Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и сперматогенез

Введение

Бесплодие – актуальная проблема современной медицины. Депрессия, по данным ВОЗ, также является распространённым, прогрессирующим патологическим состоянием среди женщин и мужчин активного репродуктивного возраста [1].

Многочисленные исследования показывают, что бесплодие приводит к эмоциональному стрессу [2][3, 4]. С другой стороны, стресс признан фактором снижения фертильности [5][6][7]. Формируется патологический замкнутый круг. Многочисленные лечебно-диагностические процедуры, неоднократные попытки зачать или выносить ребёнка, ожидания и неудачи становятся причиной или усугубляют имеющиеся психоэмоциональные расстройства. Таким образом, бездетный брак должен рассматриваться не только в контексте физического нарушения, но и эмоционального равновесия.

Наблюдения F. Chiaffarino et al. группы из 1000 бесплодных пар, обратившихся для лечения методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), показали, что у 7,4% мужчин были выявлены депрессивные и тревожные симптомы [8].

M. Bhongade et al. в 2014 году опубликовали работу, в которой продемонстрировали взаимосвязь между уровнем половых гормонов, параметрами спермограммы и степенью выраженности симптомов тревоги и депрессии по шкале HADS (Hospital Anxiety and Depression Score). Из семидесяти наблюдаемых мужчин, состоящих в бесплодном браке, 19 (27%) имели депрессивнотревожные расстройства. При этом у пациентов с наибольшими значениями по шкале HADS были зафиксированы более низкие уровни общего тестостерона и высокие – ФСГ и ЛГ сыворотки крови. Количественные и качественные параметры спермограммы также отрицательно коррелировали с баллами шкалы депрессии и тревоги. Авторы пришли к выводу, что стресс-индуцированное состояние может привести к снижению уровня общего тестостерона, вторично вызывает повышение концентрации ЛГ и ФСГ и негативно влияет на качество спермы [6].

Одной из линий медикаментозной коррекции депрессивных расстройств являются препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Дефицит данного нейромедиатора является источником психовегетативных симптомов [9][10].

Серотонин участвует в широком диапазоне поведенческих и физиологических процессов, таких как приём пищи, сон, настроение, сексуальное поведение [11]. На сегодняшний день доказано существование локальной серотонинергической системы в клетках Сертоли, Лейдига и придатке яичка, а также влияние серотонина на стероидогенез [12][13][14].

Исследования демонстрируют, что приём препаратов из группы СИОЗС, может привести к ухудшению качества спермы и повреждению ДНК сперматозоидов [15][16]. Фертильные характеристики мужчины после отмены СИОЗС изучены мало.

Цель исследования: изучение параметров спермограммы, фрагментации ДНК сперматозоидов (ФДС), показателей гонадостата до и после приёма флуоксетина.

Материалы и методы

Исследование включило 25 мужчин в возрасте от 25 до 40 лет (средний возраст – 35,2 ± 4,5 года) с депрессией средней степени тяжести. Критерии исключения – наличие урологической патологии, патоспермия, планирование отцовства в ближайшие сроки. Все пациенты консультированы психиатром, был назначен СИОЗС флуоксетин сроком 12 недель в дозе 20 мг.

До начала, по окончании лечения и через 3 месяца после отмены препарата пациентам выполнена спермограмма в соответствии с рекомендациями ВОЗ 2010 года (5-е издание), проведена оценка фрагментации ДНК сперматозойдов методом SCD (sperm chromatin dispersion) [17]. При анализе эякулята основными параметрами были выбраны объём, концентрация, подвижность сперматозоидов (категория a + b), процент морфологически нормальных форм. Также были оценены показатели гонадостата до и после лечения (уровни ЛГ, ФСГ, общего тестостерона сыворотки крови).

В период наблюдения парам было рекомендовано придерживаться регулярной половой жизни с использованием барьерных методов контрацепции.

Методы статистического анализа. Полученные результаты подвергали статистической обработке с использование компьютерной программы «STATISTICA for Windows». Достоверными считались различия при p < 0,05.

Результаты

Через 12 недель лечения все пациенты отметили субъективное улучшение психоэмоционального состояния, что было объективно подтверждено психиатром с использованием шкалы Бека.

Динамика показателей эякулята после приёма флуоксетина отражена в таблице 1. Зарегистрировано уменьшение среднего объёма эякулята с 3,1 ± 0,7 до 2,9 ± 0,7 мл (p = 0,638), снижение концентрации сперматозоидов с 39,4 ± 18,5 до 34,3 ± 16,8 млн/мл (p = 0,384). Активная подвижность категории (а + b) уменьшилась с 41,7 ± 7,6 до 35,5 ± 7,8% (p < 0,05), процент морфологически нормальных форм – с 12,7 ± 2,8 до 10,7 ± 2,2% (p < 0,001). Индекс ФДС увеличился с 16,2 ± 4,9 до 22,2 ± 4,3% (p < 0,001).

Через 3 месяца по окончании лечения объём эякулята увеличился до 3,2 ± 1,8 мл (p = 0,823), концентрация сперматозоидов составила 36,1 ± 17,5 млн/мл (p = 0,576), средний процент подвижных сперматозоидов поднялся до 39,5 ± 8,6% (p = 0,409), доля нормальных форм возросла до 15,1 ± 2,4% (p = 0,409). ФДС снизилась на уровень 13,8 ± 3,1% (p < 0,05).

Не было отмечено достоверного снижения средних показателей гормонов сыворотки крови, таких как ЛГ, ФСГ, общего тестостерона до и после приёма СИОЗС.

Спустя 2 недели лечения 5 пациентов (20%) пожаловались на чрезмерно пролонгированный половой акт, 3 (12%) – на сонливость, что потребовало снижения дозы препарата до 10 мг. Дозозависимых различий динамики показателей эякулята в группе пациентов выявлено не было.

Обсуждение

Акт семяизвержения контролируется центральной и периферической нервной системами. Серотонин является важным медиатором данного процесса. Как было отмечено выше, доказано существование локальной серотонинергической системы в придатке яичка [12][13]. На фоне приёма СИОЗС часть пациентов могут испытывать трудности с достижением оргазма, задержанную или затруднённую эякуляцию. Это может приводить к нарушению адекватного пассажа эякулята и создавать условия для застойных процессов не только на уровне добавочных половых желез, но и придатков яичек и семявыносящих путей.

В нашем исследовании было зафиксировано незначительное уменьшение объёма эякулята и концентрации сперматозоидов. Данный изменения могут быть обусловлены как нарушением эвакуаторной функции, так и секреторной активности добавочных половых желез и яичек на фоне приёма препарата [18][19][20].

H. Batainef et al. в эксперименте на самцах крыс показали, что после введения флуоксетина (на протяжении 60 дней) достоверно снижались уровни сывороточного тестостерона и ФСГ. Патогистологическое исследование тестикул показало уменьшение концентрации первичных, вторичных сперматоцитов и сперматид. Также снизилось число беременностей у самокпартнёров [21].

W.O. Monteiro Filho et al. изучили отдалённые результаты влияния флуоксетина на сперматогенез. Результаты эксперимента на самцах крыс зарегистрировали снижение объёма яичек (16%), придатка яичка (28%) и добавочных семенных желез (18%) после введения флуоксетина в дозе 20 мг/кг в перинатальном периоде. Также в экспериментальной группе было выявлено уменьшение плотности сперматогенного эпителия на 17% и сокращение объёма клеток Лейдига на 30% [22].

Исходя из вышеописанных данных, снижение концентрации сперматозоидов может быть обусловлено, как гаметотоксическим эффектом антидепрессанта, так и гормон-опосредованным ингибированием сперматогенеза на фоне уменьшения концентрации ЛГ, ФСГ и снижением уровня интратестикулярного тестостерона.

Кроме того, в работах V. Kumar и C. Curti в условиях in vitro был продемонстрирован выраженный токсический эффект флуоксетина на сперматозоиды. Авторы предположили, что механизм негативного влияния опосредован воздействием на синтез АТФ митохондрий сперматозоидов путём ингибирования окислительного фосфорилирования. Как следствие, снижение жизнеспособности и энергетического баланса клетки приводит к функциональным изменениям, проявляющимся в недостаточности жгутикового аппарата половой клетки [23][24]. Опираясь на экспериментальные данные, ухудшение качественных показателей (подвижности и морфологии) эякулята через 12 недель приёма флуоксетина, мы связываем с прямым сперматотоксическим действием препарата.

Результаты нашего исследования подтверждаются данными мировой литературы. Так, М. Safarneiad указал на снижение параметров спермограммы и увеличение числа одно– и двуцепочных разрывов молекулы ДНК сперматозоидов у мужчин, получавших терапию СИОЗС в связи с депрессией. Автор отметил, что в группе фертильных волонтёров, принимавших СИОЗС, были зафиксированы снижение концентрации, подвижности и морфологии сперматозоидов, повышение ФДС. При этом степень тяжести изменений параметров спермограммы коррелировала с продолжительностью приёма антидепрессанта [25]. L. Beeder et al. приводят убедительные данные, подтверждающие негативное влияние СИОЗС на концентрацию и подвижность сперматозоидов, а также на целостность ДНК сперматозоидов, тем самым делая вывод, что флуоксетин обладает гонадотоксическим эффектом [26].

В нашей работе динамика уровня ФДС отрицательно коррелировала с изменениями показателей подвижности и морфологии сперматозоидов. Число сперматозоидов с повреждённой структурой ДНК увеличилось после терапии СИОЗС. Возможно, это является следствием прямого повреждающего действия на липополисахаридную мембрану половой клетки и нарушением связей протамино-гистонного компонента цепей ДНК.

Наши наблюдения показали, что негативные изменения со стороны сперматогенеза после приёма флуоксетина имеют обратимый характер. Через 3 месяца после отмены препарата показатели эякулята улучшились и практически вернулись к исходным значениям. Подобные результаты были получены в исследовании C. Tanrikut, где отмечено улучшение качества спермы через 1 и 2 месяца после отмены СИОЗС [27].

Более того, мы зарегистрировали, что средний показатель ФДС достоверно снизился на 14,8% при сравнении с исходными значениями. Данный факт мы связали с нивелирования стрессового компонента и улучшением психоэмоционального фона наблюдаемых пациентов.

Отсутствие достоверных изменений показателей гонадостата в нашем исследовании, возможно, обусловлено относительно коротким периодом приёма препарата.

Заключение

Приём флуоксетина оказывает негативный эффект на репродуктивную функцию мужчины. Наиболее выраженные изменения зарегистрированы в отношении качественных показателей эякулята и ФДС. Через 3 месяца после отмены препарата отмечается возврат показателей к исходным значениям, что указывает на обратимый характер нарушений.

Результаты исследования указывают на необходимость информирования пациентов, планирующих отцовство, о временных побочных эффектах приёма СИОЗС, повышающих риски спонтанных абортов, связанных с ростом ФДС. Требуются дальнейшие исследования для оценки влияния длительного использования СИОЗС на репродуктивный статус мужчины.