Лабораторные предикторы ответа на внутрипузырную БЦЖ-терапию у пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Введение

Трансуретральная резекция (ТУР) является «золотым стандартом» лечения пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (НМИРМП) [1]. Однако высокая частота развития рецидивов заболевания после оперативного лечения говорит не только о необходимости регулярного наблюдения, но также и о необходимости в ряде случаев проведения адъювантной противоопухолевой терапии, направленной на профилактику рецидива и прогрессирования заболевания [2]. В связи с этим пациентам, относящимся к высокой и иногда промежуточной группам риска прогрессирования, в послеоперационном периоде показано проведение адъювантной внутрипузырной иммунотерапии — БЦЖ-терапии [1]. Впервые проводить лечение НМИРМП с помощью внутрипузырной инстилляции живой ослабленной Mycobacterium bovis предложили в 1976 году A. Morales  et al. [3]. За более чем 40-летний опыт применения данного метода лечения последний доказал свою эффективность и преимущество перед применением внутрипузырной химиотерапии (ХТ), поскольку в отличие от ХТ достоверно снижает не только риск развития рецидива заболевания, но и риск его прогрессирования. Так, в пяти метаанализах было показано, что БЦЖ-терапия после ТУР превосходит ТУР без или в комбинации с ХТ в профилактике рецидива НМИРМП [4–8]. В двух метаанализах сообщается о том, что БЦЖ-терапия позволяет снизить риск прогрессирования опухоли или по меньшей мере отсрочить его [8][9].

Механизм противоопухолевого действия БЦЖ-вакцины заключается в том, что, воздействуя на стенку мочевого пузыря, микобактерии, входящие в состав вакцины, вызывают сложный каскад реакций, приводящий к усилению функций CD4⁺- и CD8⁺-лимфоцитов, естественных киллеров (NK-клеток), макрофагов и дендритных клеток в подслизистом слое. При этом наблюдается гиперэкспрессия таких цитокинов, как интерлейкины (IL) -1, -2, -4, -6, -8, -10 и -12, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерферона-γ (IFN-γ), опосредующих локальный противоопухолевый иммунный ответ [10].

При этом, несмотря на длительный опыт применения БЦЖ-вакцины в лечении НМИРМП, до сих пор остаётся открытым вопрос о существовании возможных прогностических маркеров и предикторов ответа на внутрипузырную БЦЖ-терапию.

Цель исследования: провести обзор существующих работ, посвящённых использованию различных маркеров в качестве предикторов ответа на проводимую внутрипузырную БЦЖ-терапию у пациентов с НМИРМП.

Материалы и методы

Используя термины «рак мочевого пузыря», «немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря» в сочетании с терминами «рецидив рака мочевого пузыря», «прогрессирование», «БЦЖ-терапия», «внутрипузырная терапия», «иммунный ответ», «молекулярные маркеры» мы провели поиск соответствующих статей в PubMed / Medline и Google Scholar, опубликованных в период с 2000 по 2022 годы.

Результаты

В соответствии с рекомендациями American Urological Association / Society of Urologic Oncology (AUA / SUO) для оценки ответа на проводимую внутрипузырную БЦЖ-терапию допустимо использование теста UroVysion. В случае сомнительного результата цитологического исследования мочи могут быть использованы тесты UroVysion, ImmunoCyt [9]. В исследовании S. Savic  et al. (2009) сообщалось о том, что выполненный через 6 недель после последней инстилляции БЦЖ-вакцины тест UroVysion предсказал неэффективность терапии у пациентов как с положительным результатом цитологического исследования мочи, так и с сомнительным результатом [11].

В 2012 году A.M. Kamat  et al. опубликовали результаты исследования, в котором приняли участие 126 пациентов с НМИРМП, получавших внутрипузырную БЦЖ-терапию после ТУР. Перед началом индукционного курса, после его завершения, через 3 и 6 месяцев от начала лечения проводился анализ образцов мочи с помощью метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). При медиане наблюдения в 24 месяца рецидив заболевания наблюдался у 31,0% пациентов, прогрессирование — у 14,0%. Среди тех пациентов, у которых на фоне проведения внутрипузырной БЦЖ-терапии был получен положительный результат теста, рецидив заболевания наблюдался в 3–5 раз чаще в сравнении с пациентами с отрицательным результатом теста, а прогрессирование заболевания — в 5–13 раз чаще (p < 0,01). Время до получения положительного результата FISH также имело значение. Так, среди пациентов с отрицательным исходным результатом FISH, отрицательными тестами на 6-й неделе и 3-м месяце лечения рецидив заболевания наблюдали в 8,3% случаев в то время, как среди пациентов с положительными результатами тестов в каждой из контрольных точек рецидив заболевания был выявлен в 48,1% случаев [12].

Положительные результаты UroVysion до начала лечения БЦЖ-вакциной, на 6-й неделе лечения (перед заключительной инстилляцией индукционного курса), а также через 3 месяца от начала лечения (непосредственно перед первой контрольной цистоскопией) были ассоциированы с выявлением рецидива и прогрессирования заболевания. Рецидив наблюдали у 46,0% и 57,0% пациентов при положительном результате FISH на 6-й неделе и 3-м месяце соответственно, в то время как при отрицательном результате FISH рецидив опухоли в течение 2-х лет наблюдения был выявлен у 10,0% и 8,0% пациентов, соответственно [13].

Иммунологические / цитокиновые маркеры. Для оценки ответа на внутрипузырную БЦЖ-терапию может быть использовано определение содержания в моче БЦЖ-индуцированных цитокинов.

A.M. Kamat  et al. (2016) в своей работе выделили 12 мочевых цитокинов, оценили изменение их концентрации в моче на фоне проводимой БЦЖ-терапии, разработав номограмму (Cytokine Panel for Response to Intravesical Therapy — CyPRIT) на основании 9 индуцируемых цитокинов (IL-2, IL-8, IL-6, IL-1ra, IL-10, IL-12(p70), IL-12(p40), TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) и TNF-α, которые могут прогнозировать развитие рецидива рака мочевого пузыря (РМП) с точностью до 85,5% (95% ДИ 77,9–93,1) [14].

Несколькими годами ранее были опубликованы работы, посвящённые изучению роли IL-2, определяемого в моче пациентов, получающих внутрипузырную БЦЖ-терапию [15–17]. Высокий уровень IL-2 в моче таких пациентов был ассоциирован с более высоким риском развития рецидива заболевания.

G.N. Thalmann  et al. (2000) провели исследование с участием 28 пациентов с РМП, получающих внутрипузырную иммунотерапию. Целью исследования стала оценка прогностической значимости уровней IL-8 и IL-18 как предикторов ответа на БЦЖ-терапию. Медиана наблюдения составила 66 месяцев. При этом у 12 из 28 пациентов был выявлен рецидив РМП. Средний уровень содержания IL-8 в моче таких пациентов через 6 часов после инстилляции БЦЖ-вакцины составил 851 нг, в то время как у пациентов без рецидива — 4200 нг. Из 8 пациентов с периодом наблюдения более 36 месяцев у 7 (88,0%) не было выявлено рецидива заболевания, а уровень IL-8 в моче этих пациентов составил более 4000 нг. Пациенты, у которых определялось высокое содержание IL-8 (более 4000 нг) после инстилляции БЦЖ-вакцины, имели более благоприятный прогноз в отношении безрецидивного течения заболевания (p < 0,05), а пациенты с высоким содержанием IL-18 имели гораздо более длительный период безрецидивной выживаемости (p < 0,05). Среди пациентов, которым проводилась оценка уровня IL-18 в моче, рецидив заболевания был выявлен у 6 из 17 пациентов при медиане наблюдения в 23 месяца. Измерение IL-18 проводилось через 12 часов после инстилляции БЦЖ-вакцины. Среднее содержание IL-18 в моче пациентов с рецидивом РМП составило 2,632 пг, у пациентов без рецидива — 12,258 пг [18].

В исследовании L. Sagnak  et al. (2009) при пороговом значении в 112 пг/мл IL-8, определённый через 2 часа после инстилляции БЦЖ-вакцины, предсказал вероятность развития рецидива РМП с чувствительностью 53%, специфичностью 89%, положительная прогностическая ценность — 73% и отрицательная прогностическая ценность — 77%. При сравнении пациентов с уровнем IL-8 выше и ниже порогового значения было продемонстрировано, что показатель безрецидивной выживаемость составил, соответственно, 76,7% и 27,3%, а ожидаемая продолжительность данного периода — 34,9 месяцев против 18,8 месяцев (p = 0,006) [19].

Y. Luo  et al. (2010) продемонстрировали роль IL-10, также известного как фактор, ингибирующий синтез цитокинов человека (CSIF) и продуцируемого макрофагами в результате стимуляции микобактериями в ответ на БЦЖ-терапию. Было показано, что нейтрализация вышеупомянутого цитокина повышает эффективность БЦЖ-терапии [20].

T. Cai  et al. (2012) подчеркнули роль соотношения IL-6 / IL-10 в организме в оценке вероятности развития рецидива у пациентов высокой группы риска, получающих внутрипузырную БЦЖ-терапию. Пациенты с IL-6  /IL-10 > 0,1 имели более низкую вероятность развития рецидива заболевания [21].

Инстилляция БЦЖ-вакцины вызывает продукцию как цитокинов, продуцируемых Т-хелперами 1 типа (Th1), так и Т-хелперами 2 типа (Th2). Было показано, что активация клеточного иммунитета, обеспечиваемого Th1 приводит к экспрессии таких цитокинов, как IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α и IFN-γ, которые обладают БЦЖ-индуцируемой противоопухолевой активностью. Напротив, цитокины Th2 (IL-4, IL-5 и IL-10) ингибируют действие БЦЖ-вакцины [22].

R. Pichler  et al. (2016) исследовали микроокружение опухоли и изучали её связь с безрецидивной выживаемостью у пациентов с НМИРМП. Был исследован операционный материал с помощью метода иммуногистохимии (ИГХ) с использованием моноклональных антител к макрофагам, ассоциированным с опухолью — TAMs (CD68, CD163), В-лимфоцитам (СD20) и Т-лимфоцитам (CD3, CD4, CD8, GATA3, T-bet, FOXP3 и CD25). Было показано, что отсутствие ответа на БЦЖ-терапию было ассоциировано с малой плотностью CD4+ и GATA3+ T-клеток, а также высокой экспрессией FOXP3+ и CD25+ регуляторных T-клеток (Tregs) так же, как и CD68+, CD163+TAMs. При анализе выживаемости более длительный период безрецидивной выживаемости наблюдался у пациентов с более высоким содержанием CD4+ и GATA3+ T-клеток. Количество TAMs, Tregs and T-bet+ клеток находилось в обратной зависимости с безрецидивной выживаемостью. Таким образом, был сделан вывод о том, что микроокружение опухоли влияет на эффективность БЦЖ-терапии [23].

R. Nunez-Nateras  et al. (2014) также исследовали микроокружение опухоли у пациентов с карциномой in situ, получающих внутрипузырную БЦЖ-терапию, основываясь на знаниях о том, что Th1 играют ключевую роль в идентификации и уничтожении вирусов и бактерий, включая микобактерии. В исследовании участвовали 38 пациентов, у 20 из которых наблюдался ответ на внутрипузырную иммунотерапию, а у 18 последняя оказалась неэффективной. Проводилась оценка материала, полученного при первичной ТУР с помощью ИГХ. Определялось количество эозинофилов, инфильтрирующих опухоль, проводился тест на дегрануляцию тучных клеток (Th2-ответ), оценивалось количество GATA-3+ Th2-лимфоцитов и T-bet+ Th1-лимфоцитов. Большее содержание эозинофилов в исследуемом материале и положительный тест на дегрануляцию были свойственны пациентам, ответившим на БЦЖ-терапию: 1,02 ± 0,17 против 0,5 ± 0,12 (р = 0,01) и 1,1 ± 0,15 против 0,56 ± 0,15 (р = 0,04), соответственно. Отношение GATA-3+ Th2-лимфоцитов к T-bet+ Th1-лимфоцитам было выше также у пациентов с ответом на БЦЖ-терапию: 4,85 ± 0,94 против 0,98 ± 0,19 (р < 0,001) [24].

В 2019 году M. Racioppi  et al. провели исследование, целью которого стала оценка возможности использования в клинической практике нейтрофильно-лимфоцитарного отношения (NLR) в качестве предиктора ответа на БЦЖ-терапию. В исследование было включено 100 пациентов с впервые диагностированным НМИРМП высокой группы риска. В зависимости от значения NLR все пациенты были разделены на 2 группы: 46 пациентов с NLR < 3 и 54 пациента с NLR ≥ 3. Медиана наблюдения составила 60 месяцев. У 52 пациентов в течение периода наблюдения рецидива выявлено не было, 48 подверглись радикальной цистэктомии по причине развития рецидива опухоли или прогрессии заболевания на фоне проводимой терапии. Среднее значение NLR среди пациентов, ответивших на БЦЖ-терапию, составило 2,61 ± 0,77, среди пациентов, не ответивших на внутрипузырную иммунотерапию — 3,65 ± 1,16 (p = 0,01). В ходе исследования была выявлена прямая зависимость между значением NLR, риском рецидива (r = 0,55, p = 0,01) и прогрессии РМП (r = 0,49, p = 0,01) [25].

S. Akan  et al. (2021) исследовали роль индекса системного воспаления (СИВ) как предиктора ответа на внутрипузырную БЦЖ-терапию. В исследовании приняли участие 96 пациентов с НМИРМП высокой группы риска. Все пациенты были разделены на две группы в зависимости от ответа на БЦЖ-терапию. В обеих группах оценивали демографические и патологические данные, количество лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в периферической крови, отношение нейтрофилов к лимфоцитам, тромбоцитов к лимфоцитам, СИВ, безрецидивную выживаемость и выживаемость без прогрессии заболевания. Период наблюдения за пациентами в среднем составил 34,635 ± 14,7 месяцев. В группе пациентов, у которых БЦЖ-терапия оказалось неэффективной, наблюдались более высокие СИВ, количество лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, чем в группе пациентов, ответивших на БЦЖ-терапию. Таким образом, был сделан вывод о том, что СИВ может быть успешно использован в качестве неинвазивного и недорого предиктора ответа на БЦЖ-терапию. При значении СИВ, равном 672,75 и выше, можно ожидать неудачу при проведении БЦЖ-терапии и прогрессирование до мышечно-инвазивного РМП. Однако полученные результаты должны быть подтверждены в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях с участием больших групп пациентов [26].

А.A. Elsawy  et al. (2021) провели исследование, посвящённое изучению роли различных иммунологических маркеров в оценке ответа на БЦЖ-терапию. В исследование вошло 204 пациента. У всех пациентов был выполнен забор крови и мочи непосредственно перед началом индукционного курса БЦЖ-терапии и через 4 часа после шестой инстилляции. При этом в моче с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) оценивали содержание IL-2 и IL-10, в крови — TNF-α, CTLA-4, факторов транскрипции (GATA3+, T-bet+, FoxP3+) путём проведения полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Характер изменений каждого из маркеров, их кратность оценивали в зависимости от того или иного исхода лечения (полный ответ/рецидив/прогрессирование). Повышение IL-2 и TNF-α наблюдалось у всех пациентов, у 188 пациентов (92,2%) наблюдалось снижение CTLA-4, у 192 (94,1%) пациентов — снижение FoxP3+. Полный ответ был достигнут у 186 пациентов (91,2%). При этом была выявлена корреляция между изменениями TNF-α, IL-10 и частотой полного ответа на БЦЖ-терапию (р = 0,001 и р = 0,03, соответственно). При медиане наблюдения, равной 37 месяцам, у 104 пациентов (56%) был выявлен рецидив РМП, ассоциированный с изменениями IL-10, СTLA-4, T-bet+, FoxP3+ и GATA3+ / T-bet+ (р = 0,001, р = 0,001, р = 0,02, р = 0,009 и р = 0,001, соответственно). Прогрессия заболевания наблюдалась у 34 пациентов (18,3%). IL-10, CTLA-4, T-bet+ и GATA3+ / T-bet+ оказались независимыми предикторами опухолевой прогрессии (р = 0,001, р = 0,001, р = 0,02 и р = 0,001, соответственно) [27].

Белковые биомаркеры. В 2009 году в работе J. Palou  et al. сообщалось о возможности использования эзрина, входящего в семейство эзрин-радиксин-моэнзим и участвующего в экспрессии белков на поверхности мембраны клеток, мембранном транспорте, эндоцитозе и способствующего метастазированию опухолей, как маркера прогрессии РМП после БЦЖ-терапии у пациентов со стадией Т1G3. СК20 и Ki-67 также рассматривались как прогностические маркеры, ассоциированные с более плохим прогнозом заболевания у пациентов, получающих БЦЖ-терапию [28].

В исследовании S. Bertz  et al. (2014) сообщалось о том, что содержание эзрина ассоциировано с более высоким риском прогрессии заболевания у пациентов со стадией Т1G3 после индукционного курса БЦЖ-терапии. СК20 и Ki-67 также являлись прогностическими маркерами прогрессии заболевания у пациентов, получающих БЦЖ-терапию [29].

Однако в исследовании P.U. Malmstrom  et al. (2017) с участием 294 пациентов была проведена оценка экспрессии эзрина, СК20 и Ki-67 в опухолевой ткани. Конечными точками являлись безрецидивная выживаемость, выживаемость без прогрессии заболевания и выживаемость, свободная от неудач лечения. Ни один из биомаркеров не смог предсказать время до развития какого-либо из событий. Единственным прогностическим фактором развития рецидива и прогрессии опухоли в данном исследовании оказалась мультифокальность поражения [30].

J. Park  et al. (2013) исследовали семь биомаркеров (р53, pRb, PTEN, Ki-67, p27, FGFR3, and CD9). В исследование был включён 61 пациент. При этом не было выявлено различий в молекулярном статусе между пациентами с ответом и без ответа на БЦЖ-терапию [31].

Будущие направления. Иммунотерапия онкологических заболеваний в наши дни быстро развивается и становится эффективным инструментом для борьбы с различными видами рака. В последние годы появилось много информации о том, что эффекторные клетки иммунной системы могут быть блокированы различными ингибиторами, называемыми «иммунными контрольными точками», в норме служащими для предотвращения аутоиммунного повреждения клеток и тканей организма. Зачастую различные опухолевые клетки используют эти ингибиторы, чтобы скрыться от иммунного контроля и избежать уничтожения. На основе этих данных были получены лекарственные препараты, способные ингибировать контрольные точки и индуцировать противоопухолевый ответ.

Одной из таких контрольных точек является PD-1 (рецептор программируемой клеточной смерти), который представляет собой трансмембранный белок из семейства иммуноглобулинов, экспрессирующийся на активированных клетках иммунитета, включая CD4+ T-клетки, CD8+ T-клетки, B-клетки, NK-клетки, моноциты, дендритные клетки, макрофаги, а также инфильтрирующие опухоль клетки [32].

Известны два лиганда рецептора PD-1 — PD-L1 и PD-L2, — один из которых (PD-L1) экспрессируется в различных кроветворных, эндотелиальных и эпителиальных клетках [33], а также на опухолевых клетках и клетках, инфильтрирующих опухоль — лимфоидных и миелоидных, стромальных [34]. При связывании лиганда PD-L1 опухолевой клетки с рецептором PD-1 Т-лимфоцита происходит угнетение цитотоксической активности Т-клеток посредством ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов и продукции цитокинов [35].

На основании имеющихся знаний и данных можно сделать вывод о том, что гиперэкспрессия PD-L1 на поверхности опухолевых клеток позволяет им уклоняться от Т-клеток, опосредующих иммунный ответ, а блокирование данного взаимодействия способствует прекращению подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого Т-клеточного иммунитета [36]. Учитывая то, что эффективность БЦЖ-терапии зависит от активности Т-клеток, также можно предположить, что экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках может ослаблять иммунный ответ, приводя к снижению эффективности проводимой БЦЖ-терапии.

Однако на сегодняшний день нет убедительных доказательств того, что экспрессия PD-L1 предсказывает ответ на БЦЖ-терапию, а недавние исследования не смогли продемонстрировать значительную корреляцию между позитивностью PD-L1 и исходами T1 HG после индукционного курса терапии БЦЖ-вакциной [37]. Необходимы более крупные когортные исследования, чтобы определить, существует ли потенциальная роль экспрессии PD-L1 в отношении прогнозирования ответа на БЦЖ-терапию.

Обсуждение

Характер ответа на внутрипузырную БЦЖ-терапию и вероятность развития неблагоприятных исходов заболевания очень вариабельны. Так, частота развития рецидива РМП на фоне терапии колеблется от 32,6% до 42,1%, а частота его прогрессирования — от 9,5% до 13,4% [38].

В настоящее время ведущими в прогнозировании ответа на внутрипузырную БЦЖ-терапию у пациентов с НМИРМП остаются клинико-патологические характеристики опухоли и самого пациента. Существуют две модели для индивидуального прогнозирования ближайшего и отдалённого риска рецидива и прогрессирования РМП. Модель риска European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) была разработана Европейской организацией по изучению и лечению рака в 2006 году. Она основана на шести наиболее важных клинических и патологических факторах, таких как количество опухолей, размер опухоли, частота рецидивов, категория, наличие сопутствующей карциномы in situ и степень злокачественности опухоли по классификации ВОЗ 1973 года, влияющих на прогноз заболевания [39]. Однако в данное исследование EORTC вошли 2596 пациентов, превалирующая доля которых получала внутрипузырную химиотерапию, и только малый процент из них — внутрипузырную БЦЖ-терапию.

В 2016 году EORTC была предложена прогностическая модель для пациентов, получающих поддерживающую БЦЖ-терапию. Согласно результатам исследования с участием 1812 пациентов с РМП промежуточного и высокого риска, наиболее важными прогностическими факторами рецидива опухоли являются предыдущая частота рецидивов и количество опухолей, прогрессирования заболевания — стадия и степень злокачественности опухоли [1].

Также интереса заслуживает модель риска Club Urologico Español de Tratamiento Oncologico (CUETO), разработанная испанскими исследователями специально для пациентов, получающих БЦЖ-терапию. Шкала оценки основана на семи прогностических факторах: пол, возраст, частота рецидивов, количество опухолей, категория Т, сопутствующая карцинома in situ и степень злокачественности опухоли [1]. В исследовании CUETO приняли участие 1062 пациента, почти каждый из которых было проведено как минимум 6 инстилляций БЦЖ-вакцины в послеоперационном периоде [40].

Перечисленные системы в настоящее время являются основными используемыми в рутинной клинической практике для оценки риска рецидивирования и прогрессирования РМП.

Стоит отметить, что высокая эффективность модели риска EORTC подтверждена во многих исследованиях, однако онкологические риски у пациентов зачастую переоценены, получающих БЦЖ-терапию, так как последняя достоверно снижает вероятность развития неблагоприятных исходов заболевания [41]. При использовании же модели риска CUETO расчётный риск рецидива ниже, а вероятность прогрессирования заболевания ниже только в случае РМП высокого риска [42].

Данные прогностические системы отличаются достаточно высокой предсказательной точностью. Тем не менее, для повышения эффективности оценки риска развития неблагоприятных исходов РМП и выбора наиболее подходящей стратегии наблюдения и лечения в каждом конкретном случае необходимо внедрение дополнительных параметров оценки. В качестве таких параметров могли бы быть рассмотрены вышеописанные молекулярные и генетические маркеры, позволяющие выявить различия между опухолями на более глубоком уровне.

Так, применение методов FISH, оценка экспрессии цитокинов мочи в комбинации с клиническими данными могут способствовать более точной оценке ответа на терапию. Основными ограничениями для внедрения в широкую клиническую практику вышеупомянутых маркеров являются сложность их использования, отсутствие валидационных исследований и их высокая стоимость.

Заключение

В настоящее время отсутствуют маркеры, имеющие высокую доказательность в прогнозировании ответа на внутрипузырную БЦЖ-терапию у пациентов с НМИРМП по сравнению с клинико-патологическими характеристиками опухоли и самого пациента. Лучшее понимание молекулярно-генетических путей патогенеза РМП, механизма противоопухолевого эффекта БЦЖ позволит грамотно осуществить выбор маркеров, обладающих наиболее высокой специфичностью в отношении РМП, что позволит повысить предиктивную способность существующих в настоящий момент инструментов оценки рисков развития рецидива РМП и его прогрессирования.