Анализ влияния клинико-лабораторных показателей на выживаемость у больных метастатическим почечноклеточным раком с промежуточным прогнозом по IMDC (International mRCC Database Consortium)

Введение

Внедрение в клиническую практику таргетных препаратов и современной иммунотерапии существенно улучшило показатели выживаемости пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой (мПКР). В клинической практике для оценки прогноза при назначении таргетной терапии у ранее не леченных больных используется прогностическая модель International mRCC Database Consortium (IMDC) (D. Heng, 2010), представляющая собой дополненную модель Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) и включающая 6 факторов риска [1]. На её основании все пациенты делятся на три прогностические группы: благоприятного прогноза (при отсутствии факторов риска), промежуточного (1 или 2 фактора) и неблагоприятного прогноза (3 и более факторов) [2, 3], что существенно сказывается на общей выживаемости (ОВ): 43,3 месяца при благоприятном прогнозе и всего 8 месяцев при неблагоприятном [4]. Большинство пациентов с мПКР (42,2 – 78,8% пациентов по данным разных авторов) до начала терапии относят в группу промежуточного прогноза по IMDC [5][6] и проведённые исследования, сравнивающие выживаемость пациентов промежуточного прогноза с наличием одним и двумя неблагоприятных факторов (НФ), свидетельствуют о значимых различиях [7-9], в связи с чем возникает вопрос, правомочно ли объединять пациентов группы промежуточного прогноза с одним и двумя НФ в одну прогностическую группу.

Цель исследования. Оценить влияние клинико-лабораторных показателей на выживаемость больных мПКР промежуточного прогноза по IMDC в зависимости от количества факторов риска.

Материалы и методы

Ретроспективный анализ материалов историй болезни 934 пациентов с мПКР, получавших лечение в период с 2006 года по 2020 год на базе Городской онкологической больницы № 62 г. Москвы и Городского онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга. Из них 316 больных имели промежуточный прогноз по IMDC: 154 (48,7%) с одним (группа 1) и 162 (51,2%) — с двумя НФ (группа 2).

Протокол динамического наблюдения включал лабораторные исследования (клинический и биохимический анализы крови) и методы лучевой диагностики (компьютерная томография лёгких, органов брюшной полости и малого таза).

Статистический анализ. Статистический анализ проводили с использованием пакетов программного обеспечения Statistica 10.0 («StatSoft Inc.», Tulsa, OK, USA). Частоту встречаемости фактора в выборке оценивали критерием Pearson χ² и точным критерием Fisher. Сравнение времени жизни двух групп пациентов выполнено посредством построения кривых Kaplan-Meier и таблиц дожития. Для оценки влияния на выживаемость исследуемых факторов использовали регрессию Cox, или модель пропорциональных рисков в форме отношения шансов (ОШ) и его 95% доверительных интервалов (95% ДИ). Пороговым значением уровня значимости статистических критериев принято значение p < 0,05.

Результаты

Характеристики пациентов и их распределение представлены в таблице 1. При сравнении характеристик пациентов промежуточного прогноза по IMDC было выявлено, что в группе с одним НФ чаще встречались высокодифференцированные опухоли, метастазы в головной мозг, а ECOG-статус (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group — Восточная кооперативная группа по онкологии) был лучше, чем у пациентов с двумя НФ. Соответственно лучшая выживаемость была достигнута у пациентов с одним НФ, а продолжительность лечения была значимо больше (табл. 1).

Терапию ингибиторами тирозинкиназы (ТКИ) получили 132 (85,7%) больных с одним НФ и 141 (87%) больных с двумя НФ, лечение ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТ) — 10 (6,5%) и 12 (7,4%), комбинацию ТКИ + ИКТ — 12 (7,8%) и 9 (5,6%) пациентов соответственно. Значимых различий в частоте назначения групп препаратов выявлено не было (табл. 1).

Общая 3- и 5-летняя выживаемость для группы с одним НФ составила 85,2% ± 1,8% и 58,1 ± 1,6%¸ а с двуми НФ 79,1% ± 1,7% и 35,6 ± 1,4% соответственно (p < 0,001). Общая 3- и 5-летняя ВБП для обеих групп составила 66,1% ± 1,6% и 21,8% ± 1,4%; 45,2% ± 1,5% и 12,2% ± 1,3% соответственно (p < 0,001). Медиана ОВ для групп с одним и двумя НФ составила 61 и 51 месяц и ВБП 50 и 32 месяца соотвественно (p < 0,001) (рис. 1). Таким образом, при наличии одного НФ все показатели выживаемости значимо выше, чем при наличии двух НФ.

При сравнении частоты встречаемости градаций исследуемых лабораторных показателей, оказывающих предположительное влияние на прогноз, статистически значимых различий между группами пациентов промежуточного прогноза не выявлено (табл. 2). Также не было выявлено значимых различий выживаемости в исследуемых группах при отклонении лабораторных показателей от нормы, за исключением уровня гемоглобина: ОВ у пациентов с одним фактором риска значимо больше при нормальном уровне гемоглобина (p < 0,05). Общая 3-летняя и 5-летняя выживаемость при гемоглобине в норме больных при наличии одного НФ составила 90,1 ± 1,7% и 63,9 ± 1,6%, а при двух НФ 75,2 ± 1,5% и 31,2 ± 1,9% соответственно. Медиана ОВ при гемоглобине в норме в двух группах составила 51 и 12 месяцев соответственно. 3-летняя и 5-летняя ОВ при анемии больных с  наличием одного НФ составила 63,8 ± 1,6% и 52,5 ± 1,8%, а при наличии двух НФ 60,8 ± 1,5% и 16,8±1,9% соответственно. Медиана ОВ в двух группах составила 50 и 44 месяцев соответственно (p < 0,05). При одно- и многофакторном анализе модели пропорциональных рисков по Коксу ОВ и ВБП не выявлены статистически значимые прогностические факторы из числа исследуемых в группе промежуточного риска по IMDC (р > 0,05).

Отсутствие различий при оценке влияния на выживаемость вышеперечисленных лабораторных показателей, в том числе включённых в шкалу IMDC, побудило обратиться к таким характеристикам метастатического процесса как время возникновения метастазов (рис. 2) и сроки безрецидивного периода (рис. 3).

Общая 3- и 5-летняя выживаемость для подгруппы с одним НФ при синхронных и метахронных метастазах составила 87,6 ± 1,8% и 68,1 ± 1,6%; 74,7 ± 1,7% и 31,6 ± 1,6% соответственно (p < 0,001). Медиана ОВ для пациентов с одним НФ составила 73 и 49 месяцев. Общая 3- и 5-летняя ОВ для подгруппы с двумя НФ при синхронных и метахронных метастазах составила 79,6 ± 1,7% и 39,8 ± 1,5%; 48,4 ± 1,5% и 20,7 ± 1,4% соответственно (p < 0,001). Медиана ОВ для больных с двумя НФ составила 57 и 38 месяцев соответственно (p < 0,001).

При попарном сравнении ОВ пациентов промежуточного прогноза с метахронными метастазами в зависимости от количества факторов риска и продолжительности безрецидивного периода были получены следующие результаты:

1. 3- и 5-летняя ОВ больных при безрецидивном периоде до 1 года составила 80,7 ±1,8% и 73,5 ± 1,7; 39,5 ± 1,5% и 23,6 ± 1,4% месяцев соответственно. Медиана ОВ 51 и 42 месяца соответственно (р = 0,001).
2. 3- и 5-летняя ОВ больных при безрецидивном периоде 1 – 3 года составила 81,8 ±1,8% и 75,2 ± 1,7; 52,4 ± 1,5% и 19,8 ± 1,3% месяцев соответственно. Медиана ОВ 58 и 48 месяцев соответственно (p = 0,001).
3. 3- и 5-летняя ОВ больных при безрецидивном периоде 3 – 5 лет составила 88,7 ±1,8% и 63,6 ± 1,6; 42,3 ± 1,5% и 24,6 ± 1,4% месяцев соответственно. Медиана ОВ 56 и 40 месяцев соответственно (p = 0,006).
4. 3- и 5-летняя ОВ больных при безрецидивном периоде более 5 лет составила 82,4 ±1,8% и 60,8 ± 1,6; 44,8 ± 1,5% и 37,9 ± 1,4% месяцев соответственно. Медиана ОВ 54 и 47 месяцев соответственно (p = 0,001) (рис. 3).

Таким образом, отмечены лучшие показатели ОВ у пациентов мПКР промежуточного прогноза по IMDC с одним прогностическим фактором для всех безрецидивных периодов.

Обсуждение

Классификация MSKCC была создана для пациентов мПКР в эру лечения цитокинами; шкала IMDC была предложена в 2009 году для пациентов с мПКР перед назначением таргетной терапии. В настоящее время при использовании ИКТ не удалось усовершенствовать шкалу IMDC, поэтому продолжается поиск прогностических критериев для улучшения эффективности лечения. До настоящего времени было проведено несколько исследований по изучению перспектив пациентов группы промежуточного прогноза мПКР. A. Sella et al. сообщили о ретроспективном анализе 6 рандомизированных клинических исследований, показавшем, что количество прогностических факторов (один против двух) и статус ECOG значительно влияют на выживаемость у больных мПКР с промежуточным прогнозом: медиана ОВ составила 27,8 месяцев против 15 месяцев; наиболее часто встречающимися прогностическими факторами были уровень гемоглобина и время начала терапии после диагноза [8]. В нашем исследовании медиана ОВ составила 61 и 49 месяцев и ВБП 39 и 15 месяцев соотвественно. R. Iacovelli et al. также считают необходимым делить пациентов с мПКР группы промежуточного прогноза в зависимости от количества НФ, так как это значимо сказывается на выживаемости при лечении сунитинибом (ОВ 32,8 месяца при наличии 1 фактора по сравнению с 20 месяцами при наличии 2-х факторов) [9]. S. Tamada et al. изучили потенциальные прогностические факторы в группе промежуточного риска, показав, что соматический статус и уровень гемоглобина были наиболее часто встречающимися в группе промежуточного прогноза, при этом нет значимых различий в ОВ в группе неблагоприятного прогноза и промежуточного прогноза с 2 прогностическими факторами, в то время как группа благоприятного прогноза имеет значимо более высокие показатели выживаемости в сравнении с промежуточным прогнозом с 1 НФ. Однако большее влияние на выживаемость в группе промежуточного прогноза оказывает количество органов, пораженных метастазами, и их локализация [10]. В отличие от исследования A. Guida et al. в нашем исследовании количество тромбоцитов не влияло на выживаемость, однако учитывая значимость уровня гемоглобина для прогноза, авторы предлагают оценивать эти факторы в совокупности [11]. В нашем исследовании уровень гемоглобина также оказывал значимое влияние в исследуемых группах промежуточного прогноза на ОВ. S.H. Kim et al. ретроспективно проанализированы популяции промежуточного и неблагоприятного прогнозов с упором на прогностическую роль времени до появления метастазов. Они установили, что появление метахронных метастазов по сравнению с синхронными связано с лучшим исходом [12], что также было отмечено в нашем исследовании.

Заключение

Наличие одного или двух прогностических факторов значительно влияет на показатели 3- и 5-летней общей выживаемости и выживаемости после прогрессирования у пациентов промежуточного прогноза мПКР, при этом изученные лабораторные показатели не влияют на выживаемость, за исключением уровня гемоглобина. При этом все показатели выживаемости были значимо хуже у пациентов с синхронными метастазами. Кроме этого, показатели ОВ у пациентов с метахронными метастазами с одинаковым безрецидивным периодом были значимо лучше у больных с одним НФ по IMDC.

Учитывая динамичность развития подходов системного лечения мПКР, одна из наиболее важных проблем заключается в прогностической стратификации пациентов для выбора терапии первой линии. Для оптимального дизайна клинических исследований необходимо дополнительно охарактеризовать и проанализировать гетерогенную группу пациентов промежуточного прогноза IMDC. Вероятно, в ближайшем будущем предстоит пересмотреть и дополнить факторы шкалы IMDC, добавив показатели, влияющие на прогноз именно в этой когорте пациентов, включающие также молекулярно-генетические характеристики опухолевых клеток. Способность онкологов разделять промежуточную популяцию на подгруппы, вероятно, будет оказывать влияние на то, какую системную терапию выбрать для персонализированного лечения.