Патоспермия и актуальные методы её лечения

Введение

Проблема мужского бесплодия чрезвычайно актуальна во всем мире. По данным литературы, около 10 – 20% пар репродуктивного возраста страдает бесплодием [1 – 4]. В 30 – 50% случаев причиной бесплодия является мужской фактор, при этом, по данным отечественных и зарубежных исследователей, репродуктивный потенциал мужского населения повсеместно снижается [2][5 – 8]. Цель исследования: изучить текущее состояние проблемы мужского бесплодия. Обобщить результаты современных исследований и выделить наиболее перспективные направления в лечении патоспермии. При поиске литературных источников использовались базы данных PubMed и eLIBRARY по ключевым запросам: «мужское бесплодие», «патоспермия», «окислительный стресс», «антиоксиданты», «мелатонин» в период с 2017 по 2024 годы.

Сперматогенез

Сперматозоид представляет собой мужскую половую клетку, неспособную к росту и делению, основной функцией которой является оплодотворение яйцеклетки [9]. Сперматозоиды образуются в результате очень сложного биологического процесса, зависящего от строго контролируемого каскада активации и деактивации определённых генов, а также других факторов [10]. Важную роль в сперматогенезе имеет гормональная регуляция. Гонадотропин-рилизинг-гормон, вырабатываемый гипоталамусом, стимулирует переднюю долю гипофиза к выделению фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. В свою очередь, фолликулостимулирующий гормон воздействует на эпителий семенных протоков, а лютеинизирующий гормон стимулирует интерстициальные клетки Leydig, ответственные за выработку тестостерона [1]. Период созревания сперматозоида составляет от 64 до 72 дней [11]. В значительной степени способность к оплодотворению определяется состоянием сперматогенеза, количественными и качественными показателями спермы [9][10]. Успешное оплодотворение яйцеклетки возможно лишь при соблюдении целого ряда условий, одним из которых являются нормальные показатели семенной жидкости [9]. Около половины мужчин из бесплодных супружеских пар имеют изменения показателей спермограммы — патоспермию [10]. Спермограмма является основным методом оценки мужского репродуктивного потенциала [12][13]. Согласно 5-му изданию руководства Всемирной организации здравоохранения по исследованию и обработке эякулята человека нормальные значения спермограммы должны соответствовать следующим значениям: концентрация сперматозоидов в 1 миллилитре ≥ 15 миллионов; прогрессивная подвижность сперматозоидов ≥ 32%; морфологически нормальные сперматозоиды ≥ 4% [12]. Однако в обновлённой 6‑й версии данного документа предложено отказаться от референсных интервалов, поскольку они не позволяют достоверно дифференцировать фертильных и бесплодных пациентов [13].

Причины мужского бесплодия

Причины мужского бесплодия разнообразны, при этом итогом негативного влияния на мужскую репродуктивную функцию всегда является снижение качества спермы. Среди факторов, оказывающих влияние на сперматогенез, выделяют: инфекционные, генетические, варикоцеле, травмы и операции, воздействие радиации и электромагнитного излучения, приём лекарственных препаратов, вредные привычки и многое другое [1][14][15].

Инфекционные или воспалительные заболевания половой системы занимают третье место (15%) среди причин мужского бесплодия, уступая идиопатическому бесплодию (28,4%) и варикоцеле (18,1%) [16][17]. Среди инфекционных заболеваний, влияющих на мужскую фертильность, особое место отводится инфекциям, передающимся половым путём [5][17]. Максимальная заболеваемость этими инфекциями регистрируется среди молодых мужчин в возрасте от 15 до 49 лет [5][18]. Описано более 30 микроорганизмов, поражающих урогенитальный тракт [19]. Роль ряда инфекций в развитии мужского бесплодия на сегодняшний день доказана, среди них: вирус иммунодефицита человека, вирус папилломы человека, хламидия, микоплазма, уреаплазма, микоплазма [20][21].

Описаны разные механизмы влияния инфекций, передающихся половым путём, на мужскую фертильность [22][23]. Сообщается, что микроорганизмы, в частности хламидии, микоплазмы и уреаплазмы, способны приводить к апоптозу мужских половых клеток и вызывать фрагментацию ДНК [1][19]. Вирус папилломы человека способен негативно влиять на клеточный компонент спермы, ухудшать характеристики сперматозоидов, включая их морфологию, подвижность, количество и концентрацию [24], кроме того, данный возбудитель может индуцировать выработку антиспермальных антител [25][26].

Наряду с инфекциями, передаваемыми половым путём, большое влияние на развитие мужского бесплодия оказывает эпидемический паротит и новая коронавирусная инфекции COVID-19. Каждый третий случай паротитного орхита у мужчин в репродуктивном периоде приводит к нарушениям репродуктивной функции. РНК-содержащий вирус эпидемического паротита с помощью сигналов TLR2 и RIG-I индуцирует иммунный ответ, что способствует увеличению уровня провоспалительных цитокинов и хемокинов. Кроме того, развитие паротитного орхита может стать причиной развития атрофии зародышевого эпителия с нарушением стероидогенеза и сперматогенеза [27].

Последствия новой коронавирусной инфекции COVID-19 для репродуктивной функции у мужчин представляют научный интерес для учёных всего мира [28][29]. На сегодняшний день представлены результаты ряда исследований, свидетельствующих о снижении репродуктивного потенциала у мужчин, перенёсших данное заболевание [30][31]. По данным E. Koc et al. (2021), новая коронавирусная инфекция COVID-19 оказывает негативное влияние на показатели эякулята. У пациентов, включённых в данное исследование, наблюдалось существенное снижение объёма спермы, изменение морфологии и подвижности мужских половых клеток [32]. На гистологическом уровне в яичках и придатках яичек наблюдаются застойные явления, интерстициальный отёк, экссудация эритроцитов, истончение семенных канальцев, а также большое количество апоптотических клеток в семенных канальцах [33]. Вероятно, восприимчивость мужских половых органов к воздействию коронавируса связана с высокой экспрессией рецепторов ангиотензинпревращающего фермента в сперматогониях яичек, клетках Leydig и Sertoli [16][34]. С учётом патогенеза коронавирусной инфекции и высокой экспрессии рецепторов ангиотензинпревращающего фермента в мужских гонадах возможны воспалительные процессы в яичках вплоть до развития патоспермии и гормональных нарушений [35].

Инфертильность, вызванная инфекционными агентами, реализуется за счёт иммунного ответа, поскольку в результате влияния микроорганизмов происходит накопление иммунных клеток и провоспалительных цитокинов и хемокинов [36]. В результате влияния инфекционных агентов в половых железах развивается воспалительный процесс, который приводит к повреждению сперматогенного эпителия. Хронический воспалительный процесс становится причиной нарушения проходимости урогенитального тракта, а воспаление в предстательной железе и семенных пузырьках способствует изменению физико-химических свойств их секретов, обусловливая снижение активности мужских половых клеток [1][37]. Повышенная выработка активных форм кислорода и маркёров воспаления приводит к развитию окислительного стресса [19]. Мембраны сперматозоидов, богатые фосфолипидами, насыщенными и полиненасыщенными жирными кислотами, делают их восприимчивыми к повреждению, вызванному активными формами кислорода, и, как следствие, к лейкоцитоспермии. В результате происходит фрагментация ДНК сперматозоидов, изменение их морфологии и снижение подвижности и жизнеспособности [1][19].

Около 15% случаев мужского бесплодия обусловлено генетическими факторами, среди которых наибольшее значение имеют хромосомные аберрации, геномные мутации, дисперсия хроматина и фрагментация ДНК [1][38][39]. Хромосомные аберрации (чаще всего кариотип 47, XXY, связанный с синдромом Kleinfelter) обнаруживаются примерно у 5% мужчин с олигозооспермией и у 10 – 15% мужчин с азооспермией, в то время как у 3 – 7% мужчин с олигозооспермией и у 15% мужчин с азооспермией встречаются микроделеции Y [40]. В отличие от других причин генетические аномалии далеко не всегда имеют клинические проявления [3], при этом они приводят к качественным или количественным изменениям спермы, вызывая обструктивную и необструктивную азооспермию и олигозооспермию [41].

Выделяют синдромальные и несиндромальные формы патозооспермии. Синдромальные формы характеризуются определенным фенотипом. Ряд синдромов, сопровождающихся дисфункцией репродуктивной системы, например синдром Kallman, Kartagener, муковисцидоз, не вызывают трудностей при проведении диагностики, однако диагностика многих синдромальных форм мужского бесплодия затруднена вследствие гетерогенности различных генетических нарушений [10].

Варикозное расширение вен яичка (варикоцеле), возникающее вследствие патологического венозного рефлюкса, является одним из ведущих факторов патоспермии и мужского бесплодия [42][43][44]. Около 15% взрослых мужчин в общей популяции страдает от варикоцеле, при этом у мужчин с первичным бесплодием частота варикоцеле составляет от 19 до 44%, при вторичном — данный показатель варьируется от 45 до 81% [42][43][45]. Сообщается, что у мужчин с варикоцеле снижены общее количество сперматозоидов, уровень тестостерона и уменьшены размеры яичек на стороне варикозно расширенных сосудов [4].

Основным повреждающим фактором у мужчин с варикоцеле является гипертермия яичек, возникающая вследствие нарушения венозного кровотока, между тем многие авторы подчеркивают роль воспаления и окислительного стресса в нарушении фертильности при варикоцеле [4][42][46]. Яички мужчин с варикоцеле реагируют на тепловой стресс, гипоксию и воспаление, вырабатывая чрезмерное количество активных форм кислорода. При этом их высокий уровень может привести к бесплодию не только из-за перекисного окисления липидов или повреждения ДНК сперматозоидов, но и в результате инактивации ферментов и белков, участвующих в сперматогенезе [4].

Тестостерон является важнейшим мужским половым гормоном, играющим ключевую роль в сперматогенезе и половой функции, кроме того, он вносит значительный вклад в метаболизм, психологию и здоровье сердечно-сосудистой системы мужского организма [36]. Мужской гипогонадизм сопровождается дефицитом тестостерона и нарушением репродуктивной функции. Для первичного (гипергонадотропного) гипогонадизма характерно снижение или полное отсутствие андрогенсинтезирующей функции яичек, обусловленное поражением яичек. К развитию вторичного гипогонадизма приводят врождённый дефицит гонадотропного релизинг-гормона, заболевания гипофиза и гипоталамуса, гипотиреоз, ожирение и метаболический синдром [1]. По данным исследования T.V. Lisovskaya et al. (2021), среди всех обследованных мужчин с патоспермией у 51,02% были выявлены различные заболевания щитовидной железы. У 45,5% пациентов с необструктивной азооспермией был выявлен ранее недиагностированный узловой зоб с нормальными показателями тиреотропного гормона и свободного тироксина, а также была установлена значимая корреляция между узловым зобом и наличием азооспермии [47]. Сложные патофизиологические изменения, вызванные сахарным диабетом, также могут приводить к мужскому бесплодию по нескольким причинам, среди которых наибольшее значение имеют дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, нарушение сперматогенеза, повреждение интерстициальных клеток яичек и эректильная дисфункция [48].

Серьёзное влияние на мужскую фертильность оказывают факторы образа жизни. Гиподинамия и неправильное питание, приводящие к ожирению, использование электронных устройств, излучающих электромагнитное излучение, стресс, воздействие профессиональных вредностей, табакокурение, употребление алкоголя, наркотиков являются распространёнными факторами патоспермии и мужского бесплодия [2, 49, 50].

Роль антиоксидантной терапии в лечении патоспермии

Чаще всего патоспермия остаётся незамеченной. Причиной обращения к врачу, как правило, становится проблема с зачатием, при этом лечение патоспермии является очень сложной задачей, для решения которой используют консервативные и хирургические методы. Оперативное лечение позволяет успешно решить проблему бесплодия у мужчин с варикоцеле или непроходимостью семявыносящих путей, о чём свидетельствуют многочисленные исследования [42][43][46]. Консервативное лечение заключается в назначении гормональных, антибактериальных, противовоспалительных препаратов, а также антиоксидантной терапии.

Среди множества механизмов, нарушающих работу репродуктивной системы у мужчин, особый интерес для изучения вызывает окислительный стресс, который обусловливает от 25 до 87% случаев мужского бесплодия [51]. В физиологических условиях активные формы кислорода, образующиеся в результате клеточного метаболизма, необходимы для нормальной функции сперматозоидов, включая капацитацию, гиперактивацию, акросомную реакцию и оплодотворение, при этом их избыточная продукция, возникающая в ответ на воздействие многих повреждающих факторов, приводит к повреждению мембраны сперматозоидов, обусловливая нарушения их подвижности, поломки ДНК и снижение способности к оплодотворению [51]. На необходимость исследования уровня окислительного стресса указывают авторы шестого издания руководства Всемирной организации здравоохранения по обработке и исследованию эякулята [13].

Доказанная роль окислительного стресса в мужском бесплодии диктует необходимость применения антиоксидантной терапии. Антиоксиданты способны смягчать негативное влияние окислительного стресса путём прямого взаимодействия со свободными радикалами и косвенно — путём снижения активности или экспрессии ферментов, ответственных за выработку свободных радикалов [52]. Снижая окислительный стресс и блокируя выработку активных форм кислорода, антиоксиданты предотвращают повреждение ДНК, а также способствуют устранению повреждений молекул ДНК [53]. На сегодняшний день доказанными антиоксидантными свойствами обладают карнитины, коэнзим Q10, витамины С и Е, N-ацетилцистеин, цинк, селен, фолиевая кислота и ликопин [54 – 56]. В последние годы всё большую популярность в качестве антиоксидантного средства приобретает мелатонин [57][58]. Мелатонин является гормоном шишковидной железы, способным смягчать последствия влияния окислительного стресса на мужскую репродуктивную систему [59]. Результаты M. Yang et al. (2021) показали, что повышенный уровень эндогенного мелатонина у трансгенных млекопитающих коррелирует со снижением апоптоза клеток Leydig, увеличением выработки тестостерона и улучшением качества спермы. Мелатонин подавляет апоптоз клеток Leydig, воздействуя на митохондриальный апоптотический путь Bax/Bcl2, повышает экспрессию генов, связанных с синтезом тестостерона: острого регуляторного белка стероидогенеза, стероидогенного фактора 1 и транскрипционного фактора GATA-4 в клетках Leydig [60]. Интересные результаты были получены X-L Lu et al. (2018) в исследовании, целью которого было изучение влияния добавок с мелатонином на показатели спермы, гормональный профиль и общую антиоксидантную способность у пациентов с бесплодием, перенёсших паховую варикоцелэктомию. У пациентов, принимавших мелатонин, отмечались статистически значимые улучшения послеоперационных показателей спермограммы (концентрация сперматозоидов, подвижность и доля нормально сформированных сперматозоидов), уровня ингибина B в периферической крови и общей антиоксидантной способности [61]. По данным F. Zhao et al. (2021), мелатонин за счёт подавления выработки активных форм кислорода в митохондриях мужских половых клеток, повышения потенциала митохондриальной мембраны, снижения образования 4-HNE способствует уменьшению вредного воздействия высоких температур на сперматозоиды [62].

Заключение

Итак, проблемы мужского репродуктивного здоровья приобрели глобальные масштабы. Сперматогенез — это сложный процесс деления и дифференцировки половых клеток, зависящий от целого ряда факторов. Воздействие повреждающих факторов, нарушение эндокринной регуляции или генетические дефекты в яичках могут негативно влиять на процесс сперматогенеза, приводя к патоспермии. Несмотря на доказанную многофакторность заболевания, учёные считают, что одним из основных патофизиологических механизмов в патогенезе мужского бесплодия является окислительный стресс. С каждым днём появляется всё больше данных, свидетельствующих о том, что изменение окислительно-восстановительного баланса в семенной жидкости может оказывать негативное влияние на сперматогенез, приводя к патоспермии. Нивелировать пагубное влияние окислительного стресса на мужское репродуктивное здоровье способны антиоксидантные препараты, среди которых важное значение приобрёл мелатонин. Результаты многочисленных исследований доказывают эффективность и безопасность мелатонина при нарушениях мужской репродуктивной функции.