Факторы риска, антибиотикопрофилактика и лечение инфекции мочевых путей при трансуретральной хирургии гиперплазии простаты

Введение

Инфекционные осложнения, сопутствующие эндоурологическим вмешательствам при доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП), чаще всего развиваются вследствие влияния двух больших групп факторов. К первой относятся индивидуальные особенности организма, его соматическое благополучие в целом и состояние отдельных биотопов. Немаловажную роль играет бактериальный фактор в виде многочисленных микробных сообществ, сопровождающих и населяющих организм человека, а также привносимых извне, и непосредственно связанная с данным фактором актуальная проблема растущей антибиотикорезистентности. Вторая группа включает экзогенную сторону вмешательства при операциях на простате, характер манипуляции, её длительность и селективность, опыт хирурга и уровень оснащения учреждения. К этой группе также относят предоперационную подготовку, послеоперационное ведение больного, характеристику антимикробного химиотерапевтического сопровождения. Эти ведущие факторы волнуют хирургов и исследователей при всех видах оперативных вмешательств без исключения и являются предметом дискуссий и полем первичного приложения усилий для повышения эффективности и безопасности инвазивных методов лечения.

Цeль исследования

Оценка факторов риска развития инфекционных осложнений при трансуретральной хирургии гиперплазии простаты, подходов к антибиотикопрофилактике и лечению.

Алгоритм литературного поиска

Поиск публикаций осуществлялся в базах данных медицинской литературы The Cochrane Database, MEDLINE/ PubMed Database, eLIBRARY. Отобранные наиболее крупные и репрезентативные публикации по проблеме инфекционных осложнений у пациентов группы трансуретральной резекции простаты (ТУРП) и лазерной хирургии ДГП включают 30 источников, среди которых 18 за последние 10 лет.

Факторы риска послеоперационных инфекционных осложнений

Обсуждение факторов риска инфекционных осложнений в общей популяции больных, перенесших ТУРП, ведётся на протяжении десятилетий. Сегодня представляется мало обсуждаемой проблема манифестации бактериурии (БУ) в клинические инфекционные процессы в различные сроки послеоперационного периода, а также факторы проникновения бактериальных агентов с их дальнейшей субклинической циркуляцией в мочевой и половой системах. Недостаточная изученность данных вопросов подтверждается небольшим числом исследований, охватывающих в основном электрохирургические моно- и биполярные технологии как наиболее распространённые и изученные за долгий срок своего существования. К общим предпосылкам бактериурии относят исходный морбидный фон, что в первую очередь касается имеющихся в анамнезе урологических заболеваний и истории их лечения, наличия эпицистостомы и предоперационного положительного посева мочи, а также общий соматический фон, в частности наличие сахарного диабета и так далее [1-4]. Не менее важными представляются интраоперационные факторы, среди которых ведущую роль играют опыт хирурга, объём резецированных тканей и связанный с вышеперечисленными показатель длительности оперативного вмешательства [1][2][4][5][6]. После операции факторами, связанными с повышением частоты БУ, являются отключение закрытой системы отведения мочи, а также тампонада катетера, его замена или ручное промывание [2][3][4][6][7].

Похожую картину формируют отчёты исследований рисков развития манифестированных инфекционных осложнений. Среди тенденций можно выделить единство мнений в отношении влияния исходного статуса больного, включая обсуждённые выше критерии морбидности общего и в особенности урологического профиля. В эту группу авторы относят также наличие азотемии, остаточной мочи свыше 100 мл, аномалий мочевыводящих путей (врождённых, анатомических и функциональных), мочекаменной болезни и хронического простатита. Немаловажную роль играет длительность предоперационной госпитализации (как фактор риска определён показатель более двух дней), режим антибиотикопрофилактики, антимикробная терапия каких-либо инфекций мочевыводящих путей (ИМП) в течение полугода до ТУРП, а также приём иммунодепрессантов [1][3][8-12]. Интра- и послеоперационные факторы сходны с таковыми для БУ. Важно отметить, что данные о факторах риска в виде бактериурии и инфекционных осложнений при лазерной хирургии простаты тулиевым или гольмиевым лазером выглядят заметно скуднее в сравнении с традиционной электрохирургией. Среди таких работ можно выделить исследования M. Kikuchi et al. (2016) и E. Hwang et al. (2013), выявившие среди предрасполагающих факторов предоперационную БУ, пожилой возраст, объём гиперплазированной простаты и массу резецированной ткани, периоперационное кровотечение и наличие сахарного диабета в анамнезе [13][14]. M. Peterson et al. (2005) также в группу риска включают пациентов с эпизодами задержки мочи перед операцией [15]. Имеются и определенные разногласия. Так, среди упомянутых выше значимых факторов E. Hwang et al. (2013) упоминают размер простаты [14]. Однако, по данным C. Netsch et al. (2014), Q. Sun et al. (2018) и A. Gross et al. (2012), при современных трансуретральных операциях при ДГП не наблюдается зависимости результатов вмешательства от размеров простаты в случае использования как гольмиевого, так и тулиевого лазеров [16-18]. Многофакторный анализ, учитывающий исходные различия между двумя группами эндохирургии (электро и лазерной), подтвердил больший риск послеоперационных инфекционных осложнений у пациентов с предшествующими ИМП [19] (табл.).

Вопросы антибиотикопрофилактики

Ведётся дискуссия и в отношении режимов профилактики. Большинство авторов согласно с тем, что антибиотикопрофилактика необходима. В исследовании F. Wagenlehner et al. (2005) суммарное потребление антибактериальных препаратов (АБП) после операции было значительно выше в группе без профилактической антимикробной терапии [2]. Авторами поднимается вопрос репрезентативности оценки БУ как критерия эффективности антимикробной терапии, однако подчёркивается её выраженная ассоциация с последующими инфекционными осложнениями. В работе A. Berry et al. (2002) высказывается мнение о том, что краткие режимы АБП могут быть более эффективными, чем режимы однократного приёма [20].

В исследовании E. Girou et al. (2006) среди пациентов исследования, получавших один АБП после монополярной ТУРП, частота бактериурии в зависимости от класса вводимых АБП была следующей: аминогликозиды — 36,0%; хинолоны — 22,0%; цефалоспорины — 22,0% [3]. При сравнении схем АБП, включавших цефалоспорины, аминогликозиды и хинолоны было обнаружено, что Esherichia coli выделяли из мочи пациентов во всех трёх группах применяемых антимикробных препаратов в 27,0, 13,0 и 20,0% случаев соответственно. Аналогичная тенденция выявлена для Enterococcus faecalis с верификацией в моче в 26,0% и по 20,0% случаев соответственно, а также для некоторых видов коагулазоотрицательных стафилококков (10,0, 40,0 и 40,0% в группах АБП соответственно). В группе пациентов, получавших цефалоспорины, помимо вышеперечисленных таксонов микроорганизмов, из мочи также выделяли Staphylococcus aureus, Pseudomonas spp., Enterobacter spp. (по 10,0%), Klebsiella spp. (6,0%). Последний род также регистрировали в моче пациентов, получавших аминогликозидов (13,0%).

В исследовании P. Rodrigues et al. (2004) послеоперационные посевы мочи показали высокую частоту выявления микроорганизмов у пациентов, не получавших АБП. В качестве антибиотикопрофилактики использовались гентамицин внутривенно по 500 мг в шести случаях; цефалотин перорально 500 мг в 15 случаях; триметоприм / сульфаметоксазол перорально 200 или 400 мг в шести случаях; норфлоксацин перорально 400 мг в 26 случаях; амикацин внутривенно 500 мг в двух случаях; цефтриаксон внутривенно 1000 мг в cеми случаях [21]. По данным A. Colau et al. (2001), эффективным препаратом после ТУРП является цефамандол, так как при применении этого препарата отсутствовали случаи сепсиса, ассоциированные с БУ [5].

W. Qiang et al. (2005) у 2 662 пациентов использовали цефалоспорины I, II, III поколений, сульфаметоксазол-триметоприм (747 пациентов), синтетические пенициллины (441 пациент), макрокристаллы нитрофурантоина (376 пациентов), аминогликозиды (230 пациентов), бета-лактамы (192 пациента), хинолоны (80 пациентов) [22]. Все классы применяемых антибиотиков снижали бактериурию с эффективностью от 9,0% (сульфонамид и триметоприм) до 26,0% (хинолоны). Авторы приводят данные анализа эффективности этих препаратов и в других работах, свидетельствующих о том, что однократные дозы цефалоспоринов снижают частоту БУ и необходимость дополнительной антибиотикотерапии на 12,0%, тогда как многократные дозы, применяемые вплоть до 3-х дней, уменьшают эти показатели уже на 20,0%. Совокупное снижение частоты назначения дополнительного курса антибиотикотерапии составляет, по разным данным, 67,0 – 80,0%. Исследователи уточняют, что эти преимущества необходимо сопоставлять с 2,6-кратным увеличением частоты побочных эффектов, такими как аллергическая кожная сыпь, гипертермия и озноб, тошнота и рвота, диарея, боль в животе, а также достаточно тяжёлыми — тромбофлебит, временное повышение сывороточного креатинина, кроме того, возрастает риск развития устойчивости микроорганизмов. БУ варьируется от 1,8 до 56,0% у пациентов, рандомизированных в группу плацебо или в контрольную группу без лечения. Для сравнения, частота БУ в группе применения профилактических АБП, колеблется от 0 до 18,4%. Общие результаты показали, что антибиотикопрофилактика снижает частоту послеоперационной бактериурии в данной группе по сравнению с плацебо или отсутствием лечения с 26,5 до 9,2%.

В исследовании L. Schneidewind et al. (2017) среди 444 пациентов в качестве антибактериальной профилактики использовали пенициллины с ингибиторами бета-лактамаз или без них, цефалоспорины, фторхинолон [8]. Средняя продолжительность лечения АБП составляла один день, при этом режим однократного дозирования применялся в 50,8% случаях. Среди пациентов после трансуретральной резекции в группе применения цефалоспоринов фебрильные ИМП и сепсис развились у 5,5 и 3,3% соответственно, также фебрильные ИМП отмечены в группе пациентов, получавших фторхинолоны (4,5%). Интересно, что в совокупности фактор выбора группы АБП статистически влиял на показатель частоты развития сепсиса, но при попытке анализа по подгруппам антимикробных средств сравнение не продемонстрировало значимой зависимости, что авторы связывают с особенностями дизайна исследования, а точнее со сменой режимов лечения, а в некоторых случаях — с большей продолжительностью терапии и наличием нескольких различных антибиотиков в подгруппах.

В исследовании A. May et al. (2014) пациенты получали соответствующую схему АБП в течение как минимум двух дней до операции, а терапия продолжалась вплоть до удаления послеоперационного мочевого катетера [23]. Пациенты с несколькими штаммами бактерий, выделенными из предоперационной пробы мочи, не получали дополнительной антибактериальной терапии в случае, если цефуроксим вводили во время индукции анестезии. Среди нескольких пациентов, у которых в предоперационном посеве мочи верифицированы бактериальные ассоциации в концентрации 10⁴ КОЕ/мл и которым авторы исследования не проводили ни АБП, ни терапию на основе результатов антибиотикочувствительности, на третий день после операции было отмечено повышение t >39 С°. Однако, как ни парадоксально, выполненный в последующем посев мочи оказался отрицательным, как и культура крови.

X. Huang et al. (2011) докладывают о следующем кратком курсе периоперационной АБП у пациентов, госпитализированных для электро-ТУРП: начальная внутривенная доза цефтриаксона в количестве 1000 мг за 30 минут -час до биполярной ТУРП совместно с премедикацией анестетиком, а затем две внутривенные дозы цефтриаксона через 48 часов после операции [6]. Из 121 пациента у 22 (18,2%) развилась послеоперационная БУ. В работе A. Mohee et al. (2014) стратегия профилактики ИМП после ТУРП заключалась во внутривенном введении гентамицина 160 мг в течение часа до процедуры [24]. Симптоматическая инфекция кровотока во время ТУРП не развивалась ни у одного пациента, но у семнадцати пациентов (23,3%) обнаружена бактериемия, несмотря на проведённую АБП. Демонстрация наличия бессимптомной бактериемии у пациентов, перенесших ТУРП, несмотря на антимикробную профилактику, вызывает опасения по поводу актуальности использованной схемы профилактики. Авторы отметили, что неизвестно, будет ли выше частота инфекций кровотока и тяжёлого сепсиса без профилактики. Интересно, что Pseudomonas aeruginosa был распространённой причиной бактериемии в этом анализе, несмотря на использование профилактического агента (гентамицин), который должен был бы обладать антисинегнойной активностью.

M. Kikuchi et al. (2016), оценивая инфекционный фактор в послеоперационном периоде HoLEP, использовали трёхдневный режим АБП перед вмешательством препаратами, выбранными на основе результатов заранее определенной чувствительности бактерий [13]. Авторы опирались на руководства Японской ассоциации урологов, рекомендующих проведение HoLEP только после терапии БУ. В случае, если посев мочи был отрицательным, авторы использовали цефазолин 2000 мг/сутки. Послеоперационные фебрильные осложнения диагностированы у 19 (10,0%) пациентов. Из этих пациентов четверо получали антимикробную терапию в течение 4 – 7 дней после операции, а 15 пациентов получали антимикробную терапию в течение обычных трёх дней после операции.

Согласно китайским рекомендациям по применению АБП, использованным R. Yuan et al. (2018) в исследовании хирургии простаты тулиевым лазером, 200 пациентам осуществляли введение хинолонов за 30 минут до операции и один-два раза в течение 48 часов после операции [25]. Если у пациента позднее появлялись признаки ИМП, использовали соответствующие антибиотики на основании результатов бактериального посева образца и анализа чувствительности. В результате ИМП в послеоперационном периоде были выявлены у 15,1% в группе резекции и у 7,9% — в группе энуклеации.

L. Schneidewind et al. (2017) отмечают, что данные об АБП при ТУРП в целом противоречивы, а публикации — зачастую устаревшие. Кроме того, ИМП являются существенной причиной глобальной заболеваемости и смертности с серьёзной проблемой повышения устойчивости к АБП, особенно грамотрицательных бактерий, даже к карбапенемам, которые считаются АБП резерва [8].

Руководства European Association of Urology (EAU) в 2020 году в отношении профилактики антибактериальными средствами определяют основной целью снижение риска инфекционных осложнений путём контроля любой обнаруженной до операции БУ и оптимизацию периоперационного антимикробного сопровождения [26]. В пользу эффективности профилактики бактериальных осложнений при ТУРП рабочая группа EAU, опираясь на данные 39 рандомизированных клинических ислледований, объединивших более 1500 пациентов, приводит информацию о значимом снижении риска септических исходов, а также эпизодов лихорадки и БУ в сравнении с плацебо. Авторы руководств предпочли не давать рекомендаций в отношении использования конкретных схем для определенных процедур, оставляя выбор клиницистам, который должен основываться на личном опыте распространённости местных патогенов для каждого типа вмешательства, их профилях чувствительности к антибиотикам и вирулентности. Предлагаемые схемы содержат триметоприм, триметоприм-сульфаметоксазол, цефалоспорины II или III поколений, аминопенициллин в сочетании с ингибиторами бета-лактамаз. Предполагается, что схема не должна включать АБП, которые могут потенциально потребоваться для лечения инфекции. Что касается длительности антибиотикопрофилактики, в исследовании T. Cai et al. (2016), оценившем эффективность соблюдения руководящих принципов EAU по профилактике АБП, режим однократного приёма снизил общее использование АБП без увеличения частоты послеоперационных инфекций и сократил распространённость резистентных уропатогенов [27]. По данным P. Rodrigues et al. (2004), частота выявления микроорганизмов из ткани простаты была одинаковой и в группе пациентов, получавших антибиотикотерапию, и в группе без неё [21].

Лечение инфекционных осложнений

Инфекционно-воспалительные осложнения вплоть до сегодняшнего дня составляют одну из главных проблем ведения пациентов урологического профиля в послеоперационном периоде. Подходы к антибиотикотерапии таких осложнений при трансуретральной хирургии, как и в целом при урологических вмешательствах, находятся в состоянии открытой дискуссии, причиной чему является не только стремительная эволюция оперативных методик и аппаратного оснащения, но и качественное изменение требований к медикации в периоперационном периоде, наряду с угрожающим темпом распространения антибиотикорезистентности микроорганизмов, имеющей региональные особенности. Безусловно, невозможно представить оценку эффективности мероприятий по ликвидации инфекционного процесса без анализа вышеупомянутых подходов к его идентификации, что, по мнению некоторых авторов, может приводить либо к существенно менее управляемому течению осложнений, а значит и избыточной антимикробной терапии с усугублением устойчивости патогенов, либо вовсе к генерализации субклинической инфекции разной степени тяжести с развитием отдалённых осложнений в скомпроментированных локусах [5][7][8][29][30]. Дальнейший анализ отчётов о лечении бактериальных осложнений несёт в себе заложенный фактор неоднородности подходов в отношении их определения, а также сроков и режимов терапии. Так, пациенты в исследовании A. May et al. (2014) с установленной ИМП после монополярной ТУРП получали соответствующую антибактериальную терапию в соответствии с руководствами French Urology Association [23]. По данным французских национальных рекомендаций, аминопенициллины, уреидопенициллины без добавления ингибиторов бета-лактамаз обычно эффективны в отношении энтерококков в отличие от фторхинолонов, реализующих свои антибактериальные свойства только в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов и отличающихся возрастающими показателями устойчивости. Назначение терапии обосновывается результатами антибиотикограммы. Рабочая группа также отметила необходимость оценки комбинаций ауреидопенициллина с ингибитором беталактамазы и цефалоспоринов широкого спектра действия, а также цефтазидима и азтреонама при псевдомонадной инфекции как альтернативу карбапенемам. Продолжительность лечения при ИМП рекомендована French Urology Association сроком не более семи дней, при пиелонефрите или орхи-эпидидимите — от 10 до 14 дней, при остром простатите — не менее трёх недель. Для сравнения, EAU рекомендуют при наличии системных проявлений ИМП использовать следующие эмпирические схемы внутривенного введения антимикробных препаратов: амоксициллин + аминогликозид; цефалоспорин второго поколения + аминогликозид; цефалоспорины третьего поколения. Использование ципрофлоксацина обосновано только при условии уровня резистентности <10,0% при пероральном приёме и отсутствии необходимости госпитализации. Не рекомендуется использование ципрофлоксацина и других фторхинолонов для эмпирического лечения осложнённых ИМП у пациентов урологических отделений и в случае истории терапии фторхинолонами в течение последних шести месяцев [26]. Среди обсуждаемых нами работ, нацеленных на анализ инфекционного фактора в послеоперационном периоде, подходы к терапии ИМП варьируются от эмпирической пероральной до парентеральной медикации и подбора индивидуальной схемы антибиотикотерапии на основе исследования чувствительности бактериальных агентов [13][18]. В отношении более редких инфекционных осложнений авторы также предоставляют ограниченную информацию.

Заключение

Современная литература демонстрирует разнородность подходов к оценке бактериальных осложнений, ассоциированных с вмешательствами на простате. Факторы риска осложнений подтверждают общую концепцию эндогенных и экзогенных условий формирования инфекционных осложнений при хирургии простаты, однако исследователи отмечают недостаточную детализацию таких данных, получаемых из клинических отделений, что зачастую не позволяет применять сложные статистические алгоритмы для их ясной и достоверной стратификации. Подходы к антибиотикопрофилактике также нередко остаются на сегодняшний день избыточно эмпирическими, что не позволяет осуществлять индивидуализированную терапию и оценивать её преимущества в рутинной клинической практике. В вопросах лечения осложнений подходы к терапии ИМП варьируются от эмпирической пероральной до парентеральной медикации, не всегда применяется подбор индивидуальной схемы на основе исследования чувствительности микроорганизмов. При этом демонстрируемые в различных отчётах и исследованиях данные не отличаются достаточной информативностью в отношении клинической структуры выявляемых послеоперационных бактериальных осложнений, характеристик самого инфекционного процесса и его ассоциаций с индивидуальными особенностями пациента.