Выбор метода паллиативного дренирования верхних мочевых путей по поводу обструктивной уропатии опухолевой этиологии

Введение

Опухолевые поражения органов малого таза составляют более 25% от общего числа онкологических заболеваний, занимая одну из лидирующих позиций [1]. Злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта в структуре онкологической заболеваемости в нашей стране составляют 30,5% у мужчин и 26,1% у женщин [2]. Опухоли органов малого таза и брюшной полости часто сопряжены с нарушением уродинамики верхних мочевых путей (ВМП) [3]. Частота развития стриктур мочеточников у пациентов со злокачественными образованиями органов малого таза составляет 5,3% [4].

Кроме роста первичного очага, компрессию мочеточников также обусловливают метастатический процесс и лимфаденопатия. Среди заболеваний, в результате прогрессирования которых наиболее часто развиваются ретенционные изменения ВМП, выделяют рак шейки матки (29,5%), рак мочевого пузыря (23%), рак органов желудочно-кишечного тракта (13,3%), рак яичников (7,6%). Рак молочной железы является наиболее частой опухолью за пределами малого таза, вызывающей двустороннюю обструкцию ВМП (4,8%) [5]. Таким образом, нарушение уродинамики чаще развивается на фоне опухолевых заболеваний органов, не входящих в состав мочевыводящей системы.

Повышение агрессивности противоопухолевого лечения, увеличение объёма оперативных вмешательств с применением расширенной лимфаденэктомии является одной из основных причин ятрогенных повреждений мочеточников у онкологических пациентов. Лучевое воздействие по поводу злокачественных новообразований, несмотря на усовершенствование технической составляющей и фракционирование доз, нередко приводит к ретроперитонеальному фиброзу и тяжёлым повреждениям органов мочевыводящей системы [6]. У пациенток, получавших лучевую терапию по поводу рака шейки матки, исследователи отмечают развитие ретенционных изменений ВМП вследствие развития стеноза дистального отдела мочеточника (односторонние — около 50%, двусторонние — около 13%), некроза дистального отдела мочеточника (3%), двустороннего мочеточникового рефлюкса (10%) [7]. Пациенты могут нуждаться в дренировании ВМП в связи с постренальной анурией, обструктивным пиелонефритом и метаболическими нарушениями. В некоторых случаях выполняют органоуносящие операции [8]. Исследователи подчёркивают низкие показатели общей выживаемости среди пациентов с опухолевой обструкцией мочевых путей: средняя выживаемость составляет 6 – 8 месяцев, однолетняя — около 50%. Очевидно, что нарушение почечной функции затрудняет лечение основного заболевания [9].

В ряде случаев выполнение радикального оперативного пособия при заболеваниях, приводящих к обструкции мочевых путей, бывает невозможным, что требует паллиативной декомпрессии мочевых путей [10][11]. Нормализация почечной функции, как условие для проведения химиотерапии, способствует улучшению как онкоспецифической так и общей выживаемости пациентов.

Цель исследования. Проанализировать накопленный научный материал и выявить нерешённые проблемы в отношении методов долгосрочного паллиативного дренирования ВМП у онкологических пациентов.

Алгоритм литературного поиска

Мы провели поиск в базах данных eLIBRARY и PubMed за период с 1987 по 2023 годы. Отобрана 61 научная работа. Стратегия поиска в отечественной базе данных включала использование ключевых слов: «опухолевая обструкция верхних мочевых путей», «мочеточниковый стент», «тандемное стентирование мочеточников», «металлические стенты», «паллиативное дренирование верхних мочевых путей», «обструкция мочеточникового стента», «инкрустация мочеточникового стента», «чрескожная пункционная нефростомия». Поиск в базе данных PubMed выполнен по следующим терминам на английском языке: «malignant ureteral obstruction», «polymeric ureteral stents», «tandem ureteral stents», «metallic ureteral stents», «palliative urinary stenting», «stent occlusion», «stent failure», «ureteral stent incrustation», «percutaneous nephrostomy». Включены в исследование полнотекстовые оригинальные статьи и обзоры, диссертационные работы, монографии. Исключены повторяющиеся исследования и рецензии на другие работы.

Выбор метода и тактика дренирования

Для большинства пациентов методами деривации ВМП на сегодняшний день по-прежнему остаются чрескожная пункционная нефростомия (ЧПНС) и установка внутреннего мочеточникового стента (ВМС). Нефростомия быстро выполняется под местной анестезией, что особенно актуально в ургентных ситуациях. Вместе с тем внешний дренаж представляется обременительным для пациентов, ограничивает физическую активность и подразумевает постоянный уход за областью их мочевого свища. С учётом недостатков ЧПНС для многих больных предпочтительным является внутреннее отведение мочи [3].

Стентирование мочеточника может быть затруднено в случае грубой и / или протяжённой внешней компрессии, а также при опухоли мочевого пузыря. Чрескожная нефростомия в данных обстоятельствах может обеспечить дренирование ВМП в период до достижения регресса заболевания, когда станет осуществимой установка стента. Также чрескожная нефростомия может быть предпочтительной у пациентов с терминальной стадией онкологического заболевания и резистентностью к химиотерапии.

E. Alma et al. (2020) провели анализ долгосрочных результатов 229 случаев чрескожного пункционного дренирования ВМП у 147 пациентов с терминальной стадией онкологических заболеваний, требовавших паллиативной терапии и имевших обструкцию мочеточников. Использовался дренаж типа «pig-tail» 8 Ch. Большинство исследуемых пациентов страдали раком мочевого пузыря (n = 57) и предстательной железы (n = 42). Программная замена дренажа выполнялась каждые 3 месяца. Проведена оценка эффективности дренирования и его осложнений по ряду параметров. По мнению авторов, такие обременительные для пациентов осложнения, как миграция и обструкция дренажа, требующие повторной госпитализации, создают дополнительную нагрузку на медицинский персонал, увеличивают стоимость лечения и приводят к отсрочке химиотерапии [12].

В исследовании J.L. McDevitt et al. (2017) сообщается о высокой частоте (67%) экстренной замены нефростомических дренажей в результате развития острой инфекции и осложнений механического характера. И только 33% случаев приходится на долю плановых вмешательств [13].

Внутреннее дренирование: преимущества и недостатки

ВМС используются в рутинной урологической практике преимущественно у пациентов с мочекаменной болезнью [14]. Без применения стентов не обходится большинство реконструктивных вмешательств на почках, мочеточниках и мочевом пузыре [15]. Внутреннее дренирование, обладая рядом преимуществ перед наружным, является методом выбора при разрешении обструкции мочевых путей, широко применяется в педиатрической практике, у беременных, и у онкологических пациентов [16]. Ликвидация обструкции возможна благодаря свободному оттоку мочи внутри и вне просвета стента, что создает условия для купирования болевого синдрома и воспалительного процесса. Функциональность стента обеспечивается определённым набором характеристик: низкий коэффициент трения, механическая прочность, биосовместимость, устойчивость поверхности к образованию биопленки, высокая рентген-контрастность. К настоящему времени материалы и покрытия стентов значительно эволюционировали, однако не прекращаются исследования, направленные на поиск решений, которые позволят сохранить длительную функцию дренажей и улучшить их переносимость пациентами [17]. Несмотря на очевидные преимущества мочеточниковых стентов, их применение влечёт за собой ряд известных осложнений. Технические сложности при установке и удалении стента могут приводить к повреждениям нижних мочевых путей, перфорации мочеточника и лоханки, миграции дренажа. Симптомы, ассоциированные с наличием стента, такие как дизурия, болевой синдром в поясничной области, рецидивирующая инфекция, инкрустация дренажа, гематурия, наблюдаются у 80% пациентов и требуют особого внимания в каждой отдельной клинической ситуации [18]. При опухолевой компрессии мочеточников к факторам, определяющим успех внутреннего дренирования, некоторые авторы относят степень гидронефроза. Сокращению сроков адекватного функционирования стента способствует обтурация его просвета тканевым детритом и слизью, а также высокая степень компрессии извне [9].

H. Matsuura et al. (2019) в исследовании, проведённом с участием 91 пациента (суммарно 132 дренирования), выявили предикторы риска неэффективного функционирования внутреннего мочеточникового полиуретанового стента 6 Fr при опухолевой обструкции. Наличие у пациента грубой опухолевой инвазии в мочевой пузырь, выраженного гидронефроза, карциноматоза брюшины и рака желудка как основного заболевания чаще приводят к неадекватной функции стента. Однако многофакторный анализ выявил два главных критерия, приводящих к дисфункции дренажа: инвазию в мочевой пузырь и тяжёлую степень гидронефроза. Исходя из этого авторами определена трёхуровневая шкала стратификации риска для прогноза нарушения функции стента: низкий риск (отсутствие обоих критериев), средний риск (присутствует один из критериев), высокий риск (присутствуют оба критерия). Три группы в исследовании соответственно охватывали 85, 37 и 10 мочеточников. В том же распределении, в зависимости от группы риска, отмечено нарушение функции стента в 5,9% (5 мочеточников), 35,1% (13 мочеточников) и в 70% (7 мочеточников) случаев, что потребовало замены стента в 3, 6 и 0 случаев и необходимости ЧПНС в 2, 5 и 7 случаях соответственно. Суммарная доля неуспешного стентирования составила 19,2% [19].

Применение металлических стентов

Опухолевая ткань, сдавливающая мочеточник извне, характеризуется высокой ригидностью. Способность стандартных полимерных стентов противостоять внешнему давлению невысока. Данное обстоятельство заставляет искать оптимальные конструктивные решения в производстве мочеточниковых стентов. Одной из таких альтернатив служат металлические стенты. Металлические стенты являются средством выбора для неготовых на нефростомию пациентов, у которых оказались неэффективны полимерные стенты.

Доступные в настоящее время металлические мочеточниковые стенты реализованы в трёх конструктивных разновидностях. Одним из типов являются армированные полиуретановые стенты, обладающие внешним сходством с традиционными. Другой вид представляет собой цельную металлическую спираль. Третий тип имеет в своей основе металлическую сетку. Последние способны расширяться под воздействием температуры, имеют различную длину, что позволяет устанавливать их селективно в зону стеноза.

P-M. Chow et al. (2015) сравнили функциональность полимерных стентов с металлическими (Resonance) у 42 пациентов. Срок службы металлических стентов превзошел полимерные на 4 месяца. Степень гидронефроза и опухолевое поражение мочевого пузыря не оказали существенного влияния на функцию стента. Стент-ассоциированная симптоматика не имела достоверных отличий по степени выраженности у пациентов обеих групп. Достоверную взаимосвязь с продолжительностью нормальной функции стента имел уровень креатинина сыворотки крови до дренирования. По мнению авторов, выраженное нарушение функции почек может быть обусловлено тяжёлой стадией и быстрой прогрессией основного заболевания. Вместе с тем пациенты с гиперазотемией чаще имеют коморбидный фон, подвержены инфицированию мочевых путей. Учитывая данный критерий, авторы рекомендуют к установке металлический стент пациентам с сохранной функцией почек [20].

В исследовании A.P. Modi et al. (2010) изложен многоцентровой опыт применения металлических стентов (Resonance 6F) 40 пациентам с обструкцией ВМП на фоне злокачественных (81%) и иных хронических заболеваний (19%). Решение по установке металлического стента принималось в случае отсутствия функции полиуретанового стента, установленного ранее, а также при необходимости длительной деривации мочи у пациентов, которые не готовы к более частой замене дренажа. Все отобранные пациенты уже имели либо полиуретановый стент, либо нефростому. Металлический стент, установленный у пациентов с нефункционирующим полиуретановым стентом, был повреждён обструкцией в 37% случаев в среднем через 2,2 месяца. Показатели азотемии не изменились в 37% наблюдений, улучшились в 28% и ухудшились в 35% наблюдений. В 41% случаев в связи с развитием выраженной стент-ассоциированной симптоматики, развития инфекции, обструкции и миграции потребовалась ранняя смена стента (в среднем через 4,75 месяца), что оказалось значительно короче рекомендуемого периода в 1 год. Также авторы отмечают, что высокая рентген-контрастность металлического стента скрывает его внутреннюю и внешнюю инкрустацию, поэтому может быть рекомендована контрольная цистоскопия через 3 месяца для визуальной оценки дистального конца стента с решением вопроса о необходимости его ранней замены. Авторы констатируют, что металлические стенты имеют недостатки, аналогичные полиуретановым стентам [21].

Z.G. Goldsmith et al. (2012) оценили результаты дренирования ВМП стентом Resonance. В рамках исследования установлены 37 стентов 25 пациентам. В исследуемой группе преобладали больные, страдающие раком мочевого пузыря (56%). Более половины пациентов перенесли лучевую терапию на область живота или малого таза. У 49% пациентов металлические стенты установлены взамен нефункционирующих полиуретановых. В 11% случаев имела место эндоскопическая картина инвазии в мочевой пузырь на фоне рака простаты. Из 37 установленных дренажей 12 (35%) утратили свою функцию, что выражалось в прогрессировании гидронефроза и нарастании азотемии. 3 стента мигрировали дистально. При стенозе проксимальной части мочеточника стенты не обеспечили ожидаемой декомпрессии чашечно-лоханочной системы (ЧЛС). Средний срок корректной функции дренажей составил 14 недель. ЧПНС потребовалась в 2 случаях из 12. Среди осложнений обращает на себя внимание формирование подкапсульной гематомы у 3 человек, не имевших коагулопатии. Данный аспект интерпретируется как результат технических особенностей манипуляции, наличие открытого конца стента и избыточной длины проводника. По итогам наблюдения авторы пришли к выводу, что рак простаты с инвазией в мочевой пузырь является предиктором неудачного стентирования (р = 0,015), и предпочтительным методом в данной ситуации становится чрескожное дренирование. Результаты исследования продемонстрировали, что общая частота эффективной декомпрессии ЧЛС, обеспечиваемой металлическим стентом, сопоставима с таковой при использовании традиционного полиуретанового дренажа, а вопрос экономической целесообразности по-прежнему не определён [22].

Никель-титановый терморасширяющийся стент Memokath 051 является разновидностью металлического стента. Имеет длину в диапазоне от 3 до 20 см, диаметр от 10,5 до 22 Fr, что позволяет устанавливать его непосредственно в зону сужения мочеточника и избавить пациента от осложнений, характерных для стентов. G.I. Papadopoulos et al. (2010) оценили опыт применения стента Memokath 051 в 19 клинических наблюдениях. Все пациенты имели предшествующее неуспешное дренирование стентами на фоне стойких стриктур мочеточников вследствие лучевой терапии и прогрессии злокачественных заболеваний. У большинства пациентов имевшиеся нефростомические дренажи в раннем послеоперационном периоде не удалялись для оценки пассажа мочи в результате стентирования. При этом авторы не считают необходимым выполнять УЗ-контроль, объясняя это тем, что сохранение гидронефроза не всегда означает нарушение проходимости стента. Обращает на себя внимание высокая вероятность миграции стента (46% пациентов) при отсутствии гематурии, лихорадки, дизурии и болевого синдрома. Инкрустация стента произошла через 7 месяцев в одном случае [23].

Мочеточниковый стент утрачивает функцию, когда поток мочи как внутри, так и помимо его просвета полностью блокируется. В физиологических условиях пассаж мочи по мочеточнику происходит болюсно. Присутствие стента нарушает нормальную перистальтическую активность мочеточника, стимулирует продукцию слизи и слущивание уротелия [24]. Тканевой детрит накапливается в просвете стента и влечёт за собой его инкрустацию. В результате отток мочи осуществляется помимо просвета стента. Однако при компрессии извне пространство между внутренней стенкой мочеточника и внешней стороной стента может полностью исчезнуть [25]. Одиночные стенты при злокачественной компрессии мочеточника не удаётся установить в 10 – 30% случаев. Но даже при успешной установке срок их нормальной функции ограничен. Металлические стенты, более устойчивые к сдавлению, также оказываются не способными поддерживать достаточную проходимость ВМП в 20 – 100%. И несмотря на регламентируемый срок службы в 12 месяцев, в клинической практике по разным причинам возникает необходимость их более частой замены [26].

Тандемное дренирование

Тандемное стентирование или ипсилатеральное двойное стентирование мочеточников при обструкции ВМП на фоне злокачественных новообразований впервые описано J.S. Liu et al. (1998) более 20 лет назад [27]. Гипотеза о преимуществе двух параллельно размещённых стентах в просвете одного мочеточника в сравнении с одиночным стентом объясняется следующими аспектами. Во-первых, параллельные стенты имеют повышенную прочность и лучше сопротивляются сжатию извне. Во-вторых, обеспечивается дополнительный путь оттока мочи через пространство, образованное двумя дренажами. Данное предположение нашло подтверждение в экспериментальном исследовании, показавшем, что тандемные стенты, установленные ex vivo, сохраняют свои характеристики с пятикратным превосходством в сравнении с одиночным стентом [28].

S.E. Elsamra et al. (2013) оценили эффективность тандемного стентирования у 66 пациентов с нарушением уродинамики ВМП ввиду прогрессирования онкологической патологии (n = 34) и иных заболеваний (n = 32). В первой группе ранее перенесло химио- или лучевую терапию 59% пациентов. Преобладал стеноз дистального отдела мочеточника (77%). В 72% случаев дренирования проводилась баллонная дилатация мочеточников. В 4% случаев разместить тандемные стенты не удалось. Рутинная замена дренажей осуществлялась каждые 3 – 4 месяца, однако в 13 случаях пребывание пациентов со стентами составило 6 месяцев и более. Инкрустации стентов в данной серии наблюдений не отмечено. У 10 из 34 пациентов (29%) развилась выраженная дизурия, потребовавшая комбинированной медикаментозной терапии. При сравнении двух групп у пациентов со злокачественной обструкцией чаще возникала необходимость баллонной дилатации мочеточников (72% против 33%, p = 0,004), выше частота дизурии (29% против 6%, p = 0,023) и необходимость многократной замены стентов (44,1% против 4%, p = 0,07) [29].

В рамках проспективного исследования под руководством K.L. Liu et al. (2019) проведён сравнительный анализ результатов дренирования одиночным (n = 56) и тандемными стентами (n = 48) у пациентов со злокачественной обструкцией ВМП. Пациенты, включённые в исследование, страдали раком толстой кишки (n = 33), мочевого пузыря (n = 12), желудка (n = 10), простаты (n = 10), шейки матки (n = 9), яичников (n = 7) и других органов (n = 23). Вмешательство выполнялось под местной анестезией антеградно в связи с невозможностью ретроградного доступа ввиду отсутствия визуализации устья мочеточника (n = 52) при имевшемся нефростомическом свище (n = 47), высоким риском наркоза (n = 2), предпочтением пациентов (n = 3). Авторы выполняли баллонную дилатацию области стеноза до 8 мм с установкой тандемных стентов 7 Fr. Нефростомический дренаж удалялся в течение 3 дней. Установка одиночного стента выполнялась по аналогичной методике. У одного пациента ипсилатеральное двойное стентирование не увенчалось успехом ввиду выраженного стеноза мочеточника. Среднее время нормальной функции дренажа составило 176,7 ± 21,3 дней в группе пациентов, перенёсших установку одиночного стента и 214,7 ± 21,0 дней у пациентов в группе тандемного стентирования. Частота развития симптомов нижних мочевых путей, гематурии и инфекционных осложнений, в обеих группах значимо не отличалась [30].

Сравнительный анализ наружного и внутреннего дренирования

Согласно данным литературы, касающейся прямого сравнения наружного и внутреннего дренирования, существуют противоречивые сведения об эффективности и безопасности того или иного метода.

В ретроспективном исследовании J.H. Ku et al. (2013) с включением 148 пациентов авторы не нашли статистически значимых различий в частоте возникновения острого пиелонефрита у пациентов с ВМС 5,9% (4 из 68) и нефростомой 3,8% (3 из 80). Непроходимость дренажа возникла в 11% (8 из 68) и в 1,3% (1 из 80) в группах пациентов с мочеточниковым стентом и нефростомой соответственно (р = 0,012). В пяти случаях произошла дислокация нефростомического дренажа, потребовавшая его замены. Плановая замена дренажей осуществлялась каждые 3 месяца [31].

S. Tan et al. (2019) проведён анализ паллиативного дренирования путём ЧПНС и ВМС у 89 пациентов, страдающих раком шейки матки. В качестве предпочтительного метода лечения всем пациентам предпринималась установка ВМС. В 22,5% выполнить стентирование не представилось возможным в связи с непереносимостью процедуры пациентами, невозможностью идентифицировать устье мочеточника при цистоскопии, и непреодолимым стенозом просвета мочеточника. Данной группе пациентов проведена ЧПНС. Впоследствии из 69 пациентов, которым первоначально была успешно выполнена установка стента, в 9 случаях пришлось прибегнуть к наружному дренированию ввиду сохранения гидронефроза. Авторы указывают на значительную корреляцию потери функции стента с гидронефрозом тяжёлой степени (р < 0,05), а также с протяженностью зоны стеноза более 3 см (р < 0,01). Предоперационный уровень креатинина, лучевая терапия, хирургическое лечение органов малого таза в анамнезе, стадия заболевания и возраст не имели достоверного влияния. Частота осложнений среди обеих групп пациентов не отличалась [32].

По данным A.M. Ganatra et al. (2005), стентирование мочеточников и ЧПНС имеют схожую частоту осложнений. Согласно представленным авторами сведениям, всем включённым в исследование 157 пациентам с опухолевой обструкцией мочеточников (в большинстве случаев на фоне рака яичников, лимфомы и рака шейки матки) первоначально предпринималась попытка установки ВМС. В 24 случаях (15,3%), когда выполнение стентирования не представилось возможным, была выполнена ЧПНС. В среднем через 180 дней 32 пациентам, перенёсшим стентирование, потребовалась ЧПНС в связи с прогрессирующей компрессией мочеточника. Таким образом, 35,7% пациентов (56 из 157) выполнена ЧПНС. Авторы указывают, что наиболее часто необходимость в чрескожном дренировании возникает у пациентов, страдающих раком прямой кишки (7 из 12, 58,3%), саркомой (5 из 9, 55,6%), раком толстой кишки (6 из 13, 46,2%) и раком шейки матки (6 из 16, 37,5%). Пациенты с грубой опухолевой инвазией в мочевой пузырь, по данным эндоскопической картины, имеют почти трёхкратный риск утраты нормальной функции мочеточникового стента. Степень гидронефроза и уровень обструкции не оказали значимого влияния на проходимость стента. Выраженная стент-ассоциированная симптоматика отмечена у 13,8% пациентов [6].

Проблема инкрустации мочеточникового стента

Мочеточниковые стенты используются для длительного дренирования мочевых путей, ввиду чего оказываются подвержены инкрустации. Данная проблема широко распространена и может проявляться у 50% пациентов с постоянными мочевыми дренажами [33].

Помимо временного фактора в процессе инкрустации играют роль инфекционный процесс, материал дренажа, свойства мочи, а также наличие злокачественных новообразований [34]. Среди химических соединений, участвующих в инкрустации, наиболее часто выделяют струвит, фосфат кальция, цистин, мочевую кислоту, оксалат кальция [35]. Участки инкрустации зачастую представляют собой твёрдые кристаллические отложения с абразивной поверхностью, что вызывает механическое повреждение уротелия и проявляется клинически в виде дизурии, задержки мочеиспускания и макрогематурии [36]. Чтобы удалить обильно покрытый кристаллическим налётом стент требуются инвазивные вмешательства. В некоторых случаях достаточно выполнения ударно-волновой литотрипсии или уретероскопии с литотрипсией. Пациентам с массивной инкрустацией или большим количеством камней может потребоваться чрескожная литотрипсия или открытое оперативное вмешательство [37].

Микроорганизмы, расщепляющие мочевину, являются основным фактором инкрустации. Бактериально-зависимый процесс кристаллизации в значительной степени связан с резкощелочной реакцией мочи [38]. Микробная контаминация ВМС происходит ретроградным путём по просвету мочеприемника и уретрального катетера, а также вне просвета дренажей в случае колонизации дистального отдела уретры [39]. Как только бактерии попадают в организм «хозяина», ферментативная активность и формирование биофильма далее обусловливают процесс инкрустации. Биоплёнка образуется при сочетании трёх условий: 1) при способности микроорганизмов к адгезии как между собой, так и с поверхностью дренажа, 2) при наличии микроорганизмов с изменённой экспрессией генов, определяющих переход от планктонного фенотипа (свободноплавающего состояния) к биоплёнке, 3) биоплёнка должна иметь внеклеточный матрикс, состоящий из бактерий и метаболитов макроорганизма [40]. При этом сами бактерии составляют только до 35% массы биоплёнки, остальная часть — межбактериальный матрикс. Такая форма организации предоставляет бактериям ряд преимуществ в условиях воздействия неблагоприятных факторов внешней среды и организма-хозяина. По сравнению со свободно плавающими бактериями микрофлора биоплёнки более резистентна к влиянию неблагоприятных для её жизнедеятельности физических, химических и биологических факторов, таких как ультрафиолетовое излучение, дегидратация, антибиотики, вирусы и факторы иммунной защиты [41]. Фактором устойчивости биоплёнок является слизисто-полимерный слой, вырабатываемый после адгезии и состоящий из липополисахаридов, протеогликанов, гликопротеидов, эндополисахаридов, аналогичных веществу клеточной стенки, гликокаликса и капсул бактерий. Примером защитной функции полимерной плёнки является выживание Salmonella при хлорировании, что доказывает устойчивость биоплёнки к данному способу дезинфекции [42]. В частности, биоплёнки оказались способными выдерживать концентрации антибиотиков в 100 – 1000 раз больше терапевтических дозировок, подавляющих одиночные бактериальные клетки. Возрастающая антибиотикорезистентность и формирование бактериальных биоплёнок являются основными проблемами в лечении инфекций мочевых путей [43].

Как правило, для кристаллизации мочи критический уровень pH составляет 6,8. При pH ниже 6,8 склонность к инкрустации снижается [44].

Продукция фермента уреазы уропатогеном, формирующим биоплёнку, является предиктором инкрустации дренажа. Уреаза — это фермент, который преобразует мочевину в аммиак и диоксид углерода, что приводит к значительному увеличению pH мочи и выпадению в осадок фосфорнокислой соли магния и аммония [45].

Микрофлора, обнаруживаемая в участках инкрустации стентов, часто представляет собой грамотрицательные бактерии Proteus mirabilis. Преобладание P. mirabilis в процессе инкрустации можно объяснить высокой способностью данной бактерии к колонизации. Примечательно, что при установленных дренажах в случае инфицирования мочевых путей равным количеством P. mirabilis и других видов уропатогенных бактерий, P. mirabilis способен конкурировать с другими микроорганизмами [46]. Данный аспект можно объяснить несколькими ключевыми факторами вирулентности P. mirabilis, такими как лекарственная резистентность, высокая подвижность, выработка гемолизина, способность к инвазии в клетки уротелия, расщеплению IgA и IgG, экспрессии липополисахаридов и полисахаридов [47]. Кроме того, инкрустация дренажей на фоне инфицирования P. mirabilis оказывается более выраженной, чем в присутствии других видов бактерий. Данное обстоятельство, вероятно, обусловлено тем, что P. mirabilis обладает уникальной изоформой уреазы, расщепляющей мочевину со скоростью в 25 раз быстрее, чем уреазы, продуцируемые другими уропатогенами [48].

В отсутствие бактериальной инфекции основным типом отложений, покрывающих стенки катетеров и стентов, являются кристаллы моногидрата оксалата кальция. На формирование кристаллов оксалата кальция влияет концентрация ионов, таких как магний и цитрат, которые способны образовывать комплексные соединения с кальцием или оксалатом [49]. Помимо комплексообразующих ионов большую значимость имеет мочевая кислота. Некоторые исследователи считают, что мочевая кислота оказывает прямое влияние на кристаллизацию оксалата кальция, выступая в роли ядра камнеобразования и агента, способствующего выпадению оксалата кальция в осадок. Кроме того, мочевая кислота оказывает косвенное влияние на инкрустацию, действуя как антиингибитор, снижая уровень свободных гликозаминогликанов в моче, которые обычно препятствуют кристаллизации оксалата кальция. Считается, что осаждение оксалата кальция не сильно зависит от pH мочи. Также мочевая кислота способна к кристаллизации и выступает самостоятельным субстратом инкрустации катетеров и стентов [50].

Аминокислота цистин обладает довольно низкой растворимостью, и в высоких концентрациях образует отложения на поверхностях постоянных мочевых дренажей в условиях низкого рН. Превышение физиологического уровня цистина в моче наблюдается у лиц, которые имеют генетические дефекты, касающиеся механизмов канальцевой реабсорбции [51].

Дренажные покрытия и профилактика инкрустации

Понимание механизмов формирования биоплёнок и инкрустации мочеточниковых катетеров и стентов обусловливает разработку методов профилактики, что реализуется в виде лекарственного воздействия на свойства мочи и в поиске материалов и покрытий дренажей.

Поскольку процесс инкрустации мочевых дренажей во многих случаях ассоциирован с патогенной микрофлорой, не прекращаются исследования, сфокусированные на разработке биоматериалов, способных противостоять колонизации бактериальными плёнками. В полимерные покрытия катетеров и стентов либо интегрируются специальные химические вещества, либо поверхностям дренажей придают такие свойства, благодаря которым снижается адсорбция бактериальных клеток [51]. Покрытия такого рода могут содержать антибиотики, гидрогели, гепарин, гиалуроновую кислоту, серебро, антимикробные пептиды и биомиметики. Все варианты имеют определенные преимущества и не лишены недостатков.

Среди традиционных антибактериальных препаратов, наносимых на поверхность стентов и катетеров, выделяют ципрофлоксацин, норфлоксацин, гентамицин и нитрофуразон. Применение покрытий с антибиотиками оказалось эффективным в предотвращении образования бактериальной плёнки, однако имеет краткосрочный эффект в связи с неконтролируемым высвобождением лекарственных средств. Концентрация препарата в моче изначально достаточно высока, чтобы вызвать уничтожение бактерий, но стремительно снижается со временем [52].

Исследование, проведённое D.G. Desai et al. (1995), продемонстрировало, что силиконовые катетеры, покрытые гидрогелем, подвержены адсорбции бактерий Enterococcus faecalis на 90% меньше по сравнению с катетерами без такового покрытия [52]. Гидрогель предотвращает бактериальную колонизацию, действуя как гидрофильный полимер, который поглощает большие объёмы жидкости. В результате этого на поверхности дренажа создаётся слой воды, предотвращающий отложение белков и тромбоцитов, которые служат рецепторами для бактериальной адгезии и почвой для кристаллизации [53].

Ещё один перспективный компонент в покрытии постоянных дренажей — это гиалуроновая кислота, ингибирующая агрегацию и рост кристаллов оксалата кальция. Однако исследования, подтверждающие эффективность данного гликозаминогликана, проводились in vitro, и их значение ещё предстоит оценить в клинической практике [54].

Подобно гиалуроновой кислоте, гепарин — ещё один гликозаминогликан, применение которого способно противостоять инкрустации. Молекула гепарина имеет сильный отрицательный заряд, который, как полагают, отталкивает бактериальные клетки. В эксперименте in vitro на покрытых гепарином стентах отсутствовали признаки инкрустации в течение 7 дней непрерывного воздействия мочи [55]. В другом исследовании in vitro стенты с гепариновым покрытием, помещённые в мочу, содержащую уреазу, подверглись инкрустации фосфатом кальция [56]. Противоречащие друг другу результаты исследований отображают отсутствие универсальности свойств одного и того же материала в разных средах.

Серебро является эффективным противомикробным агентом широкого спектра при низких концентрациях. Интересным представляется факт, что вне организма серебро инертно и не обладает антимикробной активностью. Поверхность дренажа, импрегнированного серебром, взаимодействуя с биологическими жидкостями, приобретает антимикробные свойства вследствие ионизации. Катионы серебра способны изменять структуру бактериальной стенки и подавлять репликацию ДНК, что обусловлено их способностью замещать ионы Ca2+ и Zn+. Однако клиническая эффективность катетеров, покрытых серебром, сомнительна. Рандомизированное исследование, включавшее 1300 пациентов, не продемонстрировало значимой разницы в инфицировании уретральных катетеров с покрытием и без такового [56][57].

Разработка биомиметического покрытия основана на гипотезе о том, что ткани человеческого организма непрерывно контактируют с бактериями, однако по большей части остаются невосприимчивыми к бактериальной колонизации. Таким образом, мимикрия тканей макроорганизма на поверхности имплантов может сделать их менее восприимчивыми к бактериальной адгезии и инкрустации. Фосфорилхолин является полярной молекулой на поверхности эритроцита и, будучи размещённым на абиотической поверхности дренажа, имитирует липидную мембрану клетки-хозяина. Исследование, проведённое D.J. Stickler et al. (2010), продемонстрировало неоднозначные результаты по способности фосфорилхолина противостоять инкрустации стента. После 12 недель имплантации пациентам некоторые стенты, покрытые фосфорилхолином, были полностью свободны от кристализации, в то время как другие оказались инкрустированы с полной обтурацией центрального канала и боковых отверстий. Тем не менее, хоть фосфорилхолин и не может полностью устранить бактериальную колонизацию и/или инкрустацию, данные подтверждают его способность по крайней мере снижать их частоту [58].

Помимо разработки дренажных покрытий, препятствующих образованию биоплёнок и инкрустации, большое внимание уделяется поиску новых материалов для мочеточниковых стентов и катетеров. Полиэтилен, применявшийся ранее в производстве дренажей, обладает неудовлетворительными для клинического применения физическими свойствами, такими как жесткость и хрупкость, склонность к фрагментации. Силикон является альтернативным материалом, обладает высокой биоинертностью, устойчив к образованию биоплёнок. Однако дренажи на основе данного полимера мягкие и эластичные, отличаются термолабильностью, что ставит под сомнение их использование у пациентов со стенозом мочеточников. С другой стороны, ввиду высокого коэффициента поверхностного трения увеличивается риск миграции дренажа. Компромиссным решением стало применение полиуретана, который на сегодняшний день широко используется в изготовлении мочеточниковых стентов, является самым дешевым материалом в производстве, обладает необходимыми гибкостью и прочностью. Тем не менее, как и другие материалы, полиуретан не лишён недостатков, обладая низкой биосовместимостью. Полиуретановые дренажи могут вызывать значительный дискомфорт у пациента, приводят к повреждениям уротелия и незащищены от инкрустации [59].

Традиционный способ предотвратить микробную колонизацию и инкрустацию дренажа, установленного в мочевыводящую систему на длительный срок, — это консервативная терапия и просветительская работа с пациентом по принятию профилактических мер. Пациентам с постоянными дренажами целесообразно выполнять регулярный бактериологический скрининг мочи на наличие уропатогенов, вызывающих инкрустацию. В частности, если обнаруживаются такие виды бактерий, как P. mirabilis, необходимо провести тестирование на чувствительность к антибиотикам с последующим назначением лечения [59]. Однако при этом следует соблюдать осторожность во избежание селекции устойчивых штаммов и принимать во внимание возможные побочные реакции. Помимо антибактериальной терапии, коррекция диеты может влиять на инкрустацию поверхности дренажей. Как известно, потребление жидкостей и продуктов с высоким содержанием цитратов является эффективным способом профилактики инкрустации. Цитраты — естественные ингибиторы кристаллизации мочи. Результаты исследований показывают, что цитраты связываются с поверхностью имеющихся кристаллов оксалата кальция и препятствуют прогрессированию кристаллизации [60].

Заключение

Обзор литературных источников, посвящённых поиску вариантов паллиативной деривации мочи при обструкции ВМП у пациентов с тяжёлой стадией онкологических заболеваний, позволил оценить преимущества внутреннего дренирования над наружным в ряде случаев. Также, исходя из ряда рассмотренных исследований, следует заключить, что несмотря на большой прогресс в разработке методов борьбы с инкрустацией уретральных катетеров и внутренних дренажей, данная проблема не теряет актуальности в урологической практике по сегодняшний день. При отсутствии контроля за дренажами и своевременных лечебных мероприятий могут развиваться серьёзные осложнения, представляющие угрозу здоровью пациента и трудноразрешимую клиническую задачу для врача.

Ключевые моменты:

1. Установку ВМС, принимая во внимание прогностические факторы, достоверно влияющие на его адекватную функцию, стоит рассматривать в определённых клинических ситуациях.
2. Результаты исследований демонстрируют превосходство тандемного стентирования мочеточников в сравнении с одиночным в сроке функционирования. При этом отмечается сопоставимая частота осложнений и уровень дискомфорта пациентов. Однако разрозненность групп пациентов в исследованиях, применение различных систем оценки результатов лечения делают актуальным дальнейшее изучение данной методики.
3. Поиск биоинертных покрытий и универсальных материалов для производства стентов и катетеров остаётся перспективным направлением дальнейших исследований.