Оценка эффективности пептидного регулятора Везустен в лечении синдрома гиперактивного мочевого пузыря

Введение

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) — это симптомокомплекс, включающий в себя ургентность, учащённое мочеиспускание c потерей мочи или без, а также ноктурию [1][2]. Существует множество этиологических причин развития данного заболевания, и универсального патогенетического лечения для него не разработано [2]. Известно, что ГАМП оказывает существенное влияние на качество жизни и производительность труда [3]. Кроме того, на сегодняшний день доказано, что у людей, длительно страдающих от симптомов ГАМП, с большей долей вероятности развиваются тревожные и депрессивные состояния, что в конечном итоге приводит к социальной дезадаптации [3].

В современных клинических рекомендациях предлагается линейный путь коррекции данного заболевания, основанный на принципе «От менее инвазивных методов к более инвазивным» (поведенческая терапия, приём лекарственных препаратов, физиотерапевтическое лечение и минимально-инвазивные методики нейромодуляции или химической денервации и хирургическое лечение [4]). Тем не менее самым распространённым методом лечения ГАМП всё ещё остаётся медикаментозная терапия.

На сегодняшний день высокий уровень отказа пациентов от приёма конкурентных ингибиторов мускариновых рецепторов и B3-агонистов в связи с побочными эффектами и/или недостаточной эффективностью [5] и неоднозначные результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), сравнивающих исходы физиотерапевтического и хирургического лечения [6], подчёркивают актуальность поиска новых эффективных методов воздействия на нижние мочевые пути. В этом свете особую актуальность представляют новые методы медикаментозной коррекции ГАМП.

Одним из перспективных методов для изучения является использование регуляторных пептидов, в частности, в Российской Федерации зарегистрирован препарат Везустен [7 – 9]. Несмотря на многообещающие субъективные результаты у пациенток во время III фазы клинических исследований, влияние препарата на субъективные и объективные уродинамические параметры остаётся неисследованным [7].

Цель исследования: оценить эффективность пептидного регулятора Везустен у женщин с идиопатическим ГАМП в отношении снижения клинических и уродинамических проявлений детрузорной гиперактивности (ДГ).

Материалы и методы

Дизайн исследования. Проспективное когортное исследование, в которое мы включили 20 женщин с клиническими симптомами ГАМП и установленной по КУДИ детрузорной гиперактивностью. Исследование одобрено локальным этическим комитетом Клиники высоких медицинских технологий СПбГУ, протокол 01/24 от 18 января 2024 года. Все пациентки перед началом исследования заполнили информированное согласие на участие.

Диагноз подтверждался клинически, а также при наличии паттернов (фазовой или терминальной) детрузорной гиперактивности при проведении цистометрии наполнения. Наличие указанных паттернов было критерием включения в исследование. Критериями исключения стали повышенная чувствительность к действующему веществу и/или вспомогательному веществу в составе препарата, беременность или период грудного вскармливания, тяжёлые хронические сердечно-сосудистые заболевания или недавно перенесённые острые состояния (инфаркт миокарда, инсульт головного мозга и т. д.), опущение органов малого таза (I – III стадии по системе POP-Q), наличие острой инфекции мочевыводящих путей и наличие сопутствующей неврологической патологии (нейрогенный мочевой пузырь).

Протокол обследования. Обследование включало в себя подробный сбор анамнеза, заполнение дневников мочеиспусканий за 3 дня, заполнение стандартного опросника по оценке симптомов ГАМП. После оценки субъективных жалоб пациенткам было предложено пройти КУДИ, которое включало урофлоуметрию с определением объёма остаточной мочи, цистометрию наполнения и цистометрию опорожнения/исследование давление/поток). В случае, если пациентки принимали любые препараты, влияющие на функцию нижних мочевых путей (конкурентные ингибиторы мускариновых рецепторов, B3-агонисты), они должны были отменить приём за 2 недели до проведения КУДИ.

Протокол лечения. Женщины посещали клинику 3 раза в неделю на протяжении 4 недель (10 инъекций). Каждой из них при посещении выполняли внутримышечную инъекцию пептидного регулятора Везустен в дозировке 5 мг (1 флакон). Перед введением содержимое флакона растворяли в 2 мл воды для инъекций. По истечении одного месяца после последней инъекции терапии женщины заполняли валидизированные опросники и проходили контрольное КУДИ.

Оценка лечения. Субъективное снижение выраженности симптомов ГАМП, таких как учащённое мочеиспускание в дневное время, ноктурия и частота эпизодов ургентности, являлись первичной конечной точкой исследования. Первичная конечная точка эффективности была оценена с помощью дневника мочеиспусканий и стандартного опросника по оценке симптомов ГАМП Международного общества по континенции / The Overactive Bladder Questionnaire (OAB-q). Вторичной конечной точкой являлось улучшение уродинамических параметров, таких как максимальная цистометрическая ёмкость (МЦЕ), а также паттерны детрузорной гиперактивности (фазовой и терминальной). Вторичные конечные точки были оценены при помощи комплексного уродинамического исследования (КУДИ), состоящего из цистометрии наполнения и исследования давление/поток. Клинические симптомы и параметры уродинамики описаны в исследовании в соответствии со стандартизированной терминологией Международного общества континенции (International Continence Society) [10].

Статистический анализ. Все количественные данные описывались как среднее ± стандартное отклонение (для нормально распределённых признаков) либо медиана и межквартильный размах. Для оценки динамики результатов лечения использовали парный критерий Wilcoxon. При описании качественных данных использовали абсолютные значения (n) и проценты (%), для их анализа — критерий Pearson chi-square. В случае если не выполнялось допущение использования критерия (число ожидаемых значений в ячейке таблицы сопряжённости менее 5), применяли точный критерий Fisher. Отличия считали значимыми при p < 0,05. Все вычисления производили на языке R версии 4.1.3 (The R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Результаты

Исходные данные пациенток до лечения представлены в таблице.

Через 1 месяц после окончания терапии нами были получены статистически значимые отличия по следующим показателям: количество дневных мочеиспусканий по дневнику мочеиспусканий сократилось с 14,0 [ 13,0; 16,3] до 11,0 [ 8,8; 12] раз (p < 0,001), субъективно пациенты стали реже отмечать эпизоды ургентного недержания (p = 0,004), при этом уродинамически увеличилась медиана МЦЕ с 267 [ 158; 332] до 320 [ 267; 433] мл (рис.). Кроме того, наблюдалось статистически значимое снижение максимального давления детрузора в фазе накопления с 42 [ 39; 48] до 35 [ 31; 43], (p = 0,029). Прочие уродинамические параметры не изменились.

Субъективно пациентки отмечали улучшение согласно баллам опросника ГАМП (OAB): показатель снизился с 28 [ 22; 30] до 19 [ 14; 24] (p = 0,001), снизилось количество эпизодов ноктурии с 4 до 2 (p < 0,001). Побочных эффектов от терапии не отмечалось ни у одной из пациенток, за исключением незначительной болезненности (1 – 2 балла по ВАШ боли) в месте инъекции.

Обсуждение

Несмотря на достижения современной медицины, полное излечение от ГАМП остаётся нерешённой задачей. Определение новых точек патогенетического воздействия может расширить терапевтические возможности и повысить качество жизни пациентов.

В проведённом нами исследовании пептидный препарат Везустен приводил к уменьшению эпизодов ургентности, максимального давления детрузора в фазе накопления и увеличению максимальной цистометрической ёмкости мочевого пузыря у пациенток, что нашло отражение в снижении субъективных жалоб по параметрам опросников. Тем не менее, хотя нами и были выявлены положительные тенденции по снижению количества эпизодов подъёма детрузорного давления во время цистометрии наполнения, статистически значимого снижения данного показателя не было получено, что может говорить о необходимости дальнейших исследований с большей выборкой пациентов. С учётом этих находок потенциальное использование препарата может быть максимально эффективно у пациенток с симптомами ГАМП и снижением максимальной цистометрической емкости мочевого пузыря без признаков патологической детрузорной активности при КУДИ [11][12].

Описанный в литературе механизм действия регуляторных пептидов заключается в модулировании нейромышечного сигнала, выступая в качестве ко-медиаторов, выделяющихся из нервных окончаний вместе с классическими медиаторами [7]. Ранее проведённые исследования на экспериментальных животных показали, что Везустен способен нормализовать показатели сократительной способности детрузора на модели крыс с инфравезикальной обструкцией без увеличения остаточной мочи [7]. Несмотря на находки экспериментальных исследований in vitro, представленных в виде отчётов, и многообещающие результаты клинических испытаний II и III фазы, остаётся нераскрытым вопрос фармакокинетики препарата, определение которой является важной задачей для клинической фармакологии. В связи с этим рассмотрение оптимальных методов доставки препарата в ткани мочевого пузыря с минимизацией побочных эффектов и потенцированием эффективности может быть ценным для изучения в предстоящих клинических и фундаментальных исследованиях.

Ограничения исследования. Проведённое нами исследование имеет ряд ограничений. Одним из них является дизайн с отсутствием группы контроля, который не позволяет исключить плацебо-эффект. Кроме того, малый объём выборки и отсутствие периода отсроченного наблюдения может вносить дополнительные систематические ошибки. Однако это первое исследование препарата Везустен, оценивающее клинические симптомы совместно с уродинамическими параметрами пациентов с ГАМП в краткосрочном периоде. В дальнейшем интерес представляют сравнительные исследования комбинированного применения Везустена с конкурентными ингибиторами мускариновых рецепторов и/или BЗ-агонистами.

Заключение

Таким образом, препарат Везустен продемонстрировал эффективность и безопасность в купировании субъективных проявлений ГАМП у женщин с ДГ, а также проявил потенциал в отношении влияния на показатели КУДИ. Для уточнения спектра возможностей воздействия полипептидов мочевого пузыря на объективные уродинамические параметры требуются дальнейшие многоцентровые плацебо-контролируемые исследования с более крупной выборкой.