Актуальные аспекты терапии пациентов с цистиновым нефролитиазом
https://doi.org/10.21886/2308-6424-2025-13-3-126-136
Аннотация
Введение. Цистинурия — редкое генетическое заболевание, при котором в моче многократно повышена концентрация цистина. Ввиду низкой растворимости цистина в моче пациенты с цистинурией на протяжении всей жизни имеют повышенный риск образования мочевых камней. Крайне высокая частота рецидивирования требует проведения профилактики. С учётом отсутствия у большинства практикующих урологов опыта ведения пациентов с цистиновым нефролитиазом ввиду крайне низкой распространённости заболевания актуальной задачей является разработка методических рекомендаций по проведению профилактики рецидива.
Цель исследования. Обобщить данные мировой литературы по ведению пациентов с цистиновым нефролитиазом и представить алгоритм проведения профилактики заболевания.
Материалы и методы. Произведён систематический обзор литературы по зарубежным и отечественным научным базам данных с использованием ключевых слов: “cystine”, “cystine stones”, “cystinuria”, «цистин», «цистиновый нефролитиаз», «цистинурия». Проработаны 247 источников литературы, из которых в обзор включены 45.
Результаты. Несмотря на неустранимую в настоящий момент генетическую причину цистинурии, профилактика камнеобразования существенно снижает частоту рецидивирования мочекаменной болезни у таких пациентов. Профилактика цистинового нефролитиаза представляет собой мультимодальное этапное лечение. Оно заключается в уменьшении концентрации цистина в моче за счёт применения диетических стратегий и повышении его растворимости в моче благодаря её ощелачиванию, а также в использовании цистин-связывающих препаратов. В данной статье приведён пошаговый алгоритм проведения профилактики цистинового нефролитиаза, основанный на клиническом течении заболевания и таких объективных показателях, как суточная экскреция цистина и pH мочи.
Заключение. Существующие алгоритмы проведения профилактики цистинового нефролитиаза с использованием немедикаментозных и медикаментозных подходов доступны для применения в клинической практике и позволяют снизить частоту рецидивирования этого заболевания.
Об авторах
В. А. ГелигРоссия
Виталий Аркадьевич Гелиг
Санкт-Петербург
Конфликт интересов:
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Е. И. Леонова
Россия
Елена Ивановна Леонова — канд. биол. наук.
Санкт-Петербург
Конфликт интересов:
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Д. С. Горелов
Россия
Дмитрий Сергеевич Горелов
Санкт-Петербург
Конфликт интересов:
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
И. В. Семенякин
Россия
Игорь Владимирович Семенякин — д-р мед. наук.
Москва
Конфликт интересов:
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Н. К. Гаджиев
Россия
Нариман Казиханович Гаджиев — д-р мед. наук.
Санкт-Петербург
Конфликт интересов:
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Список литературы
1. Biyani CS, Cartledge JJ. Cystinuria—diagnosis and management. EAU-EBU Update Ser. 2006;4(5):175-183. DOI: 10.1016/j.eeus.2006.06.001
2. Reinstatler L, Stern K, Batter H, Scotland KB, Ardekani GS, Rivera M, Chew BH, Eisner B, Krambeck AE, Monga M, Pais VM Jr. Conversion from Cystine to Noncystine Stones: Incidence and Associated Factors. J Urol. 2018;200(6):1285-1289. Erratum in: J Urol. 2019;201(3):629. DOI: 10.1016/j.juro.2018.07.047
3. Andreassen KH, Pedersen KV, Osther SS, Jung HU, Lildal SK, Osther PJ. How should patients with cystine stone disease be evaluated and treated in the twenty-first century? Urolithiasis. 2016;44(1):65-76. DOI: 10.1007/s00240-015-0841-x
4. Eisner BH, Goldfarb DS, Baum MA, Langman CB, Curhan GC, Preminger GM, Lieske JC, Pareek G, Thomas K, Zisman AL, Papagiannopoulos D, Sur RL. Evaluation and Medical Management of Patients with Cystine Nephrolithiasis: A Consensus Statement. J Endourol. 2020;34(11):1103-1110. DOI: 10.1089/end.2019.0703
5. Shen L, Cong X, Zhang X, Wang N, Zhou P, Xu Y, Zhu Q, Gu X. Clinical and genetic characterization of Chinese pediatric cystine stone patients. J Pediatr Urol. 2017;13(6):629.e1-629.e5. DOI: 10.1016/j.jpurol.2017.05.021
6. Servais A, Thomas K, Dello Strologo L, Sayer JA, Bekri S, Bertholet-Thomas A, Bultitude M, Capolongo G, Cerkauskiene R, Daudon M, Doizi S, Gillion V, Gràcia-Garcia S, Halbritter J, Heidet L, van den Heijkant M, Lemoine S, Knebelmann B, Emma F, Levtchenko E; Metabolic Nephropathy Workgroup of the European Reference Network for Rare Kidney Diseases (ERKNet) and eUROGEN. Cystinuria: clinical practice recommendation. Kidney Int. 2021;99(1):48-58. DOI: 10.1016/j.kint.2020.06.035
7. Bouzidi H, Daudon M. Cystinurie : du diagnostic à la surveillance thérapeutique [Cystinuria: from diagnosis to follow-up]. Ann Biol Clin (Paris). 2007;65(5):473-481. (In French). PMID: 17913667
8. DENT CE, Friedman M, Green H, Watson LC. Treatment of cystinuria. Br Med J. 1965;1(5432):403-408. PMID: 14237920
9. Tiselius HG. New horizons in the management of patients with cystinuria. Curr Opin Urol. 2010;20(2):169-173. DOI: 10.1097/MOU.0b013e328333b674
10. Akakura K, Egoshi K, Ueda T, Nozumi K, Kotake T, Masai M, Ito H. The long-term outcome of cystinuria in Japan. Urol Int. 1998;61(2):86-89. DOI: 10.1159/000030294
11. Горбачевский П.Р., Парамонова Н.С., Юрага Т.М., Гресь Н.А. Нормальные значения экскреции аминокислот цистина, лизина и аргинина у здоровых детей и у пациентов с дисметаболической нефропатией. Нефрология. 2017;21(3):81-86. DOI: 10.24884/1561-6274-2017-3-81-86
12. Pak CY, Fuller CJ. Assessment of cystine solubility in urine and of heterogeneous nucleation. J Urol. 1983;129(5):1066-1070. DOI: 10.1016/s0022-5347(17)52543-4
13. van Hoeve K, Vermeersch P, Regal L, Levtchenko E. Necessity of fractionated urine collection for monitoring patients with cystinuria. Clin Chem. 2011;57(5):780-781. DOI: 10.1373/clinchem.2010.161547
14. Rodman JS, Blackburn P, Williams JJ, Brown A, Pospischil MA, Peterson CM. The effect of dietary protein on cystine excretion in patients with cystinuria. Clin Nephrol. 1984;22(6):273-278. PMID: 6441658
15. Gillion V, Saussez TP, Van Nieuwenhove S, Jadoul M. Extremely rapid stone formation in cystinuria: look out for dietary supplements! Clin Kidney J. 2021;14(6):1694-1696. DOI: 10.1093/ckj/sfab013
16. Jendle-Bengten C, Tiselius HG. Long-term follow-up of stone formers treated with a low dose of sodium potassium citrate. Scand J Urol Nephrol. 2000;34(1):36-41. DOI: 10.1080/003655900750016869
17. Nagamori S, Wiriyasermkul P, Guarch ME, Okuyama H, Nakagomi S, Tadagaki K, Nishinaka Y, Bodoy S, Takafuji K, Okuda S, Kurokawa J, Ohgaki R, Nunes V, Palacín M, Kanai Y. Novel cystine transporter in renal proximal tubule identified as a missing partner of cystinuria-related plasma membrane protein rBAT/SLC3A1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(3):775-780. DOI: 10.1073/pnas.1519959113
18. Chillarón J, Font-Llitjós M, Fort J, Zorzano A, Goldfarb DS, Nunes V, Palacín M. Pathophysiology and treatment of cystinuria. Nat Rev Nephrol. 2010;6(7):424-434. DOI: 10.1038/nrneph.2010.69
19. Claes DJ, Jackson E. Cystinuria: mechanisms and management. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2031-2038. DOI: 10.1007/s00467-011-2092-6
20. Гаджиев Н.К., Бровкин С.С., Григорьев В.Е., Дмитриев В.В., Малхасян В.А., Шкарупа Д.Д., Писарев А.В., Мазуренко Д.А., Обидняк В.М., Попов С.В., Тагиров Н.С., Король В.Д., Петров С.Б. Метафилактика мочекаменной болезни в смартфоне, или mHealth по-русски. Педиатр. 2016;(7):84-91. DOI: 10.17816/PED7384-91
21. Siener R, Bitterlich N, Birwé H, Hesse A. The Impact of Diet on Urinary Risk Factors for Cystine Stone Formation. Nutrients. 2021;13(2):528. DOI: 10.3390/nu13020528
22. Гаджиев Н.К., Гелиг В.А., Кутина А.В., Горгоцкий И.A., Kapпищeнкo А.И., Горелов Д.С., Семенякин И.В., Закуцкий А.Н., Кулешов О.В., Шкарупа Д.Д. Кислотно-основное состояние (pH) мочи: механизм регуляции и его роль в метафилактике мочекаменной болезни. Вестник урологии. 2022;10(4):120-140. DOI: 10.21886/2308-6424-2022-10-4-120-140
23. Sterrett SP, Penniston KL, Wolf JS Jr, Nakada SY. Acetazolamide is an effective adjunct for urinary alkalization in patients with uric acid and cystine stone formation recalcitrant to potassium citrate. Urology. 2008;72(2):278-281. DOI: 10.1016/j.urology.2008.04.003
24. Dolin DJ, Asplin JR, Flagel L, Grasso M, Goldfarb DS. Effect of cystine-binding thiol drugs on urinary cystine capacity in patients with cystinuria. J Endourol. 2005;19(3):429-432. DOI: 10.1089/end.2005.19.429
25. DeBerardinis RJ, Coughlin CR 2nd, Kaplan P. Penicillamine therapy for pediatric cystinuria: experience from a cohort of American children. J Urol. 2008;180(6):2620-2623. DOI: 10.1016/j.juro.2008.08.057
26. Kumar V, Singh AP, Wheeler N, Galindo CL, Kim JJ. Safety profile of D-penicillamine: a comprehensive pharmacovigilance analysis by FDA adverse event reporting system. Expert Opin Drug Saf. 2021;20(11):1443-1450. DOI: 10.1080/14740338.2021.1956460
27. Joly D, Rieu P, Méjean A, Gagnadoux MF, Daudon M, Jungers P. Treatment of cystinuria. Pediatr Nephrol. 1999;13(9):945-950. DOI: 10.1007/s004670050736
28. Rezaee ME, Rule AD, Pais VM Jr. What are the main challenges to the pharmacological management of cystinuria? Expert Opin Pharmacother. 2020;21(2):131-133. DOI: 10.1080/14656566.2019.1691522
29. Prot-Bertoye C, Lebbah S, Daudon M, Tostivint I, Bataille P, Bridoux F, Brignon P, Choquenet C, Cochat P, Combe C, Conort P, Decramer S, Doré B, Dussol B, Essig M, Gaunez N, Joly D, Le Toquin-Bernard S, Méjean A, Meria P, Morin D, N’Guyen HV, Noël C, Normand M, Pietak M, Ronco P, Saussine C, Tsimaratos M, Friedlander G, Traxer O, Knebelmann B, Courbebaisse M; French Cystinuria Group. CKD and Its Risk Factors among Patients with Cystinuria. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(5):842-851. DOI: 10.2215/CJN.06680714
30. Prot-Bertoye C, Lebbah S, Daudon M, Tostivint I, Jais JP, Lillo-Le Louët A, Pontoizeau C, Cochat P, Bataille P, Bridoux F, Brignon P, Choquenet C, Combe C, Conort P, Decramer S, Doré B, Dussol B, Essig M, Frimat M, Gaunez N, Joly D, Le Toquin-Bernard S, Méjean A, Meria P, Morin D, N’Guyen HV, Normand M, Pietak M, Ronco P, Saussine C, Tsimaratos M, Friedlander G, Traxer O, Knebelmann B, Courbebaisse M; French Cystinuria Group. Adverse events associated with currently used medical treatments for cystinuria and treatment goals: results from a series of 442 patients in France. BJU Int. 2019;124(5):849-861. DOI: 10.1111/bju.14721
31. Cohen TD, Streem SB, Hall P. Clinical effect of captopril on the formation and growth of cystine calculi. J Urol. 1995;154(1):164-166. PMID: 7776415
32. Biyani CS, Palit V, Daga S. The Use of Captopril-Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitor for Cystinuria During COVID-19 Pandemic. Urology. 2020;141:182-183. DOI: 10.1016/j.urology.2020.04.057
33. Fattah H, Hambaroush Y, Goldfarb DS. Cystine nephrolithiasis. Transl Androl Urol. 2014;3(3):228-233. DOI: 10.3978/j.issn.2223-4683.2014.07.04
34. Dello Strologo L, Laurenzi C, Legato A, Pastore A. Cystinuria in children and young adults: success of monitoring free-cystine urine levels. Pediatr Nephrol. 2007;22(11):1869-1873. DOI: 10.1007/s00467-007-0575-2
35. Гаджиев Н.К., Горелов Д.С., Акопян Г.Н., Гелиг В.А., Иванов А.О., Петров С.Б., Крюкова Н.Ю., Рева С.А., Пономарева Ю.А., Аль-Шукри А.С., Мищенко А.А., Когай М.А., Васильев В.Н., Чернышева Д.Ю., Обидняк В.М., Макарьин В.А., Писарев А.В., Закуцкий А.Н., Кузьмин И.В., Амдий Р.Э., Корнеев И.А., Аль-Шукри С.Х. «Школы пациентов» с мочекаменной болезнью и заболеваниями предстательной железы. Вестник урологии. 2020;8(1):110-120. DOI: 10.21886/2308-6424-2020-8-1-110-120
36. Daga S, Palit V, Forster JA, Biyani CS, Joyce AD, Dimitrova AB. An Update on Evaluation and Management in Cystinuria. Urology. 2021;149:70-75. DOI: 10.1016/j.urology.2020.12.025
37. Hu L, Yang Y, Aloysius H, Albanyan H, Yang M, Liang JJ, Yu A, Shtukenberg A, Poloni LN, Kholodovych V, Tischfield JA, Goldfarb DS, Ward MD, Sahota A. l-Cystine Diamides as l-Cystine Crystallization Inhibitors for Cystinuria. J Med Chem. 2016;59(15):7293-7298. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00647
38. Yang Y, Albanyan H, Lee S, Aloysius H, Liang JJ, Kholodovych V, Sahota A, Hu L. Design, synthesis, and evaluation of l-cystine diamides as l-cystine crystallization inhibitors for cystinuria. Bioorg Med Chem Lett. 2018;28(8):1303-1308. DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.03.024
39. Zee T, Bose N, Zee J, Beck JN, Yang S, Parihar J, Yang M, Damodar S, Hall D, O’Leary MN, Ramanathan A, Gerona RR, Killilea DW, Chi T, Tischfield J, Sahota A, Kahn A, Stoller ML, Kapahi P. α-Lipoic acid treatment prevents cystine urolithiasis in a mouse model of cystinuria. Nat Med. 2017;23(3):288-290. DOI: 10.1038/nm.4280
40. Chi T. Lipoic Acid Supplement for Cystine Stone (ALA). Accessed on 8 January 2023. URL:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02910531
41. Cil O, Perwad F. α-Lipoic Acid (ALA) Improves Cystine Solubility in Cystinuria: Report of 2 Cases. Pediatrics. 2020;145(5):e20192951. DOI: 10.1542/peds.2019-2951
42. Stoller M.L. Long Term Clinical Efficacy of Sodium-Glucose Cotransporter-2 (SGLT-2) Inhibitor in Cystinurics. Accessed on 8 January 2023. URL:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05058859e
43. Bai Y, Tang Y, Wang J, Wang X, Wang Z, Cao D, Han P, Wang J. Tolvaptan treatment of cystine urolithiasis in a mouse model of cystinuria. World J Urol. 2021;39(1):263-269. DOI: 10.1007/s00345-020-03166-3
44. Nelson CP, Kurtz MP, Venna A, Cilento BG Jr, Baum MA. Pharmacological Dilutional Therapy Using the Vasopressin Antagonist Tolvaptan for Young Patients With Cystinuria: A Pilot Investigation. Urology. 2020;144:65-70. DOI: 10.1016/j.urology.2020.07.002
45. Peek JL, Wilson MH. Gene therapy for kidney disease: targeting cystinuria. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2022;31(2):175-179. DOI: 10.1097/MNH.0000000000000768
Рецензия
Для цитирования:
Гелиг В.А., Леонова Е.И., Горелов Д.С., Семенякин И.В., Гаджиев Н.К. Актуальные аспекты терапии пациентов с цистиновым нефролитиазом. Вестник урологии. 2025;13(3):126-136. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2025-13-3-126-136
For citation:
Gelig V.A., Leonova E.I., Gorelov D.S., Semenyakin I.V., Gadzhiev N.K. Cystine nephrolithiasis: contemporary approaches to patient management. Urology Herald. 2025;13(3):126-136. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2308-6424-2025-13-3-126-136