Антимикробные пептиды в лечении больных хроническим простатитом, ассоциированным с вирусом герпеса

Введение

Генитальный герпес (ГГ) представляет собой хроническую инфекцию, передающуюся половым путём, характеризующуюся рецидивирующими, самокупирующимися язвами половых органов, вызываемыми вирусом простого герпеса типа 1 (ВПГ-1) или типа 2 (ВПГ-2). Считается, что ГГ преимущественно возникает после заражения ВПГ-2, однако за последние десятилетия число случаев ГГ, вызванных ВПГ-1, увеличилось, особенно в промышленно развитых странах [1 – 2]. Вирус может присутствовать в половых путях бессимптомно, что приводит к передаче половым партнёрам или новорождённым, если он присутствует в половых путях во время родов [3]. Инфицирование ВПГ-2 утраивает риск заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) при незащищённом половом контакте [4]. Кроме того, люди, инфицированные как ВИЧ, так и ВПГ-2, с большей вероятностью передают ВИЧ другим. Инфекция ВПГ-2 является одной из наиболее распространённых инфекций у людей, живущих с ВИЧ [5].

В 2016 году (последний год, за который имеются оценки ВОЗ) ВПГ-1 (в виде герпеса ротовой полости или области гениталий) были инфицированы 3,7 миллиарда человек в возрасте до 50 лет, или 67% населения. В большинстве случаев заражение ВПГ-1 происходит в детском возрасте [5]. Численность людей с генитальным герпесом, вызванным ВПГ-2, по данным на 2016 год, оценивалась на уровне 491 миллиона человек в возрасте 15 – 49 лет (13% мирового населения). Женщины заражаются ВПГ-2 почти в два раза чаще, чем мужчины, поскольку инфекция легче передаётся половым путём от мужчины к женщине. Распространённость данной инфекции возрастает с возрастом, хотя наибольшее число новых случае инфицирования происходит среди подростков [5].

Заболевание чаще всего передаётся половым путём. Большинство новых случаев ГГ не диагностируется из-за того, что ВПГ-инфекция имеет кратковременные признаки и симптомы или протекает бессимптомно. В результате люди, инфицированные ВПГ, не подозревают об этом. Риск передачи инфекции партнёру наиболее высок в периоды обострения, когда имеются видимые поражения, но и в бессимптомные латентные периоды ВПГ также может передаваться. Клинические исследования, включающие ежедневный забор образцов из гениталий, показали, что реактивация ВПГ-2 у иммунокомпетентных лиц происходит в диапазоне от 20 до 60 дней. От 50 до 80% реактиваций ВПГ являются субклиническими и длятся около 6 часов [6 – 7].

Герпесвирусные инфекции по взаимодействию с организмом человека могут протекать в виде острой герпесвирусной инфекции, рецидивирующей, персистирующей, латентной; также выделяют медленные герпесвирусные инфекции [8]. В любом случае первичное заражение всегда сопровождается вирусемией, что ведёт к генерализации инфекции с поражением разных органов и систем. На фоне вирусемии падает активность иммунной системы, что создаёт предпосылки к вторичному бактериальному обсеменению. Типичная клиническая картина характеризуется развитием отёка, появлением локальной гиперемии; быстро возникают везикулы с прозрачным содержимым, после вскрытия которых на их месте формируется эрозивная поверхность. Возможно развитие регионального лимфаденита. ВПГ поражает различные органы и даже может привести к летальному исходу, особенно у пациентов со сниженным иммунитетом и у новорождённых.

Вопрос этиотропного фактора абактериального хронического простатита (ХП) / синдрома хронической тазовой боли (СХТБ) до сих пор остаётся открытым. Синдром хронической тазовой боли может развиться вследствие инфекции или анатомо-функциональных нарушений. Считается, что дисфункция мочеиспускания, внутрипростатический рефлюкс мочи, а также аутоиммунные и нейромышечные нарушения играют роль в этиопатогенезе ХП / СХТБ. В конечном счёте причина ХП / СХТБ часто многофакторна, что приводит к разнообразной симптоматике [9]. ХП / СХТБ определяется как тазовая боль, длящаяся не менее трёх из предшествующих шести месяцев, в сочетании с симптомами нижних мочевыводящих путей и сексуальными нарушениями. Боль обычно локализуется в области таза, нижней части живота, крестцово-копчиковой области и в наружных половых органах. ХП / СХТБ может сопровождаться другими синдромами, такими как фибромиалгия, синдром раздражённого кишечника, депрессия и стресс, и всегда снижает качество жизни пациента [10]. Миофасциальный синдром у пациентов с ХП / СХТБ является причиной нарушений гемодинамики малого таза и, как следствие, развития воспалительного процесса. Выраженность нарушений гемодинамики коррелирует с интенсивностью болевых проявлений миофасциального синдрома [9].

Мочевые и половые органы, включая предстательную железу, семенные пузырьки и мочевой пузырь, являются резервуаром многих бактериальных, вирусных и грибковых сообществ; при неблагоприятных условиях любой член такого сообществами может стать патогенным [11].

Роль вирусов как патогенов мочеполовой системы долгое время подвергалась сомнению. Однако В. В. Евдокимов с соавт. [12] считают возможным участие вирусных инфекций, включая ВПГ, в этиологии абактериального ХП / СХТБ. А. В. Строцкий с соавт. [13] у 68,6% больных абактериальным простатитом обнаружили ВПГ в соскобе уретры. Была установлена ассоциация вируса герпеса человека 6 типа с СХТБ [14].

Ранее была обнаружена корреляция симптомов и лабораторных проявлений абактериального ХП с наличием ВПГ [15]. Показан вклад вирусов, в том числе ВПГ, в развитие инфертильности у мужчин [16].

Использование презервативов и противовирусных препаратов в большинстве случаев помогает предотвратить передачу инфекции. Противовирусные препараты эффективны в контроле клинических эпизодов, но не устраняют инфекцию, которая остаётся латентной на протяжении всей жизни больного. Лечение заключается наряду с этиотропным воздействием посредством ациклических нуклеозидов в применении иммуномодуляторов и интерфероногенов, в проведении заместительной терапии иммуноглобулинами и интерферонами, симптоматической терапии адаптогенами, антиоксидантами, а также нестероидными противовоспалительными препаратами. Несмотря на всплеск исследований в области вакцин, к сожалению, на сегодняшний день не существует легкодоступной профилактической или терапевтической вакцины против ВПГ [17].

Цель исследования: определить эффективность комплекса цитокинов и антимикробных пептидов в лечении больных хроническим простатитом, ассоциированным с вирусом герпеса простого.

Материалы и методы

В пилотное открытое проспективное несравнительное исследование были включены 23 пациента, наблюдавшиеся по поводу абактериального ХП от 2 до 17 лет, в среднем 9,7 ± 4,2 года. Ежегодно пациенты отмечали от трёх до семи рецидивов ХП, в клинической картине которого преобладала боль.

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 50 лет.
2. Диагноз «хронический абактериальный простатит с признаками воспаления / синдром хронической тазовой боли (СХТБ)» — категория III-а по классификации простатита Национального Института Здоровья (NIH) США. Этот диагноз подразумевает визуализацию 10 и более лейкоцитов в поле зрения и отсутствие роста микробной флоры в секрете простаты; сумма баллов по шкале симптомов ХП National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI) составляет 15 и более.
3. Обнаружение ДНК ВПГ в соскобе эпителиальных клеток уретры методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
4. Согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения:

1. Интеркуррентные заболевания в стадии обострения или декомпенсации.
2. Инфицирование вирусом иммунодефицита человека.
3. Рост бактериальной микрофлоры в секрете простаты.
4. Отсутствие ДНК ВПГ в соскобе эпителиальных клеток уретры.
5. Число лейкоцитов в секрете простаты при микроскопии нативного мазка <  10x’.
6. Сумма баллов по шкале симптомов ХП NIH-CPSI менее 15.
7. Обострение геморроя.

В первый визит проводили сбор жалоб и изучение анамнеза жизни и заболевания, тщательный наружный осмотр. Выполняли соскоб слизистой уретры для ДНК-диагностики, пальцевое ректальное исследование (ПРИ) с забором секрета для микроскопического и микробиологического исследования. При невозможности получения секрета путём деликатного массажа на исследование отправляли первые капли мочи, полученные после ПРИ. Также анализировали самостоятельно заполненную русскоязычную шкалу симптомов ХП NIH-CPSI. Всем пациентам проводили трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) с целью определения размеров и эхоструктуры простаты.

При соответствии критериям включения и отсутствии критериев исключения пациенту назначали терапию: валацикловир 500 мг 2 р/с — 10 дней, кетопрофен 100 мг 1 р/с — 5 дней, свечи Суперлимф 10 ЕД ректально на ночь — 20 дней. Результаты оценивали по завершении терапии, через 3 и 6 месяцев после её окончания.

Статистический анализ. Полученные в ходе исследования данные статистически обработаны с помощью BioStat® 2009 («AnalystSoft» Inc., Walnut, CA, USA). Проверка на нормальность распределения проведена с помощью теста Shapiro-Wilk. Различия в результатах мониторинга определяли с использованием метода доверительных интервалов, t-критерия Student, критерия Pearson’s χ2. Гипотеза об отсутствии статистически значимого влияния фактора отвергалась при р > 0,05.

Результаты

Все пациенты были сексуально активны, все имели три и более половых партнёрши, средствами защиты при половом акте (презерватив, инстилляция мирамистина в уретру после эякуляции) могли пренебрегать. У 19 (82,6%) пациентов в анамнезе имелись излеченные заболевания, передаваемые половым путём: трихомониаз у семи (30,4%), хламидиоз у 12 пациентов (52,2%). 20 (86,9%) пациентов с момента полового созревания ежегодно отмечали герпетические высыпания на лице и на губах, у 15 (65,2%) также периодически появлялись характерные высыпания на половом члене и / или лобке. По этому поводу к врачу не обращались, занимались самолечением, которое преимущественно заключалось в обработке пустул антисептиком.

На момент включения в исследование пациенты предъявляли следующие жалобы:

• боль в промежности (23/100%);
• боль в яичках (11/47,8%);
• боль во время оргазма (21/91,3%);
• боль при мочеиспускании (5/21,7%);
• учащённое мочеиспускание днём (16/69,6%);
• учащённое мочеиспускание ночью (4/17,4%);
• снижение полового влечения (8/34,8%);
• частичный отказ от половой жизни из-за боязни боли во время эякуляции (14/60,9%);
• рассеянность внимания, невозможность сконцентрироваться на выполняемой работе из-за постоянного дискомфорта в промежности (11/47,8%);
• повышенная раздражительность (6/26,1%);
• нарушение сна (9/39,1%).

Сумма баллов по шкале симптомов хронического простатита National Institute of Health Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI) у всех пациентов превышала 15, составив в среднем 21,46 баллов, причём наибольший вклад внесли домены «боль» и «качество жизни».

В секрете простаты при световой микроскопии визуализировали от 24 до 56 лейкоцитов в поле зрения, в среднем 36,8 ± 11,9 клеток. У всех пациентов результаты посева секрета простаты на микрофлору были отрицательны. Таким образом, вся когорта пациентов была отнесена к категории абактериального ХП с признаками воспаления. Исследование соскоба уретры методом ПЦР выявило инфицированность ВПГ-1 у 6 пациентов (26,1%), у остальных 17 (73,9%) был найден ВПГ-2.

При осмотре наружных половых органов обнаружены скудные подсыхающие герпетические высыпания на коже полового члена у двух пациентов, ещё у одного — на головке. У остальных 20 пациентов кожа наружных половых органов ad oculus патологических изменений не имела.

При пальцевом ректальном исследовании у всех пациентов были обнаружены те или иные отклонения от нормы, их структура представлена в таблице 1.

Регресс клинических симптомов сопровождался положительными изменениями данных лабораторных исследований. Число лейкоцитов в секрете простаты по завершении терапии уменьшилось почти в пять раз и сохранялось стабильным весь период наблюдения. Динамика клинических и лабораторных проявлений ХП отражена в таблице 2.

Обращает на себя внимание изменение в ходе лечения восприятия боли. Если до начала лечения 14 пациентов (60,9%) оценивали интенсивность боли как «сильную», то есть по десятибалльной шкале 7 и более баллов, и только у двоих (8,7%) интенсивность боли была слабая, то есть не превышала 3 баллов по визуально-аналоговой шкале, то уже по завершении терапии ни у одного пациента не было сильной боли, 21 (91,3%) пациент отмечал слабую боль, у 2 пациентов (8,7%) интенсивность боли сохранялась средняя, в интервале 4 – 6 баллов по шкале боли.

Через три месяца наблюдения ни у одного из пациентов не было сильной боли, 18 больных (78,3%) сочли болезненные ощущения слабыми; количество пациентов со средними болевыми ощущениями увеличилось до 5 (21,7%). Через 6 месяц после окончания терапии структура боли была следующей: слабая у 16 (78,3%), средняя — у 4 (17,4%) и сильная — у одного (4,3%). Наглядно структуру интенсивности боли демонстрирует рисунок 2.

Соответственно, существенно улучшилось качество жизни: с исходных 8,23 ± 1,91 баллов до 2,43 ± 1,41 баллов непосредственно по завершении терапии (p <  0,05); в отдалённых результатах качество жизни пациенты оценивали в 2,43 ± 1,41 балла через 3 месяца, и в 2,81 ± 1,21 балла — через полгода, различия статистически незначимы. В среднем сумма баллов по шкале симптомов к моменту окончания терапии уменьшилась с 22,96 ± 6,01 до 6,61 ± 3,71 баллов (p <  0,05).

В течение первых трёх месяцев у одного пациента возник рецидив ГГ, ещё у одного — в течение последующих трёх месяцев. Этим больным провели повторный аналогичный курс терапии.

Ни один пациент не отметил сколько-нибудь значимых побочных явлений ни на один компонент терапевтического комплекса.

Результаты терапии демонстрирует клиническое наблюдение, представленное ниже.

Клиническое наблюдение. Пациент О., 47 лет. Наблюдается по поводу хронического простатита с 28 лет. Симптомы ежегодно рецидивируют от 3 до 8 раз; фактически, со слов больного, он не может выделить период, когда не испытывал бы боли той или иной интенсивности.

Жалобы: боль в промежности, иррадиирущая в мошонку, боль при эякуляции, затруднённая эякуляция, стёртость оргазма в течение последних 6 лет. Оценка баллов по шкале симптомов: по домену «боль или дискомфорт» — 9 баллов, интенсивность боли — 7 баллов, нарушение мочеиспускания — 3 балла, качество жизни — 7 баллов; в сумме — 26 баллов.

Объективно: на коже головки полового члена подсыхающие герпетические высыпания. ПРИ: простата несколько увеличена, тестоватой консистенции с очагами уплотнения, бороздка сглажена, пальпация умеренно болезненна.

ПЦР-диагностика соскоба слизистой уретры: ДНК ВПГ-2. В секрете простаты визуализируется до 40 лейкоцитов в поле зрения. Посев секрета простаты роста патогенной микрофлоры не дал.

Пациент получил следующую терапию: валацикловир 500 мг 2 р/с — 10 дней, кетопрофен 100 мг 1 р/с — 5 дней, свечи Суперлимф 10 ЕД ректально на ночь — 20 дней; явления непереносимости не отметил. По завершении курса лечения отметил существенное улучшение: интенсивность боли снизилась до 2 баллов, мочеиспускание свободное безболезненное, качество жизни оценено в три балла. Через три и шесть месяцев ухудшения состояния не отметил, рецидива ГГ не было, число лейкоцитов в секрете простаты составляло соответственно 12x’ и 14x’.

Обсуждение

Химиотерапевтические агенты, используемые для лечения вирусных заболеваний, подразделяются на три категории: вируциды, противовирусные препараты и модификаторы иммунного ответа. Вируциды используются для предотвращения передачи вирусов путём дезинфекции. Противовирусные препараты — это соединения, которые ингибируют образование новых вирусов, вмешиваясь в определённые этапы репликации вируса. Первый препарат для этиотропной терапии ВПГ (идоксуридин) был создан в 1962 году [18]. Сегодня на мировом рынке присутствуют ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир, трифлуридин, идоксуридин, видарабин, соривудин, бривудин, ганцикловир и валганцикловир, однако «золотая пилюля» до сих пор не создана, что побуждает исследователей изучать методы патогенетического воздействия, к которым, в частности, относится апитерапия. Противогерпетический эффект продуктов пчеловодства был продемонстрирован в некоторых исследованиях. Анализ девяти из них показал, что мёд и прополис являются сильнодействующими противогерпетическими средствами [19].

Модификаторы иммунного ответа усиливают ответ хозяина на инфекцию за счёт усиления клеточно-опосредованного иммунитета и гуморального ответа. К настоящему времени для терапии вирусных заболеваний одобрены некоторые препараты с иммуномодулирующей активностью, такие как интерфероны, инозин пранобекс и оксид цинка [18].

Резистентность к аналогам нуклеозидов является серьёзной клинической проблемой, причём лекарственно-устойчивые штаммы могут быть выделены и в отсутствие противовирусного лечения в анамнезе. У иммунокомпетентных лиц уровень резистентности к аналогам нуклеозидов при ВПГ не превышает 1%, а у пациентов с иммунодефицитом частота лекарственной устойчивости достигает 30% [18].

Перспективным представляется применение в комплексе лечения больных абактериальным ХП, ассоциированным с герпетической инфекцией, отечественного препарата Суперлимф. Суперлимф представляет собой комплекс природных цитокинов и антимикробных пептидов, выпускается в виде ректальных и вагинальных суппозиториев. О. А. Баркевич в диссертационном исследовании in vitro показала, что препарат Суперлимф повышает устойчивость клеток к инфицированию ВПГ как 1-го, так и 2-го типа, увеличивая выработку фактора некроза опухоли. Было доказано, что Суперлимф нивелирует цитопатический эффект ВПГ за счёт уменьшения синтеза вирусной ДНК и усиления экспрессии вирусной тимидинкиназы, следствием чего является продукция дефектных вирионов. Более того, in vitro Суперлимф обладает прямым противовирусным действием в отношении ВПГ, разрушая его оболочку [20].

Наш первый опыт показал обнадёживающие результаты. Полученные результаты позволяют обосновать необходимость повторного назначения суппозиториев Суперлимф данной категории пациентов через три месяца. В дальнейшей работе планируется уточнить дозировку и длительность локальной цитокинотерапии и провести сравнительное исследование.

Заключение

В структуре абактериального ХП / СХТБ следует учитывать герпетическую инфекцию. Будучи нейротропным, ВПГ может вызывать / усиливать боль, характерную для ХП / СХТБ. В случае упорной боли необходимо исключать инфицирование ВПГ. В лечении больных абактериальным ХП, ассоциированным с герпетической инфекцией, Суперлимф показал хорошие как непосредственные, так и отдалённые результаты.