Новая коронавирусная инфекция: возможно ли влияние на репродуктивное здоровье мужчин?

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), из всех физиологических систем организма в плане развития адаптивных реакций наиболее важна и наименее исследована репродуктивная система мужчин. На репродуктивный потенциал влияет общее состояние здоровья человека. Кроме того, помимо объективных факторов, таких как возрастные изменения, есть и ряд серьёзных факторов, влияющих на продуктивный потенциал [1][2][3]. Ожирение, диабет, последствия воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы и заболеваний, передающихся половым путём, — все это приводит к снижению репродуктивных возможностей [4][5][6][7].

В настоящее время, учёные осторожны с выводами о влиянии COVID-19 на репродуктивное здоровье человека. Именно поэтому научное сообщество активно изучает возможное влияние SARS-CоV-2, на репродуктивное здоровье для того, чтобы знать о возможных последствиях заблаговременно и сделать последующую терапию и реабилитацию максимально эффективными [8].

Цель обзора: провести анализ литературы, изучающей влияние SARS-CоV-2 на репродуктивный потенциал мужчин.

Электронный поиск литературы был проведён с использованием базы данных Medline, PubMed, EMBASE для того, чтобы выделить соответствующие исследования, проведённые в 2020 – 2021 годах, которые имеют отношение к анализу влияния SARS-CоV-2 на репродуктивное здоровье мужчин. В настоящий обзор вошло 9 источников. Отбор литературы осуществлялся по критериям практической значимости, а также импакт-фактору журнала, в котором была опубликована статья.

Yang M, Chen S, Huang B, Zhong JM, Su H, Chen YJ, Cao Q, Ma L, He J, Li XF, Li X, Zhou JJ, Fan J, Luo DJ, Chang XN, Arkun K, Zhou M, Nie X. Pathological findings in the testes of COVID-19 patients: clinical implications. Eur Urol Focus. 2020;15;6(5):1124-1129. [9].

Авторами, по результатам патологоанатомического исследования тестикул, была доказана гибель клеток Лейдига и Сертоли у больных с летальным исходом, перенёсших SARS-CоV-2. При микроскопии в клетках Сертоли было выявлено набухание, вакуолизация и разрежение цитоплазмы, отслоение от базальных мембран канальцев, а также потерю и расслоение внутриканальцевой клеточной массы. Два, пять и четыре из 11 случаев показали соответственно лёгкое, среднее и тяжёлое повреждение клеток Сертоли. Также уменьшилось среднее количество клеток Лейдига по сравнению с контрольной группой примерно в 2,5 раза (2,2 против 7,8, p < 0,001). В интерстиции отмечались отёк и лёгкие воспалительные инфильтраты, состоящие из Т-лимфоцитов и гистиоцитов. Трансмиссионная электронная микроскопия не выявила вирусные частицы в трёх случаях. ПЦР в реальном времени обнаружила вирус в одном из 12 случаев.

В результате проведённого исследования был сделан вывод: яички пациентов с COVID-19 показали значительное повреждение семенных канальцев, уменьшение количества клеток Лейдига и лимфоцитарную инфильтрацию. В большинстве (90%) случаев исследователи не обнаружили признаков вируса SARS-CoV-2 в яичках с помощью ПЦР, в одном случае вирус был обнаружен с помощью электронной микроскопии. Эти результаты могут служить руководством по донорству спермы и информированию пациентов о стратегиях лечения, направленных на снижение риска повреждения яичек во время течения заболевания COVID-19.

Bourgonje AR, Abdulle AE, Timens W, Hillebrands JL, Navis GJ, Gordijn SJ, Bolling MC, Dijkstra G, Voors AA, Osterhaus AD, van der Voort PH, Mulder DJ, van Goor H. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 2019 (COVID-19). J. Pathol. 2020;251(3):228-248. [10].

Коллеги из Нидерландов подтвердили, что ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ-2) является ключевым рецептором для воздействия SARS-CoV-2. В физиологии человека АПФ-2 является основным контррегулирующим ферментом по отношению к АПФ за счёт распада ангиотензина II, играющего главную роль в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе. Выводы исследования объясняет механизм воздействия SARS-CoV-2 на организм человека: связываясь с рецептором АПФ-2, вирус проникает в клетку, начинает процесс репликации, что приводит к разрушению поражённой клетки. Ангиотензин II в избыточном количестве запускает механизм вазоконстрикции и усиливает воспалительную реакцию. Данное состояние может привести к нарушению многих органов систем, в том числе и репродуктивную.

Shen Q, Xiao X, Aierken A, Yue W, Wu X, Liao M, Hua J. The ACE2 expression in Sertoli cells and germ cells may cause male reproductive disorder after SARS-CoV-2 infection. J Cell Mol Med. 2020; 24(16):9472-9477. [11].

Анализ, проведённый группой китайских учёных в июне 2020 года, позволил предположить, что клетки Сертоли, обладающие рецепторами к АПФ-2 активно реагируют на стресс, связанный с заражением SARS-COV-2. Положительный уровень АПФ-2 в семенниках бесплодных мужчин был выше, чем обычно, что указывает на то, что SARS-CoV-2 может вызывать репродуктивные расстройства через путь, активируемый АПФ-2, и мужчины с репродуктивными расстройствами могут легко заразиться SARS-CoV-2. Уровень экспрессии АПФ-2 связан с возрастом, и пациенты среднего возраста имеют более высокий процент поражения, чем тестикулярные клетки молодых мужчин. Это исследование обеспечивает биологическую основу потенциального пути заражения SARS-CoV-2 и может позволить разобраться в причинах репродуктивных расстройств, вызванные COVID-19.

Liu X, Chen Y, Tang W, Zhang L, Chen W, Yan Z, Yuan P, Yang M, Kong S, Yan L, Qiao J. Single-cell transcriptome analysis of the novel coronavirus (SARS-CoV-2) associated gene ACE2 expression in normal and non-obstructive azoospermia (NOA) human male testes. Sci China Life Sci. 2020; 63(7):1006-1015. [12].

В июле 2020 года китайские коллеги в подтверждение предыдущей статьи доктора Qiaoyan Shen установили, что клетки, экспрессирующиеся АПФ-2, есть и в мужской репродуктивной системе. Обнаружено, что АПФ-2-положительные клетки имеют высокую экспрессию стрессовых реакций и генов, связанных с активацией иммунной системы. Клетки, экспрессирующиеся АПФ-2, существуют почти во всех типах клеток семенников, а клетки Сертоли имеют самый высокий уровень экспрессии и соотношение положительных клеток. В работе также отмечено, что с возрастом экспрессия клеток у пациентов снижается. Данная работа позволяет оценить риск для репродуктивной системы у мужчин в зависимости от их возраста.

Dutta S, Sengupta P. SARS-CoV-2 and male infertility: possible multifaceted pathology. Reprod Sci. 2020;28(1):23-26. [13].

Учёные из Индии опубликовали статью, в которой был приведён важный тезис о том, что мужчины репродуктивного возраста за счёт большего количества активных клеток Лейдига и Сертоли после перенесённого COVID-19 имеют риск возникновения проблем с репродуктивным здоровьем. Также результаты данного исследования помогают предположить, что за счёт системной воспалительной реакции в остром периоде заболевания подавляется цепь гипоталамус-гипофиз-яички, что приводит к снижению уровня тестостерона и теоретически может влиять на тяжесть заболевания. SARS-CoV-2 действует через несколько возможных механизмов, которые могут привести к нарушению репродуктивных функций мужчин. Предполагается, что этот вирус активирует чувствительные к окислителям пути через воспалительные реакции, тем самым вызывая окислительный стресс (ОС), который представляет собой общий патологический механизм нарушения физиологических функций через окислительное повреждение тканей хозяина. При возникновении заболевания, вызванного вирусом SARS-CoV избыточное производство активных форм кислорода (ROS) может запускать главным образом ядерный фактор, усиливающий каппа-лёгкую цепь, активированных B-клеток (NF-κB) — толл-подобных рецепторов (в основном TLR-4) путей. Это дополнительно стимулирует высвобождение цитокинов, вызывая усиление воспалительных реакций, проводящих к повреждению клеток сперматогенеза.

Erbay G, Sanli A, Turel H, Yavuz U, Erdogan A, Karabakan M, Yaris M, Gultekin MH. Short-term effects of COVID-19 on semen parameters: a multicenter study of 69 cases. Andrology. 2021;9(4):1060-1065. [14].

Турецкое исследование, проведённое с апреля по октябрь 2020 года, подтвердило наличие нарушений в спермограмме у пациентов, перенёсших COVID-19. Исследование включало 69 пациентов в возрасте 20 – 45 лет, которые поступили в турецкие больницы с положительным результатом теста на SARS-CoV-2 на основе образцов мазка из носоглотки или ротоглотки. Пациенты излечились от COVID-19. Все эти больные сдавали спермограмму до начала заболевания в течение предшествующего года. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от того, были их симптомы COVID-19 лёгкими или средними, и того, получали ли они домашнее лечение или же нуждались в госпитализации для кислородной терапии. Образцы спермы, взятые до и после COVID-19, сравнивались внутри и между группами с точки зрения параметров спермы. В результате исследования установлено, что у всех исследуемых пациентов независимо от тяжести перенесённого заболевания отмечалось статистически значимое снижение параметров спермограммы.

Li D, Jin M, Bao P, Zhao W, Zhang S. Clinical characteristics, and results of semen tests among men with coronavirus disease 2019. JAMA Netw Open. 2020;3(5):e208292. [15].

Исследование, опубликованное доктором Ли и его коллегами, позволяет предположить, что вирус в некоторых случаях может быть обнаружен и в семенной жидкости. Среди 50 исследуемых пациентов 12 не смогли предоставить образец спермы из-за эректильной дисфункции, нахождения в коматозном состоянии или смерти до набора; таким образом, в общей сложности 38 пациентов были включены для тестирования спермы. Из этих 38 участников, которые предоставили образец спермы, 23 участника (60,5%) выздоровели, а 15 участников (39,5%) находились в острой стадии инфекции во время забора материала. Результаты тестирования спермы показали, что у 6 пациентов (15,8%) имелись положительные результаты на SARS-CoV-2, в том числе 4 из 15 пациентов (26,7%), которые находились в острой стадии инфекции, и 2 из 23 пациентов (8,7%), которые выздоравливали. Вирус был обнаружен путём ПЦР в реальном времени. Существенной корреляции между возрастом, историей болезни, наличием заболеваний урогенитального тракта, количеством дней госпитализации и дней после выздоровления китайские учёные не обнаружили. Если бы в будущих исследованиях можно было доказать, что SARS-CoV-2 способен передаваться половым путём, то передача половым путём могла бы стать важной частью профилактики распространения заболевания, особенно учитывая тот факт, что SARS-CoV-2 был обнаружен в сперме у выздоравливающих пациентов.

La Marca A, Busani S, Donno V, Guaraldi G, Ligabue G, Girardis M. Testicular pain as an unusual presentation of COVID-19: a brief review of SARS-CoV-2 and the testis. Reprod Biomed Online. 2020;41(5):903-906. [16].

Как и в случае с предыдущей эпидемией начала 2006 года, вызванной вирусом SARS, случаи эпидидимита встречаются и у больных новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Эпидидимит, как воспалительное заболевание, отрицательно влияет на функцию сперматогенеза. Итальянские коллеги описывают один из случаев эпидидимита у пациента с подтверждённым ПЦР COVID-19.

В середине апреля 2020 года мужчина (43 года, диабет 1 типа) явился в отделение неотложной помощи университетской больницы авторов с низкой температурой и сильной двусторонней болью в яичках, которая началась тремя днями ранее. При поступлении в отделение неотложной помощи не было обнаружено никаких признаков паховой грыжи или инфекции мочевыводящих путей. Двенадцать часов спустя из-за начала одышки пациент вернулся в отделение неотложной помощи, снова жалуясь на неконтролируемую боль в яичках, преобладающую с левой стороны. Рентген грудной клетки показал многократное утолщение, сопутствующее двусторонним уплотнениям. Мазок из орофарингеальной части дал положительный результат на SARS-CoV-2, поэтому пациент был переведён в инфекционное отделение с диагнозом коронавирусной болезни (COVID-19), пневмонией, с болью в мошонке.

По результатам КТ была выявлена двусторонняя полисегментарная пневмония. В связи с выраженной болью в тестикулах пациенту было выполнено УЗИ мошонки, по результатам которого выявлен отёк и усиление кровотока в придатке левого яичка. При поступлении в инфекционное отделение обследование яичек, проведённое урологом, показало отсутствие покраснения и пальпируемой припухлости, но больной отмечал наличие болей в мошонке и паховых лимфатических узлах. Проведённое микробиологическое исследования мочи не показало какой-либо бактериальной инфекции.

Gacci M, Coppi M, Baldi E, Sebastianelli A, Zaccaro C, Morselli S, Pecoraro A, Manera A, Nicoletti R, Liaci A, Bisegna C, Gemma L, Giancane S, Pollini S, Antonelli A, Lagi F, Marchiani S, Dabizzi S, Degl'Innocenti S, Annunziato F, Maggi M, Vignozzi L, Bartoloni A, Rossolini GM, Serni S. Semen impairment and occurrence of SARS-CoV-2 virus in semen after recovery from COVID-19. Hum Reprod. 2021;36(6):1520-1529. [17].

Системный воспалительный процесс, который запускает вирус SARS-СoV-2, сопровождается выбросом провоспалительных цитокинов, что в свою очередь приводит к разрушению тканей и органов. В исследовании обнаружено, что у 11 мужчин из 43 с нарушением спермы восемь были с азооспермией и трое — с олигоспермией. У 33 пациентов (76,7%) выявлен патологический уровень ИЛ-8 в семенной жидкости. Олигокриптоазооспермия была значимо связана с тяжестью COVID-19. Как известно, ИЛ-8 является мощным хемотаксическим и активирующим фактором для нейтрофилов. В случае активации нейтрофильного звена иммунитета в ответ на системную инвазию вируса SARS-COV-2, возможно повреждение тестикул.

В настоящее время пандемия SARS-CoV-2 является серьёзным вызовом для мировой системы здравоохранения. Более, чем через год после регистрации первых случаев заболевания она остаётся одной из самых серьёзных в мире проблем, так как патогенные воздействия вируса вызывают широкий круг негативных последствий во многих органах и системах организмах, оказывая влияние в том числе и на репродуктивный потенциал мужчин. Изученные данные литературного обзора доказывают причастность SARS-CoV-2 к генезу многих нарушений репродуктивной системы у мужчин.

Перенесённая коронавирусная инфекция, оказывает длительное стойкое (в ряде случаев — и прогрессирующее) негативное влияние и на уровень общего тестостерона в сыворотке крови, и на показатели гемодинамики тестикул, а также негативно влияет на параметры эякулята, что диктует необходимость долгосрочного мониторинга пациентов после выздоровления. SARS-CoV-2, несомненно, оказывает влияние на различные аспекты репродуктивной системы, что требует дальнейших исследований и поиска возможных способов профилактики и лечения осложнений [18].

Обзор подтвердил имеющуюся необходимость в детальном изучении механизмов воздействия SARS-CоV-2 на репродуктивный потенциал мужчин. Кроме того, сделан акцент на тех направлениях, на которых стоит основывать дальнейшие исследования по изучению данной проблемы. Сама тяжесть заболевания, мультиорганные нарушения характерные для COVID-19, его тропность к рецепторам АПФ-2, возникающая из-за этого эндотелиальная дисфункция и следующий за этим оксидативный стресс вызывают опасение за здоровье пациентов, перенёсших это инфекционное заболевание. Каскад иммунных реакций, возникающих после заражения новым коронавирусом с последующим высвобождением большого количества провоспалительных интерлейкинов, согласно научным данным, оказывает влияние в том числе и на репродуктивные органы у мужчин. Поэтому данная проблема нуждается в дальнейшем, более детальном изучении.