Длина CAG-тринуклеотидного повтора гена рецептора андрогенов влияет на функцию эндотелия у мужчин с гипогонадизмом и сахарным диабетом 2 типа

Введение. Влияние длины числа CAG-повторов в гене андрогенового рецептора (nCAG AР) на эндотелиальную дисфункцию (ЭДФ) в настоящее время недостаточно изучено.

Цель исследования. Оценить взаимосвязь между nCAG AР и динамикой биохимических и ультразвуковых маркеров ЭДФ у мужчин с функциональным гипогонадизмом и сахарным диабетом 2-го типа (СД2Т), получающих тестостерон-заместительную терапию (ТЗТ).

Материалы и методы. В исследование включены 45 гипогонадальных мужчин с СД2Т, получающих заместительную терапию тестостероном в течение 1 года. У пациентов определяли параметры углеводного и липидного обмена; общий и свободный Т; глобулин, связывающий половые гормоны; биохимические маркеры ЭДФ (NO, eNOS3, эндотелин) и nCAG АР; вазореактивность плечевой артерии. Пациенты были разделены на 3 группы: I группа — 9 мужчин с nCAG AР < 19; II группа — 27 мужчин с nCAG AР > 19 – 24; III группа — 9 мужчин с nCAG AР > 24.

Результаты. Пациенты с nCAG AР < 19 демонстрировали в 2 раза большее и более быстрое увеличение вазореактивности плечевой артерии на ТЗТ по сравнению с пациентами с nCAG АР 19 – 24 и в 3 раза больше, чем мужчины с nCAG АР >24 (p < 0,05). Пациенты с nCAG АР < 19 также продемонстрировали наиболее выраженное повышение уровня NO и eNOS3 при проведении ТЗТ по сравнению с мужчинами с nCAG AР > 24. У пациентов с nCAG AР < 19 наблюдалось наиболее выраженное снижение веса, окружности талии и HbA1c на фоне терапии по сравнению с другими пациентами (p < 0,05).

Выводы. Длина nCAG АР существенно влияет на ответ на терапию у мужчин с гипогонадизмом и СД2Т. Наиболее значительные улучшения наблюдаются у пациентов с короткой длиной nCAG АР.

1. Price MA, Alvarado BE, Rosendaal NTA, Câmara SMA, Pirkle CM, Velez MP. Early and surgical menopause associated with higher Framingham Risk Scores for cardiovascular disease in the Canadian Longitudinal Study on Aging. Menopause. 2021;28(5):484-90. DOI: 10.1097/GME.0000000000001729

2. Feldman HA, Longcope C, Derby CA, Johannes CB, Araujo AB, Coviello AD, Bremner WJ, McKinlay JB. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):589-98. DOI: 10.1210/jcem.87.2.8201

3. Mulligan T, Frick MF, Zuraw QC, Stemhagen A, McWhirter C. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. Int J Clin Pract. 2006;60(7):762-9. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2006.00992.x

4. Boden WE, Miller MG, McBride R, Harvey C, Snabes MC, Schmidt J, McGovern ME, Fleg JL, Desvigne-Nickens P, Anderson T, Kashyap M, Probstfield JL.Testosterone concentrations and risk of cardiovascular events in androgen-deficient men with atherosclerotic cardiovascular disease. Am Heart J. 2020;224:65-76. DOI: 10.1016/j.ahj.2020.03.016

5. Islam RM, Bell RJ, Handelsman DJ, McNeil JJ, Nelson MR, Reid CM, Tonkin AM, Wolfe RS, Woods RL, Davis SR. Associations between blood sex steroid concentrations and risk of major adverse cardiovascular events in healthy older women in Australia: a prospective cohort substudy of the ASPREE trial. Lancet Healthy Longev. 2022;3(2):e109-e118. DOI: 10.1016/S2666-7568(22)00001-0

6. Mederos MA, Bernie AM, Scovell JM, Ramasamy R. Can Serum Testosterone Be Used as a Marker of Overall Health? Rev Urol. 2015;17(4):226-30. PMCID: PMC473566

7. Kirby M, Hackett G, Ramachandran S. Testosterone and the Heart. Eur Cardiol. 2019;14(2):103-10. DOI: 10.15420/ecr.2019.13.1

8. Veerasamy M, Bagnall A, Neely D, Allen J, Sinclair H, Kunadian V. Endothelial dysfunction and coronary artery disease: a state-of-the-art review. Cardiol Rev. 2015;23(3):119-29. DOI: 10.1097/CRD.0000000000000047

9. Khripun IA, Vorobyev SV, Morgunov MN, Kogan MI. Endothelial function in men with type 2 diabetes without clinical signs of cardiovascular disease. Diabetes mellitus. 2016;19(5):383-7. DOI: 10.14341/DM8017

10. Shi Y, Vanhoutte PM. Macro- and microvascular endothelial dysfunction in diabetes. J Diabetes. 2017;9(5):434-49. DOI: 10.1111/1753-0407.12521

11. Cyr AR, Huckaby LV, Shiva SS, Zuckerbraun BS. Nitric oxide and endothelial dysfunction. Crit Care Clin. 2020;36(2):307-21. DOI: 10.1016/j.ccc.2019.12.009

12. Dubsky M, Veleba J, Sojakova D, Marhefkova N, Fejfarova V, Jude EB. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus: new insights. Int J Mol Sci. 2023;24(13):10705. DOI: 10.3390/ijms241310705

13. Lorigo M, Mariana M, Lemos MC, Cairrao E. Vascular mechanisms of testosterone: the nongenomic point of view. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;196:105496. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2019.105496

14. Hotta Y, Kataoka T, Kimura K. Testosterone deficiency and endothelial dysfunction: nitric oxide, asymmetric dimethylarginine, and endothelial progenitor cells. Sex Med Rev. 2019;7(4):661-68. DOI: 10.1016/j.sxmr.2019.02.005

15. Sansone A, Rastrelli G, Cignarelli A, de Rocco Ponce M, Condorelli RA, Giannetta E, Maseroli E, Pinto S, Salzano C, Santi D. Effect of treatment with testosterone on endothelial function in hypogonadal men: a systematic review and meta-analysis. Int J Impot Res. 2020;32(4):379-86. DOI: 10.1038/s41443-019-0163-6

16. Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®). OMIM® Database [Internet]. *313700 Androgen receptor (AR) gene-phenotype relationships. Baltimore (MD), the USA: McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine. ©1966 – 2023. [cited 2022 Oct 17]. Available from: https://www.omim.org/entry/313700.

17. Gerald T, Raj G. Testosterone and the androgen receptor. Urol Clin North Am. 2022;49(4):603-14. DOI: 10.1016/j.ucl.2022.07.004

18. Aurilio G, Cimadamore A, Mazzucchelli R, Lopez-Beltran A, Verri E, Scarpelli M, Massari F, Cheng L, Santoni M, Montironi R. Androgen receptor signaling pathway in prostate cancer: from genetics to clinical applications. Cells. 2020;9(12):2653. DOI: 10.3390/cells9122653

19. , Walker WH. Androgen actions in the testis and the regulation of spermatogenesis. ADV Exp Med Biol. 2021;1288:175-203. DOI: 10.1007/978-3-030-77779-1_9

20. McEwan IJ, Brinkmann AO. Androgen physiology: receptor and metabolic disorders. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chrousos G, Corpas E, et al. editor(s). Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2021.

21. Zitzmann M, Brune M, Kornmann B, Gromoll J, von Eckardstein S, von Eckardstein A, Nieschlag E. The CAG repeat polymorphism in the AR gene affects high density lipoprotein cholesterol and arterial vasore-activity. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(10):4867-73. DOI: 10.1210/jcem.86.10.7889

22. Khripun IA, Vorobyev SV, Kogan MI. Association of the polymorphism in the androgen receptor gene and endothelial function in men with type 2 diabetes. Diabetes mellitus. 2015;18(4):35-40. DOI: 10.14341/DM7622

23. Stanworth RD, Akhtar S, Channer KS, Jones TH. The role of androgen receptor CAG repeats polymorphism and other factors which affect the clinical response to testosterone replacement in metabolic syndrome and type 2 diabetes: TIMES2 substudy. Eur J Endocrinol. 2013;170(2):193-200. DOI: 10.1530/EJE-13-0703

24. Khripun IA, Morgunov MN, Vorobyev SV, Terentiev VP, Kogan MI. Endothelial dysfuncton and 2 type diabetes: novel markers for earlier diagnostics. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2016;15(5):59-63. DOI: 10.15829/1728-8800-2016-5-59-63

25. Heald AH, Yadegar Far G, Livingston M, Fachim H, Lunt M, Narayanan RP, Siddals K, Moreno G, Jones R, Malipatil N, Rutter M, Gibson M, Donn R, Hackett G, Jones H. Androgen receptor-reduced sensitivity is associated with increased mortality and poorer glycemia in men with type 2 diabetes mellitus: a prospective cohort study. Cardiovasc Endocrinol Metab. 2020;10(1):37-44. DOI: 10.1097/XCE.0000000000000230

26. Möhlig M, Arafat AM, Osterhoff MA, Isken F, Weickert MO, Spranger J, Pfeiffer AF, Schöfl, C. Androgen receptor CAG repeat length polymorphism modifies the impact of testosterone on insulin sensitivity in men. European journal of endocrinology. 2011;164(6):1013-8. DOI: 10.1530/EJE-10-1022

27. Malavige LS, Jayawickrama S, Ranasinghe P, Levy JC. Androgen receptor CAG repeat polymorphism is not associated with insulin resistance and diabetes among South Asian males. BMC Res Notes. 2017;10(1):685. DOI: 10.1186/s13104-017-3035-5

28. Yang D, Tian J, Zhang X, Yu J, Li S, Wang Z, Ma Y, Liu L, Huang Q, Ma R, Wang J, Li X, Jiang M. The polymorphic CAG repeats in exon 1 of androgen receptor is associated with level of HDL cholesterol and hypertension in Chinese middle-aged and elderly men. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87(1):29-34. DOI: 10.1111/cen.13326

29. Khripun IА, Vorobyev SV. Endothelial function status in hypogonadal men. Diabetes Mellitus. 2021;24(5):440-7. DOI: 10.14341/DM12780