Preview

Вестник урологии

Расширенный поиск

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и сперматогенез

https://doi.org/10.21886/2308-6424-2021-9-2-74-79

Полный текст:

Аннотация

Введение. По данным ВОЗ, депрессия является распространённым заболеванием среди женщин и мужчин активного репродуктивного возраста. Одной из линий фармакологической коррекции депрессивных расстройств являются препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Приём данных препаратов может привести к ухудшению качества спермы. Фертильные свойства мужчины после отмены СИОЗС изучены мало.

Цель исследования. Изучение параметров спермограммы, фрагментации ДНК сперматозоидов, гонадостата до и после приёма флуоксетина.

Материалы и методы. В исследование включены 25 мужчин (средний возраст - 35,2 ± 4,5 года) с депрессией средней степени тяжести. Пациентам назначен препарат флуоксетин в дозе 20 мг сроком 12 недель. До начала, по окончании лечения и через 3 месяца после отмены СИОЗС оценены показатели спермограммы, фрагментация ДНК сперматозоидов, уровни ЛГ, ФСГ, общего тестостерона.

Результаты. После лечения было зарегистрировано уменьшение среднего объёма эякулята с 3,1 ± 0,7 до 2,9 ± 0,7 мл (p = 0,638), снижение концентрации сперматозоидов с 39,4 ± 18,5 до 34,3 ± 16,8 млн/мл (p = 0,384). Активная подвижность сперматозоидов категории (а + b) уменьшилась с 41,7 ± 7,6 до 35,5 ± 7,8% (p < 0,05), процент морфологически нормальных форм - с 12,7 ± 2,8 до 10,7 ± 2,2% (p < 0,001). Фрагментация ДНК увеличилась с 16,2 ± 4,9 до 22,2 ± 4,3% (p < 0,001). Через 3 месяца после окончания терапии средний объем эякулята, концентрация, подвижность и процент нормальных форм сперматозоидов увеличились и практически вернулись к исходным цифрам. Показатель фрагментации ДНК достоверно снизился и имел значение меньшее, чем до назначения флуоксетина, что положительно коррелировало с динамикой симптомов депрессии. Не было отмечено достоверных различий динамики средних показателей гонадостата до и после лечения.

Выводы. Приём флуоксетина оказывает обратимый негативный эффект на репродуктивную функцию мужчины. Это указывает на необходимость информирования пациентов, планирующих отцовство о временных побочных эффектах приёма СИОЗС.

Для цитирования:


Коршунов М.Н., Коршунова Е.С., Кастрикин Ю.В., Даренков С.П. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и сперматогенез. Вестник урологии. 2021;9(2):74-79. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2021-9-2-74-79

For citation:


Korshunov M.N., Korshunova E.S., Kastrikin Yu.V., Darenkov S.P. Selective serotonin reuptake inhibitors and spermatogenesis. Vestnik Urologii. 2021;9(2):74-79. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2308-6424-2021-9-2-74-79

Введение

Бесплодие – актуальная проблема современной медицины. Депрессия, по данным ВОЗ, также является распространённым, прогрессирующим патологическим состоянием среди женщин и мужчин активного репродуктивного возраста [1].

Многочисленные исследования показывают, что бесплодие приводит к эмоциональному стрессу [2][3, 4]. С другой стороны, стресс признан фактором снижения фертильности [5][6][7]. Формируется патологический замкнутый круг. Многочисленные лечебно-диагностические процедуры, неоднократные попытки зачать или выносить ребёнка, ожидания и неудачи становятся причиной или усугубляют имеющиеся психоэмоциональные расстройства. Таким образом, бездетный брак должен рассматриваться не только в контексте физического нарушения, но и эмоционального равновесия.

Наблюдения F. Chiaffarino et al. группы из 1000 бесплодных пар, обратившихся для лечения методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), показали, что у 7,4% мужчин были выявлены депрессивные и тревожные симптомы [8].

M. Bhongade et al. в 2014 году опубликовали работу, в которой продемонстрировали взаимосвязь между уровнем половых гормонов, параметрами спермограммы и степенью выраженности симптомов тревоги и депрессии по шкале HADS (Hospital Anxiety and Depression Score). Из семидесяти наблюдаемых мужчин, состоящих в бесплодном браке, 19 (27%) имели депрессивнотревожные расстройства. При этом у пациентов с наибольшими значениями по шкале HADS были зафиксированы более низкие уровни общего тестостерона и высокие – ФСГ и ЛГ сыворотки крови. Количественные и качественные параметры спермограммы также отрицательно коррелировали с баллами шкалы депрессии и тревоги. Авторы пришли к выводу, что стресс-индуцированное состояние может привести к снижению уровня общего тестостерона, вторично вызывает повышение концентрации ЛГ и ФСГ и негативно влияет на качество спермы [6].

Одной из линий медикаментозной коррекции депрессивных расстройств являются препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Дефицит данного нейромедиатора является источником психовегетативных симптомов [9][10].

Серотонин участвует в широком диапазоне поведенческих и физиологических процессов, таких как приём пищи, сон, настроение, сексуальное поведение [11]. На сегодняшний день доказано существование локальной серотонинергической системы в клетках Сертоли, Лейдига и придатке яичка, а также влияние серотонина на стероидогенез [12][13][14].

Исследования демонстрируют, что приём препаратов из группы СИОЗС, может привести к ухудшению качества спермы и повреждению ДНК сперматозоидов [15][16]. Фертильные характеристики мужчины после отмены СИОЗС изучены мало.

Цель исследования: изучение параметров спермограммы, фрагментации ДНК сперматозоидов (ФДС), показателей гонадостата до и после приёма флуоксетина.

Материалы и методы

Исследование включило 25 мужчин в возрасте от 25 до 40 лет (средний возраст – 35,2 ± 4,5 года) с депрессией средней степени тяжести. Критерии исключения – наличие урологической патологии, патоспермия, планирование отцовства в ближайшие сроки. Все пациенты консультированы психиатром, был назначен СИОЗС флуоксетин сроком 12 недель в дозе 20 мг.

До начала, по окончании лечения и через 3 месяца после отмены препарата пациентам выполнена спермограмма в соответствии с рекомендациями ВОЗ 2010 года (5-е издание), проведена оценка фрагментации ДНК сперматозойдов методом SCD (sperm chromatin dispersion) [17]. При анализе эякулята основными параметрами были выбраны объём, концентрация, подвижность сперматозоидов (категория a + b), процент морфологически нормальных форм. Также были оценены показатели гонадостата до и после лечения (уровни ЛГ, ФСГ, общего тестостерона сыворотки крови).

В период наблюдения парам было рекомендовано придерживаться регулярной половой жизни с использованием барьерных методов контрацепции.

Методы статистического анализа. Полученные результаты подвергали статистической обработке с использование компьютерной программы «STATISTICA for Windows». Достоверными считались различия при p < 0,05.

Результаты

Через 12 недель лечения все пациенты отметили субъективное улучшение психоэмоционального состояния, что было объективно подтверждено психиатром с использованием шкалы Бека.

Динамика показателей эякулята после приёма флуоксетина отражена в таблице 1. Зарегистрировано уменьшение среднего объёма эякулята с 3,1 ± 0,7 до 2,9 ± 0,7 мл (p = 0,638), снижение концентрации сперматозоидов с 39,4 ± 18,5 до 34,3 ± 16,8 млн/мл (p = 0,384). Активная подвижность категории (а + b) уменьшилась с 41,7 ± 7,6 до 35,5 ± 7,8% (p < 0,05), процент морфологически нормальных форм – с 12,7 ± 2,8 до 10,7 ± 2,2% (p < 0,001). Индекс ФДС увеличился с 16,2 ± 4,9 до 22,2 ± 4,3% (p < 0,001).

Таблица 1. Динамика показателей эякулята до и после лечения
Table 1. Dynamics of ejaculate indicators before-after treatment


Примечания: * — различия статистически достоверны p < 0,05; ** — различия статистически достоверны p < 0,001.
Notes: * — the differences are statistically significant p <0.05; ** — differences are statistically significant p <0.001.

Через 3 месяца по окончании лечения объём эякулята увеличился до 3,2 ± 1,8 мл (p = 0,823), концентрация сперматозоидов составила 36,1 ± 17,5 млн/мл (p = 0,576), средний процент подвижных сперматозоидов поднялся до 39,5 ± 8,6% (p = 0,409), доля нормальных форм возросла до 15,1 ± 2,4% (p = 0,409). ФДС снизилась на уровень 13,8 ± 3,1% (p < 0,05).

Не было отмечено достоверного снижения средних показателей гормонов сыворотки крови, таких как ЛГ, ФСГ, общего тестостерона до и после приёма СИОЗС.

Спустя 2 недели лечения 5 пациентов (20%) пожаловались на чрезмерно пролонгированный половой акт, 3 (12%) – на сонливость, что потребовало снижения дозы препарата до 10 мг. Дозозависимых различий динамики показателей эякулята в группе пациентов выявлено не было.

Обсуждение

Акт семяизвержения контролируется центральной и периферической нервной системами. Серотонин является важным медиатором данного процесса. Как было отмечено выше, доказано существование локальной серотонинергической системы в придатке яичка [12][13]. На фоне приёма СИОЗС часть пациентов могут испытывать трудности с достижением оргазма, задержанную или затруднённую эякуляцию. Это может приводить к нарушению адекватного пассажа эякулята и создавать условия для застойных процессов не только на уровне добавочных половых желез, но и придатков яичек и семявыносящих путей.

В нашем исследовании было зафиксировано незначительное уменьшение объёма эякулята и концентрации сперматозоидов. Данный изменения могут быть обусловлены как нарушением эвакуаторной функции, так и секреторной активности добавочных половых желез и яичек на фоне приёма препарата [18][19][20].

H. Batainef et al. в эксперименте на самцах крыс показали, что после введения флуоксетина (на протяжении 60 дней) достоверно снижались уровни сывороточного тестостерона и ФСГ. Патогистологическое исследование тестикул показало уменьшение концентрации первичных, вторичных сперматоцитов и сперматид. Также снизилось число беременностей у самокпартнёров [21].

W.O. Monteiro Filho et al. изучили отдалённые результаты влияния флуоксетина на сперматогенез. Результаты эксперимента на самцах крыс зарегистрировали снижение объёма яичек (16%), придатка яичка (28%) и добавочных семенных желез (18%) после введения флуоксетина в дозе 20 мг/кг в перинатальном периоде. Также в экспериментальной группе было выявлено уменьшение плотности сперматогенного эпителия на 17% и сокращение объёма клеток Лейдига на 30% [22].

Исходя из вышеописанных данных, снижение концентрации сперматозоидов может быть обусловлено, как гаметотоксическим эффектом антидепрессанта, так и гормон-опосредованным ингибированием сперматогенеза на фоне уменьшения концентрации ЛГ, ФСГ и снижением уровня интратестикулярного тестостерона.

Кроме того, в работах V. Kumar и C. Curti в условиях in vitro был продемонстрирован выраженный токсический эффект флуоксетина на сперматозоиды. Авторы предположили, что механизм негативного влияния опосредован воздействием на синтез АТФ митохондрий сперматозоидов путём ингибирования окислительного фосфорилирования. Как следствие, снижение жизнеспособности и энергетического баланса клетки приводит к функциональным изменениям, проявляющимся в недостаточности жгутикового аппарата половой клетки [23][24]. Опираясь на экспериментальные данные, ухудшение качественных показателей (подвижности и морфологии) эякулята через 12 недель приёма флуоксетина, мы связываем с прямым сперматотоксическим действием препарата.

Результаты нашего исследования подтверждаются данными мировой литературы. Так, М. Safarneiad указал на снижение параметров спермограммы и увеличение числа одно– и двуцепочных разрывов молекулы ДНК сперматозоидов у мужчин, получавших терапию СИОЗС в связи с депрессией. Автор отметил, что в группе фертильных волонтёров, принимавших СИОЗС, были зафиксированы снижение концентрации, подвижности и морфологии сперматозоидов, повышение ФДС. При этом степень тяжести изменений параметров спермограммы коррелировала с продолжительностью приёма антидепрессанта [25]. L. Beeder et al. приводят убедительные данные, подтверждающие негативное влияние СИОЗС на концентрацию и подвижность сперматозоидов, а также на целостность ДНК сперматозоидов, тем самым делая вывод, что флуоксетин обладает гонадотоксическим эффектом [26].

В нашей работе динамика уровня ФДС отрицательно коррелировала с изменениями показателей подвижности и морфологии сперматозоидов. Число сперматозоидов с повреждённой структурой ДНК увеличилось после терапии СИОЗС. Возможно, это является следствием прямого повреждающего действия на липополисахаридную мембрану половой клетки и нарушением связей протамино-гистонного компонента цепей ДНК.

Наши наблюдения показали, что негативные изменения со стороны сперматогенеза после приёма флуоксетина имеют обратимый характер. Через 3 месяца после отмены препарата показатели эякулята улучшились и практически вернулись к исходным значениям. Подобные результаты были получены в исследовании C. Tanrikut, где отмечено улучшение качества спермы через 1 и 2 месяца после отмены СИОЗС [27].

Более того, мы зарегистрировали, что средний показатель ФДС достоверно снизился на 14,8% при сравнении с исходными значениями. Данный факт мы связали с нивелирования стрессового компонента и улучшением психоэмоционального фона наблюдаемых пациентов.

Отсутствие достоверных изменений показателей гонадостата в нашем исследовании, возможно, обусловлено относительно коротким периодом приёма препарата.

Заключение

Приём флуоксетина оказывает негативный эффект на репродуктивную функцию мужчины. Наиболее выраженные изменения зарегистрированы в отношении качественных показателей эякулята и ФДС. Через 3 месяца после отмены препарата отмечается возврат показателей к исходным значениям, что указывает на обратимый характер нарушений.

Результаты исследования указывают на необходимость информирования пациентов, планирующих отцовство, о временных побочных эффектах приёма СИОЗС, повышающих риски спонтанных абортов, связанных с ростом ФДС. Требуются дальнейшие исследования для оценки влияния длительного использования СИОЗС на репродуктивный статус мужчины.

Список литературы

1. World Health Organization. Depression. Available at: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/depression. Accessed December 21, 2020.

2. Jurewicz J, Radwan M, Merecz-Kot D, Sobala W, Ligocka D, Radwan P, Bochenek M, Hanke W. Occupational, life stress and family functioning: does it affect semen quality? Ann Hum Biol. 2014;41(3):220-228. https://dx.doi.org/10.3109/03014460.2013.849755

3. Gradvohl SM, Osis MJ, Makuch MY. The stress of men and women seeking treatment for infertility. Rev Bras Ginecol Obstet. 2013;35(6):255-261. https://dx.doi.org/10.1590/s0100-72032013000600004

4. Dong YZ, Yang XX, Sun YP. Correlative analysis of social support with anxiety and depression in men undergoing in vitro fertilization embryo transfer for the first time. J Int Med Res. 2013;41(4):1258-1265. https://dx.doi.org/10.1177/0300060513483416

5. Rockliff HE, Lightman SL, Rhidian E, Buchanan H, Gordon U, Vedhara K. A systematic review of psychosocial factors associated with emotional adjustment in vitro fertilization patients. Hum Reprod Update. 2014;20(4):594-613. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmu010

6. Bhongade MB, Prasad S, Jiloha RC, Ray PC, Mohapatra S, Koner BC. Effect of psychological stress on fertility hormones and seminal quality in male partners of infertile couples. Andrologia. 2014;47(3):336-342. https://dx.doi.org/10.1111/and.12268

7. Peterson BD, Sejbaek CS, Pirritano M, Schmidt L. Are severe depressive symptoms associated with infertility-related distress in individuals and their partners? Hum Reprod. 2014;29(1):76-82. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/det412

8. Chiaffarino F, Baldini MP, Scarduelli C, Bommarito F, Ambrosio S, D'Orsi C, Torretta R, Bonizzoni M, Ragni G. Prevalence and incidence of depressive and anxious symptoms in couples undergoing assisted reproductive treatment in an Italian infertility department. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;158(2):235-241. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2011.04.032

9. National Institute for Health and Clinical Exellence. Depression: the Treatment and Managment of Depression in Adults. National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance. British Psychological Society. 2010. PMID: 22132433

10. Clinical guideline. Depression in adults: recognition and management. 2009. Available at: www.nice.org.uk/CG90. Accessed December 21, 2020.

11. Whitaker-Azmitia PM. The discovery of serotonin and its role in neuroscience. Neuropsychopharmacology. 1999;21(Suppl.2):2-8. https://dx.doi.org/10.1016/S0893-133X(99)00031-7

12. Jiménez-Trejo F, Tapia-Rodríguez M, Queiroz DB, Padilla P, Avellar MC, Manzano PR, Manjarrez-Gutiérrez G, Gutiérrez-Ospina G. Serotonin concentration, synthesis, cell origin, and targets in the rat caput epididymis during sexual maturation and variations associated with adult mating status: morphological and biochemical studies. J Androl. 2007;28(1):136-149. https://dx.doi.org/10.2164/jandrol.106.000653

13. Jiménez-Trejo F, Tapia-Rodríguez M, Cerbón M, Kuhn DM. Manjarrez-Gutiérrez G, Mendoza-Rodríguez CA, Picazo O. Evidence of 5-HT components in human sperm: implications for protein tyrosine phosphorylation and the physiology of motility. Reproduction. 2012;144(6):677685. https://dx.doi.org/10.1530/REP-12-0145

14. Syed V, Gomez E, Hecht N. Messenger ribonucleic acids encoding a serotonin receptor and a novel gene are induced in Sertoli cells by a secreted factor(s) from male rat meiotic germ cells. Endocrinology. 1999;140(12):5754-5760. https://dx.doi.org/10.1210/endo.140.12.7194

15. Maier U, Koinig F. Andrological findings in young patients under long-term antidepressive therapy with clomipramine. Neuropsychopharmacology. 1994;116(3):357-359. https://dx.doi.org/10.1007/BF02245340

16. Tanrikut C, Feldman AS, Altemus M, Paduch DA, Schlegel PN. Adverse effect of paroxetine on sperm. Fertil Steril. 2010;94(3):1021-1026. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.04.039

17. World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination and processing of human semen. 5th ed. Prepublication version 2010. Available at: https://apps.who.int/iris/handle/10665/44261. Accessed December 21, 2020.

18. Jing E, Straw-Wilson K. Sexual dysfunction in selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and potential solutions: A narrative literature review. Ment Health Clin. 2016;29;6(4):191-196. https://dx.doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191

19. N0rr L, Bennedsen B, Fedder J, Larsen ER. The use of selective serotonin reuptake inhibitors reduces fertility in men. Andrology. 2016;4(3):389-94. https://dx.doi.org/10.1111/andr.12184

20. Mueller A, Kiguti LRA, Silva EJR, Pupo AS. Contractile Effects of Serotonin (5-HT) in the Rat Cauda Epididymis: Expression and Functional Characterization of 5-HT Receptors. J Pharmacol Exp Ther. 2019;369(1):98-106. https://dx.doi.org/10.1124/jpet.118.254110

21. Bataineh HN, Daradka T. Effects of long-term use of fluoxetine on fertility parameters in adult male rats. Neuro Endocrinol Lett. 2007;28(3):321-325. PMID: 17627270

22. Monteiro Filho WO, de Torres SM, Amorim MJ, Andrade AJ, de Morais RN, Tenorio BM, da Silva Junior VA. Fluoxetine induces changes in the testicle and testosterone in adult male rats exposed via placenta and lactation. Syst Biol Reprod Med. 2014;60(5):274-281. https://dx.doi.org/10.3109/19396368.2014.933984

23. Kumar VS, Sharma VL, Tiwari P, Singh D, Maikhuri JP, Gupta G, Singh MM. The spermicidal and antitrichomonas activities of SSRI antidepressants. Bioorg Med Chem Lett. 20061;16(9):2509-2512. doi: 10.1016/j.bmcl.2006.01.078

24. Curti C, Mingatto FE, Polizello A, Galastri L, Uyemura S, Santos A. Fluoxetine interacts with the lipid bilayer of the inner membrane in isolated rat brain mitochondria, inhibiting electron transport and F1F0-ATPase activity. Mol Cell Biochem. 1999;199(1-2):103-109. https://dx.doi.org/10.1023/a:1006912010550

25. Safarneiad MR. Sperm DNA damage and semen quality impairment after treatment with selective serotonin reuptake inhibitors detected using semen analysis andsperm chromatin structure assay. J Urol. 2008;180(5):2124-2128. https://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2008.07.034

26. Beeder LA, Samplaski MK. Effect of antidepressant medications on semen parameters and male fertility. Int J Urol. 2020;27(1):39-46. https://dx.doi.org/10.1111/iju.14111

27. Tanrikut C, Schlegel P. Antidepressant-associated changes in semen parameters. J Urol. 2007;69(1):185-187. https://dx.doi.org/10.1016/j.urology.2006.10.034


Об авторах

М. Н. Коршунов
Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации
Россия

Коршунов Максим Николаевич — кандидат медицинских наук; доцент кафедры урологии ЦГМА.

121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 19, стр. 1А.

Тел.: +7 (905 )749-64-57


Конфликт интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 



Е. С. Коршунова
Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации; Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова Минздрава России
Россия

Коршунова Екатерина Сергеевна — кандидат медицинских наук; доцент кафедры урологии ЦГМА; врач-уролог МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России.

121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 19, стр. 1А; 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1.


Конфликт интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 



Ю. В. Кастрикин
НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России
Россия

Кастрикин Юрий Васильевич — младший научный сотрудник отдела андрологии и репродукции человека НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

105425, Москва, ул. Парковая 3-я, д. 51, стр. 1.


Конфликт интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 



С. П. Даренков
Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации
Россия

Даренков Сергей Петрович — доктор медицинских наук, профессор; заведующий кафедрой урологии ЦГМА.

121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 19, стр. 1А.


Конфликт интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 



Для цитирования:


Коршунов М.Н., Коршунова Е.С., Кастрикин Ю.В., Даренков С.П. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и сперматогенез. Вестник урологии. 2021;9(2):74-79. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2021-9-2-74-79

For citation:


Korshunov M.N., Korshunova E.S., Kastrikin Yu.V., Darenkov S.P. Selective serotonin reuptake inhibitors and spermatogenesis. Vestnik Urologii. 2021;9(2):74-79. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2308-6424-2021-9-2-74-79

Просмотров: 117


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2308-6424 (Online)