ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ПРОСТАТЫ С ПОМОЩЬЮ ЛЮТЕЦИЙ-177-ПСМА — ПРИМЕРЫ СЛУЧАЕВ УДИВИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ

Большинство пациентов, у которых диагно­стируют локализованный рак простаты, мо­гут быть пролечены полностью без каких- либо серьёзных побочных эффектов, в особенности если применяется брахитерапия в высокой дозе [1]. Однако первоначально метастатический рак про­статы подлежит лечению и контролю в течение всей оставшейся жизни мужчины. При отсутствии лече­ния агрессивная форма рака простаты обычно диссе­минирует в кости и лимфатические узлы [2][3][4]. Традиционные методы лечения метастатического рака простаты основаны на непрерывной гормональной терапии. В последние годы гормональная терапия все чаще усиливается химиотерапией доцетакселем ещё до того, как развивается резистентность к гор­монотерапии в соответствии с результатами иссле­дований CHARTEED и STAMPEDE [2][3]. Наш собствен­ный опыт также поддерживает локальную лучевую терапию, несмотря на метастазы и олигометастазы, с использованием методики объемномодулированной лучевой терапии (VMAT) радикальными дозами [1][4][5]. В отдельных случаях брахитерапия с высокой мощностью дозы (HDR-брахитерапия) может быть ис­пользована в качестве поддерживающего лечения при раке простаты. Если рак широко распространён в костях, тогда данная практика должна завершаться лечением с помощью Радия-223 [4][6][7][8].

Несмотря на то, что ответ может быть полным при первичном лечении, различные поддержива­ющие медикаменты рано или поздно утрачивают свою эффективность. Рак простаты может метаста- зировать в кости и лимфатические узлы, иногда в печень и лёгкие. Для наиболее точного определе­ния распространения заболевания используют ⁶⁸Ga- ПСМА-11 или ¹⁸F-ПСМА-1007-ПЭТ-КТ. Если опухоле­вые клетки при ПЭТ-КТ сканировании оказываются ПСМА-положительными, то этот эффект может быть использован для лечения рака путём внутривенного ведения ПСМА-лигандов, маркированных радиоак­тивным нуклидом Лютеций-177 (¹⁷⁷Лютеций-ПСМА), разрушающих ПСМА-положительные метастазы. Идея состоит в том, чтобы при распространённом опухолевом процессе донести источник радиации как можно ближе или даже непосредственно в рако- вую клетку. Лютеций-177 это β-эмиттер со средним диапазоном для бета-частиц приблизительно 1 мм. Радиофармацевтический агент быстро элимини­руется из организма, эффективное время полужизни составляет примерно 2 дня (физическое время полужизни составляет примерно 7 дней). Лечение может быть ограничено путём захвата этого радио- фармацевтического агента слюнными железами, что может вызывать сухость полости рта, но в соответ­ствии с нашим опытом данные побочные эффекты лечения ¹⁷⁷Lu-ПСМА встречаются редко.

Лечение с помощью ¹⁷⁷Lu- ПСМА по-прежнему считается экспериментальным, хотя имеются хо­рошие результаты. Немецкое мультицентровое ис­следование сообщило, что из 115 пациентов после однократного цикла терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА положи­тельный ответ наблюдался в 40 % случаев [9] Наш метаанализ показал —двойной эффект в сравнении с методами третьей линии терапии при метастатиче­ском раке простаты —50 % снижение уровня ПСА в 44 % против 22 % более чем у 650 пациентов, полу­чавших ¹⁷⁷Lu-ПСМА [10].

В этой статье мы сообщаем о двух пациентах с различным анамнезом, которые имели полный от­вет на терапию ¹⁷⁷Lu-ПСМА, доказанный методами визуализации.

Клинические случаи

Пациент 1. Первый пациент изначально имел ноктурию, поллакиурию и слабую струю мочи, что потребовало определённого клинического обсле­дования. Первоначальный уровень ПСА составлял 216 нг/мл. В 2014 г. были взяты биоптаты простаты и отправлены на гистопатологическое исследование, которое показало во всех образцах аденокарцино­му с суммой по Глисону 9 (5+4), периневральной инвазией и экстракапсулярным ростом. Клиниче­ски пациент находился на четвертой стадии Т4, но по данным сцинтиграфии костей метастазов не вы­явлено. По поводу местно-распространённого рака простаты с двухсторонним гидронефрозом была на­чата общая андрогенная блокада лейпрорелином и бикалутамидом. Уровень креатинина составлял 150 мкмоль/л. Нефростомии были выполнены била­терально. После операции пациент также мог нор­мально мочиться два раза в день. Пиелостомы были заменены на JJ-стенты ретроградно в обеих моче­точниках. Спустя некоторое время стент правого мо­четочника был заменен на новый. В последующем произведены двусторонние замены стентов. Общая андрогенная блокада продолжалась до марта 2017 г. Сцинтиграфия костей уже в феврале 2017 г. пока­зала наличие метастазов. В начале марта костные метастазы были диагностированы при КТ, данных за наличие висцеральных метастазов не было. Уро­вень ПСА составлял 135 нг/мл. В конце марта бикалутамид был прекращён и начат абиратерон. Затем абиратерон вновь был прекращён и начато лечение ¹⁷⁷Lu-nCMA. Пациент отказался от какой-либо хими­отерапии.

Ga-68-ПСМА-ПЭТ/КТ, выполненная в онкологиче­ской клинике Дократес в конце апреля 2017 г., пока­зала активную и агрессивную злокачественную опу­холь простаты в области левого семенного пузырька и обширное ПСМА-положительное поражение ко­стей. По классификации Soloway составляло 3+/3 из- за чрезвычайно высокого захвата в нижнем грудном отделе позвоночника и в крестце, также отмечались признаки экспансии в костный мозг. Максимальные значения стандартизированного уровня накопления радиофармпрепарата ФДГ (SUVmax) были выше 27, в то время как значения более 3 рассматривались как патологические. Значение уровня ПСА в плазме крови составляло 375 нг/мл.

Терапия ¹⁷⁷Lu-ПСМА, начатая в середине мая 2017 г., вызывала усталость, пациент отмечал отёч­ность ног и лодыжек, но хирургические компресси­онные чулки препятствовали этому. Отмечалась тя­жёлая депрессия и чувство тоски. При последующих четырёх циклах лечения мужчина отмечал тошноту и рвоту. На рисунке 1 представлены параметры кро­ви во время четырёх первых циклов терапии ¹⁷⁷Lu- ПСМА. Они иллюстрируют, что эти методы лечения не были гематотоксичными. Не было каких-либо признаков токсического воздействия на печень и почки. На шестом цикле лечения тошнота отсутство­вала, общее самочувствие было хорошим. Этому мужчине в настоящее время 70 лет.

Промежуточный контроль Ga-68-ПСМА-И-ПЭТ/ КТ был выполнен в онкологической клинике Докра­тес в конце октября 2017 г. Значение ПСА составля­ло 9,4 нг/мл. Рисунок 2 показывает Ga-68-ПСМА-И- ПЭТ/КТ исследования, выполненные в конце апреля и в конце октября 2017 г., то есть до терапии и через 4 недели после четырёх циклов терапии. В исходном исследовании на изображениях, полученных мето­дом проекции максимальной интенсивности, а так­же путём слияния изображений таза можно увидеть обширное поражение костей. Нормальные органы (слюнные и слёзные железы, печень, селезёнку) трудно визуализировать с помощью метода про­екции максимальной интенсивности. Кроме того, захват наблюдался в увеличенной простате и в об­ласти левого семенного пузырька. Промежуточный контроль ПЭТ изображений, полученных методом проекции максимальной интенсивности показал нормальные органы, такие как слюнные и слёзные железы, печень, селезёнку, почки и мочевой пу­зырь. Очень малая активность наблюдается в тре­тьем грудном позвонке (Th 3). При промежуточном контроле слияния изображений таза (ПЭТ на КТ) не отмечается активности ни в увеличенной простате, ни в левом семенном пузырьке.

При контроле Ga-68-ПСМА-ПЭТ/КТ в середине января 2018 г. в онкологической клинике Дократес и через 6 недель после шестого цикла активная и агрес­сивная злокачественная опухоль простаты в области левого семенного пузырька полностью исчезла. Ана­логично обширное ПСМА-позитивное поражение костей, по оригинальной классификации возможно 3+/3 отвечало на терапию во всех областях. Только одна область захвата РФП отмечалось слева в Th3 (рис. 2), но активность её уже могла считаться нор­мальной, потому что значения ФДГ (SUVmax) состав­ляло только 3,8. Это расценивалось как впечатляю­щий ответ. Уровень ПСА снизился от 375 нг/мл до 4,2 нг/мл в течение периода наблюдения после те­рапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА1 (рис. 3).

Пациент 2. Второй пациент имел гипертен­зию и сахарный диабет. Он был проопериро­ван по поводу язвы двенадцатиперстной киш­ки и камней в желчном пузыре, имел протез левого коленного сустава. Первоначально в тече­ние 6 месяцев уровень ПСА повышался от 4,6 до 17 нг/мл. Диагноз был установлен на основании результатов повторной биопсии, выполненной в середине апреля 2001 г., когда была обнаружена аденокарцинома простаты в обеих долях с сум­мой по Глисону 6 (3+3). В середине мая 2001 г. начата общая андрогенная блокада лейпрорелином и бикалутамидом. В начале августа 2001 г. выполне­на простатэктомия. Опухоль имела большой объём, инфильтрировала семенные пузырьки, составляя стадию pT3b, но не поражала местные региональные лимфатические узлы. Полный анамнез случая, вклю­чающий динамику уровня ПСА в плазме крови, пока­зан схематически на рисунке 4.

В 2002 г. пациент получил курс лучевой тера­пии на область простаты в дозе до 70 Гр. Приём бикалутамида был начат в 2002 г. и прекращён в 2004 г. Касодекс — начат в марте 2002 г. и прекра­щён в октябре 2004 г. Гозерелин — начат в янва­ре 2005 г. и приостановлен в марте 2007 г. Левая почка была уменьшена в размерах, в июле 2007 г. имел место временный гидронефроз. Приём бикалутамида вновь начат в январе 2008 г. вслед­ствие повышения ПСА (до 4,1 нг/мл). Дегареликс вво­дили с сентября 2010 г. по ноябрь 2011 г. Одновре­менно в октябре 2011 г. позитивные подвздошные и паракавальные лимфатические узлы были облучены в дозе до 70/2 Гр. Однако в феврале 2012 г. уровень ПСА составлял 24 нг/мл, назначены 7 циклов доцетаксела с частичным ответом. В июне 2012 г. при МРТ обнаружены костные метастазы, вследствие наличия боли проведена паллиативная радиотерапия в обла­сти L3 в дозе 24/3 Гр. В июле 2012 г. подкожно уста­новлен имплантат Хистрелин Ацетате (Vantas). Также в июле 2012 г. назначен абиратерон, а в августе — деносумаб, но они были отменены в ноябре 2012 г. вследствие боли в мышцах и суставах. Кастрационный имплант был удалён и вновь начат абиратерон в декабре 2012 г. и приостановлен в марте 2013 г. С января 2013 г. по апрель 2014 г возобновлён приём деносумаба.

Дегареликс, который был начат в июле 2013 г., был заменён на лейпрорелин в январе 2015 г. вследствие локальной и системной реакции. Па­циент также получал лучевую терапию вследствие положительных верхних забрюшинных и медиастинальных лимфатических узлов. В январе 2015 г. начат приём энзалутамида и прекращён в феврале вследствие эпилептического приступа. В июне 2015 г. с целью улучшения иммунного ответа начат приём дексаметазона и циклофосфамида, но он был пре­кращён вследствие диареи, отёчности и инфекции. Абиратерон был вновь назначен в декабре 2015 г. В апреле 2016 г. уровень ПСА составлял 33 нг/мл. В тот же день Ga-68-ПСМА-ПЭТ-КТ в онкологической кли­нике Дократес выявила активный захват в неболь­ших лимфатических узлах с левой стороны в области запирательной ямки, в паракавальных и парааортальных лимфатических узлах и ретрокруральной области, в середине левого средостения, а также в надключичной области (рис. 5). Общий объём пора­жения оценивался в 20 см³.

Лечение ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 проведено в июле, ав­густе и октябре 2016 г. с 6-тинедельными интерва­лами. Надир значения ПСА 0,0 нг/мл был достигнут в марте 2017 г. Полный ответ наблюдался в марте 2017 г. на ⁶⁸Ga-ПСМА-П ПЭТ-КТ (рис. 5). Этот пациент до сих пор жив и наблюдается без какой-либо спец­ифической терапии рака до января 2018 г. Однако он чувствует себя подавленным и сломал своё бедро, которое было прооперировано. В настоящее время мужчине 82 года.