaprim / sulfamethoxazole

72,6 %

Тетрациклины

Tetracyclines

84,8 %

Налидиксовая кислота

Nalidixic acid

79,3 %

Как видно из таблицы, у беременных имеет место очень высокая частота выделения рези­стентных штаммов E. coli к ампициллину (63,6%).

Также, устойчивость кишечной палочки бо­лее 20% выявлена к амоксициллину/клавуланату (23,2%), к триметоприму/сульфаметоксазолу (27,4%), к налидиксовой кислоте (20,7%), а так­же к цефалоспоринам 2 и 3 поколения (соответ­ственно, 25,7% и 24,3%). Резистентность E. coli в пределах 10-20% выявлена у фторхинолонов 2 и 3 поколения (17,1%), у нитрофурантоина (15,3%), у гентамицина (18,75%) и тетрациклинов (15,3%). Выделение устойчивой кишечной палочки менее 10% отмечено только по отношению к фосфомицину (1,5%) и карбапенемам (0%).

Данные по чувствительности семейства Enterobacteriaceaе к основным группам антибио­тиков представлены в таблице 3.

 

Таблица 3. Чувствительность представителей семейства Enterobacteriaceae к основным группам антибиотиков

Table 3. Sensitivity representatives of the Enterobacteriaceae family to the main groups of antibiotics

Группы антибактериальных препаратов

Groups of antibacterial drugs

% чувствительной флоры семейства Enterobacteriaceae

Family Enterobacteriaceae representatives sensitivity (%)

Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим)

Cephalosporins of the 2rd generations (cefuroxime)

78,3 %

Цефалоспорины 3 поколения (цефиксим, цефтазидим, цефотаксим, цефтриаксон)

Cephalosporins of the 3rd generation (cefixime, ceftazidime, cefotaxime, ceftriaxone)

80,4 %

Фторхинолоны 2 поколения (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин)

Fluoroquinolones of the 2nd generation (ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin)

85,9 %

Фторхинолоны 3 поколения (левофлоксацин)

Fluoroquinolones of the 3rd generation (levofloxacin)

85,9 %

Ампициллин

Ampicillin

29,9 %

Амоксициллина клавуланат

Amoxicilline clavulanate

81,3 %

Фосфомицин

Phosphomycin

96,5 %

Нитрофурантоин

Nitrofurantoine

80,0 %

Карбапенемы

Carbapenems

100,0 %

Гентамицин

Gentamicine

85,5 %

Триметаприм/сульфаметоксазол

Trimetaprim / sulfamethoxazole

75,6 %

Тетрациклины

Tetracyclines

87,2 %

Налидиксовая кислота

Nalidixic acid

83,1 %

Таким образом, у беременных самая высо­кая частота выделения резистентных штаммов семейства Enterobacteriacaeae отмечена к ампи­циллину (70,1%).

Устойчивость более 20% штаммов выявлена, к триметоприму/сульфаметоксазолу (24,4%), к налидиксовой кислоте (20,7%), а также к цефалоспоринам 2 поколения (21,7%). Резистентность представителей Enterobacteriacaeae в пределах 10-20% выявлена к амоксициллину/клавуланату (18,7%), к цефалоспоринам 3 поколения (19,6%), к фторхинолонам 2 и 3 поколения (14,1%), к нитрофурантоину (20%), к гентамицину (14,5%) и тетрациклинам (12,8%). Выделение устойчивых энтеробактерий менее 10% отмечено только по отношению к фосфомицину (3,5%) и карбапенемам (0%).

Обсуждение

Для достижения максимальной эффективно­сти антибиотикотерапии ИМП при выборе препа­рата необходимо учитывать его способность на­капливаться в мочи и органах мишенях, тяжесть основного и сопутствующих заболеваний, и воз­можные нежелательные явления. Однако для выбора оптимальной стартовой эмпирической терапии в первую очередь важно знать чувстви­тельность уропатогенов в своем регионе.

В клинических рекомендациях ЕАУ 2018 года [8] в качестве препаратов выбора для ле­чения острых неосложненных циститов и бес­симптомной бактериурии у беременных указаны фосфомицин и нитрофурантоин. В качестве аль­тернативных препаратов рассматриваются цефа­лоспорины и сульфаметаксозол/триметоприм; а амоксициллина клавуланат упоминается, как препарат «для отдельных категорий больных».

Применимость в России рекомендаций ЕАУ следует рассматривать через призму совре­менных данных по антибиоикорезистентности уропатогенов как в целом в нашей стране, так и в отдельных ее регионах. Как уже отмечалось выше, при уровне резистентности к какому-либо антибиотику более 10-20%, требуется ограниче­ние его использования в качестве эмпирической терапии [7]. В исследовании ДАРМИС (2010­-2011 гг.), у беременных из пероральных препа­ратов наибольшей активностью в отношении E.

coli обладали фосфомицин, нитрофурантоин и цефтибутен - 97,0, 99,0 и 91,0%. В нашей когор­те пациенток, и пероральных препаратов мак­симальную чувствительность E.coli сохранила только к фосфомицину (98,5%). Всё семейство Enterobacteriaceae также имело максимальную чувствительность только к фосфомицину (96,5%). Других пероральных препаратов, чувствитель­ность к которым превышала бы 90% порог, в на­шей когорте беременных пациенток не было.

В исследовании ДАРМИС чувствительность к различным цефалоспоринам варьировала в диапазоне 82,0-91,0% для штаммов E. coli и 81,4-88,8% для штаммов семейства Enterobacteriaceae. В нашем исследовании чувствительность к цефалоспоринам у E. coli к варьирует между 74,3-75,7%, а у всех штаммов Enterobacteriaceae - 78,3-80,4%. Таким образом, в сравнении с дан­ными исследования ДАРМИС, имеет место суще­ственный рост резистентности энтеробактерий к цефалоспоринам.

Также, по сравнению с данными от 2010-2011 гг., мы отметили умеренный рост резистентностности E.coli к нитрофурантоину, Чувствительность к нему кишечной палочки в настоящее время со­ставила 84,7% (по сравнению с 99% ранее). Ин­тересно, что чувствительность штаммов всех представителей Enterobacteriaceae к нитрофурантоину за эти годы не изменилась и составила 80%.

Практически не изменилась у беременных чувствительность E. coli и штаммов семейства Enterobacteriaceae к фторхинолонам: если ранее она составляла, соответственно, 85% и 86,7%, то в настоящее время - 82,9% и 85,9%.

По сравнению с данными ДАРМИС, у на­ших пациенток отмечен рост чувствительности энтеробактерий в амоксициллин клавуланату с 57-64% до 76-81%. Тем не менее, мы считаем важным отметить, что такой уровень чувстви­тельности является пограничным для использо­вания препарата в качестве стартовой эмпириче­ской антибиотикотерапии.

Мы не выявили ни одного штамма энтеро­бактерий, устойчивого к карбапенемам. В нашем исследовании чувствительностью к гентамицину обладали 81,3% (в ДАРМИС - 89,0%) штаммов E. coli и 85,5% (в ДАРМИС - 88,2%) всех штаммов семейства Enterobacteriaceae. Существенного изменения чувствительности энтеробактерий к данному антибиотику, по нашему мнению, не произошло.

Самой низкой чувствительностью, по нашим данным, энтеробактерии обладали по отноше­нию к ампициллину (29,9-36,4%) и триметапри- му/сульфометаксозолу (72,6-75,6%), что не позволяет их использовать в качестве препаратов для эмпирической терапии ИМП у беременных.

Выводы

Основными возбудителями инфекций моче­вых путей у беременных по-прежнему являются бактерии семейства Enterobacteriaceae, в первую очередь, кишечная палочка и клебсиелла. Хотя фекальный энтерококк выявляется более чем в 35% случаев, у подавляющего большинства па­циенток он «соседствует» с энтеробактериями и сам по себе едва ли обладает клинически-значимым патогенным потенциалом при ИМП у бере­менных.

Как кишечная палочка, так и все семейство Enterobacteriaceae, по нашим данным, самую вы­сокую чувствительность сохраняют к фосфоми­цину и карбапенемам. По сравнению с данными исследования ДАРМИС от 2010-2011 гг., мы отме­тили существенный рост резистентности уропатогенов у беременных к цефалоспоринам и нитрофурантоину, относительно низкую и неизменную резистентность к фторхинолонам и гентамици- ну, а также умеренное снижение устойчивости энтеробактерий к амоксициллина клавуланату. По-прежнему, высокой остаётся резистентность штаммов Enterobacteriaceae к ампициллину и триметоприму/сульфометаксозолу.

Полученные актуальные данные, по составу и профилю чувствительности уропатогенов при ин­фекциях мочевых путей у беременных, представ­ляется целесообразным учитывать при выборе стартовой эмпирической антибиотикотерапии.

Список литературы

1. Hooton TM. Uncomplicated urinary tract infection. New Engl J Med. 2012; 366:1028-10-37 DOI: 10.1056/NEJMcp1104429

2. Kahlmeter G, ECO.SENS. An international survey on the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO.SENS Project. J Antimicrob Chemother. 2003; 51:69-76. DOI: 10.1093/jac/dkg028

3. Nicole L. Epidemiology of urinary tract infections. Infect Med 2001; 18:153-162.

4. Foxman B. Recurring urinary tract infection: incidence and risk factors. Am J Public Health. 1990; 80:31-333 PMID: 2305919

5. MacLean AB. Urinary tract infection in pregnancy. Int J Antimicrob Agents. 2001; 17:273-277. DOI: 10.1016/S0924-8579(00)00354-X

6. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич АВ., Эйдельштейн МВ, Шевелев А.Н., Гринев А.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С., исследовательская группа «ДАРМИС». Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010–2011). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2012;14(4):280-302.

7. Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR, Johnson JR, Schaeffer AJ, Stamm WE. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis 1999;29(4):745-758. DOI: 10.1086/520427

8. Bonkat G, Pickard R, Bartoleƫ R, Cai T, Bruyère F, Geerlings SE, Köves B, Wagenlehner F. Guidelines Associates: Pilatz A, Pradere B, VeeraƩ erapillay R. EAU Guidelines on Urological InfecƟ ons. ISBN 978-94-92671-01-1. http://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-Urological-Infections-2018-large-text.pdf

9. Matuschek E, Brown D F Kahlmeter G. Development of the EUCAST disk diffusion antimicrobial susceptibility testing method and its implementation in routine microbiology laboratories. Clin Microbiol and Infect. 2014;20(4):255-266. DOI: 10.1111/1469-0691.12373


Об авторах

К. Л. Локшин
Урологический центр GMS-клиники
Россия

Локшин Константин Леонидович – д.м.н., руководитель 

тел.: +7 (495) 781-55-77



В. Н. Ширшов
Клинический госпиталь Лапино, ГК «Мать и дитя»
Россия

Ширшов Василий Николаевич – к.м.н., заведующий, урологическое отделение 



А. С. Попко
Клинический госпиталь Лапино, ГК «Мать и дитя»
Россия

Попко Алексей Сергеевич – к.м.н., врач-уролог, урологическое отделение 



Ю. Л. Демидко
Клинический центр Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Россия

Демидко Юрий Леонидович – д.м.н., врач-уролог, лечебно-диагностическое отделение №4  



Н. Д. Лученкова
Клинический госпиталь Лапино, ГК «Мать и дитя»
Россия

Лученкова Наталья Дмитриевна – клинический ординатор 



Для цитирования:


Локшин К.Л., Ширшов В.Н., Попко А.С., Демидко Ю.Л., Лученкова Н.Д. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И СОСТАВ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ У БЕРЕМЕННЫХ. Вестник урологии. 2018;6(2):13-20. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2018-6-2-13-20

For citation:


Lokshin K.L., Shirshov V.N., Popko A.S., Demidko Yu.L., Luchenkova N.D. THE CURRENT STATE OF ANTIBIOTIC RESISTANCE AND THE COMPOSITION OF PATHOGENS OF URINARY TRACT INFECTIONS IN PREGNANT WOMEN. Urology Herald. 2018;6(2):13-20. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2308-6424-2018-6-2-13-20

Просмотров: 453


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2308-6424 (Online)