Preview

Вестник урологии

Расширенный поиск

Иммунологические аспекты мужского бесплодия: обзор литературы 2016 - 2020 годов

https://doi.org/10.21886/2308-6424-2020-8-3-97-102

Полный текст:

Аннотация

Примерно 15% пар, живущих активной половой жизнью без использования различных методов контрацепции, не достигают беременности в течение года. при этом в 30 - 40% случаев причина бесплодия не выявляется, что говорит об актуальности, данной проблемы и большом количестве имеющихся вопросов относительно механизмов развития, которые могут приводить к бесплодию. Многие механизмы развития бесплодия остаются непонятыми, в связи с чем часто невозможно проведение адекватной диагностики и лечения. Целью обзора являлось освещение накопленного материала по теме мужского иммунного бесплодия, определение направленности дальнейших исследований. Наш обзор подтвердил имеющуюся острую необходимость в детальном изучении механизмов иммунологического бесплодия. сделан акцент на тех направлениях, на которых стоит основывать дальнейшие исследования по изучению данной проблемы.

Для цитирования:


Ибишев Х.С., Мамедов Э.А., Магомедов Г.А. Иммунологические аспекты мужского бесплодия: обзор литературы 2016 - 2020 годов. Вестник урологии. 2020;8(3):97-102. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2020-8-3-97-102

For citation:


Ibishev K.S., Mamedov E.A., Magomedov H.A. The immunological aspects of male infertility: 2016 - 2020 literature review. Urology Herald. 2020;8(3):97-102. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2308-6424-2020-8-3-97-102

Введение

Примерно 15% пар, живущих активной половой жизнью без использования различных методов контрацепции, не достигают беременности в течение года. При этом в 30-40% процентов случаев причина бес­плодия не выявляется, что говорит об актуаль­ности данной проблемы и большом количестве имеющихся вопросов относительно механизмов развития, которые могут приводить к бесплодию [1, 2].

Цель обзора: освещение накопленного мате­риала, по теме мужского иммунного бесплодия, определение направленности дальнейших ис­следований.

В настоящий обзор вошло 10 источников. Отбор литературы осуществлялся по критериям практической значимости, а также импакту-журнала, в котором была опубликована статья. По­иск литературы осуществляли по базам данных Scopus, Web of Science, PubMed, eLIBRARY.

Site and risk factors of antisperm antibodies production in the male population. M. Marconi, W. Weidner [3].

В данной работе авторы рассматривают раз­личные факторы, способствующие выработке антиспермальных антител (АСА). Эти факторы вклю­чают: хроническую непроходимость мужского репродуктивного тракта; инфекции и/или воспа­лительные процессы мужского репродуктивного тракта; варикоцеле; крипторхизм; травму яичек, различные хирургические вмешательства; опухо­ли; гомосексуализм. Авторы подчёркивают неяс­ность патофизиологии образования АСА. В связи с этим среди перечисленных причин только одна является подтверждённой, в то время как осталь­ные являются сомнительными. Эта доказанная причина — хроническая обструкция мужского ре­продуктивного тракта. При этом наиболее веро­ятным местом выработки АСА является придаток яичка. На основании выводов данной статьи рож­дается вопрос: может ли длительное сексуальное воздержание и/или пролонгирование полового акта являться возможной причиной появления АСА? Так же имеется жёсткая необходимость де­тального изучения вышеизложенных причин вы­работки АСА и их патофизиологические аспекты.

Presence of PSA antibodies in seminal plasma of infertile men. V.A. Cuppett, S.C. Sikka, R.K. Naz [4].

В исследовании приняли участие 74 мужчи­ны, которые были распределены на три группы: группа А — иммуно-инфертильные мужчины, чьи сперматозоиды положительны на АСА (п = 25; средний возраст 32 ± 6 лет); группа В — мужчины с гипервязкои спермой, чьи сперматозоиды отри­цательны на аса (n = 25; средний возраст 36 ± 7 лет); группа C - здоровые мужчины (n = 24; сред­ний возраст 31 ± 8 лет). Сперму собирали мастурбацией у мужчин добровольцев, приходящих в клинику для обследования и лечения бесплодия. Антитела к ПСА определялись методами ИФА и иммуноблогинга. По результатам исследования в группе А определялись антитела к ПСА, в то вре­мя как в группе с антитела к ПСА не были опреде­лены ни одним из методов. На настоящее время известно, что основная функция ПСА — разжиже­ние семенного сгустка, так же считают, что ПСА участвует в растворении цервикальной слизи.

В группе В антитела к ПСА были определены у 28%. Авторы поднимают вопрос о взаимосвя­зи антител к ПСА и бесплодием, что нуждается в дальнейшем изучении.

Infectious, inflammatory and 'autoimmune' male factor infertility: how do rodent models in­form clinical practice? M. Fijak, A. Pilatz, M.P. Hedger, N. Nicolas, S. Bhushan, V. Michel, K.S.K. Tung, H.C. Schuppe, A. Meinhardt [5].

В данной работе авторы подчёркивают им­мунную привилегированность яичка. Однако авторы обеих статей говорят о необходимости дополнительных исследований эпидидимиса. В обсуждаемой работе авторы основное внимание уделили нарушениям фертильности, вызванны­ми инфекцией и воспалением. Авторы предпо­лагают возможность использования обнаруже­ния ER-60 в качестве аутоантигена у пациентов с «бессимптомным» аутоиммунным орхитом, что было подтверждено пилотным исследованием с использованием небольшой группы пациентов. Однако, это требует дополнительных исследова­ний с большей выборкой. Авторы подчёркивают необходимость создания неинвазивных методов диагностики «бессимптомного» аутоиммунного орхита.

The epididymal immune balance: a key to pre­serving male fertility. A. Voisin, F. Saez, J.R. Drevet, R. Guiton [6].

Эпидидимальный иммунитет играет важную роль в мужской фертильности. Считается, что яичко наделяет иммунитетом весь генитальный тракт, однако это опровергают клинические дан­ные. Частота опухолей яичка, по сравнению с придатком, в 50 раз меньше. Так же эпидидимит имеет большее распространение по сравнению с орхитом. Эпидидимис имеет собственный ге­матоэпидидимальный барьер, который состоит из транспортёров, контролирующих движение веществ, эпителиальных и иммунных клеток. Ав­торы подчёркивают необходимость дальнейших исследований фактического участия этих кле­ток в регуляции иммунного баланса. Например, изоформы TGF-b, которые, по мнению авторов влияют на поддержание барьера, контролируют рост эпителиальных клеток и, тем самым, увели­чивают проницаемость гематоэпидидимального барьера. Так же предполагается, что TGF-b инги­бирует сперматозоиды, активируя Т-клетки.

Immune regulatory molecules as modifiers of semen and fertility: A review. S.S. Archana, S. Selvaraju, B.K. Binsila, A. Arangasamy, S.A. Krawetz [7].

В этом обзоре данной работы рассматрива­ются иммунные регуляторные молекулы, обе­спечивающие защиту сперматозоидов и способ­ствующие оплодотворению и эмбриональному развитию. Семенная плазма содержит много иммунно активных частиц, однако их роль, как пра­вило неизвестна, среди них: 19-гидрокси-простагландин Е, TGFB, человеческий лейкоцитарный антиген. Известно, что цитокины регулируют физиологию яичек и поддерживают фертильный статус. TGFB, IL-1, IL-5, IL-7, IL-13, IL-17 и моноцитарный хемотаксический белок вместе регулиру­ют активность Т-клеток, интерферон-α и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (CSF2). Так же цитокины необходимы для развития и под­держания нормальной функции клеток Сертоли и Лейдига. Известно, что PTGE при инфекциях может препятствовать клеточно-опосредованному отве­ту на сперматозоиды. Во время инфекции так же повышается концентрация IL-6 и IL-8 в семенной плазме мужчин с плохим фертильным статусом.

Дефезины, содержащиеся в сперме способ­ны, помимо своей антимикробной функции, регулировать подвижность сперматозоидов. Экспериментально доказано, что инкубация сперматозоидов с дефезином улучшает подвиж­ность и частоту наступления беременности. Так же имеются сведения о способности ингибиро­вать женский иммунный ответ на сперматозои­ды, что улучшает продвижение сперматозоидов по женскому репродуктивному тракту и проник­новение через цервикальную слизь.

Исследования показывают, что так же некото­рые микроорганизмы и их метаболиты необхо­димы для правильного развития яичек, включая образование или восстановление гематотестику­лярного барьера. Clostridium tyrobutyricum вос­становили ГТБ и нормализовали уровень белков клеточной адгезии у мышей с нарушенной це­лостностью ГТБ. Так же штаммы, продуцирующие только бутират или ацетат / пропионат, обладают способностью к восстановлению целостности семенных канальцев. Авторы отмечают, что не­обходимо дальнейшее исследование о возмож­ности добавления бутирата в качестве пищевой добавки для восстановления или укрепления ГТБ, по-видимому данные аспекты наверное, также требуют дальнейшего изучения.

Иммунорегуляторные биомолекулы, секретируемые в процессе сперматогенеза, созрева­ния и транспорта сперматозоидов, нуждаются в детальном изучении. Углубление нашего пони­мания иммунных механизмов, протеомики и ге­номики сперматозоидов позволит улучшить диа­гностику и лечение иммунного бесплодия. Такие детальные исследования иммунного бесплодия могут также помочь в разработке нестероидных иммунных контрацептивов. Авторы подчёркива­ют, что дальнейшие исследования, включая ис­следования in vivo, должны быть сосредоточены на иммунологическом перекрестном взаимодей­ствии эпителиальных клеток, гамет, ранних эм­брионов и иммунных клеток при физиопатологи­ческих состояниях как мужского, так и женского репродуктивного тракта. На сегодняшний день это направление перспективное, и широко ис­пользуется при уточнении этиопатогенетических механизмов других нозологий.

Immunoendocrine Markers of Stress in Seminal Plasma at IVF/ICSI Failure: а Preliminary Study. M. Nikolaeva, A. Arefieva, A. Babayan, V. Chagovets, N. Kitsilovskaya, N. Starodubtseva, V. Frankevich, E. Kalinina, L. Krechetova, G. Sukhikh [8].

Повышенный уровень IL-18 считается иммун­ным маркером стресса. Целью данного исследо­вания являлось выявление стресс-специфичных изменений в семенной плазме в группе небере­менных пациенток с высоким уровнем IL-18. В исследование были включены две группы паци­енток с различными исходами ЭКО, связанными с выраженной разницей в семенном IL-18, но не с клиническим профилем, лабораторными показа­телями и некоторыми характеристиками образа жизни.

Было обнаружено, что общее содержание в эякуляте и концентрация IL-1β были значительно выше в группе небеременных с высоким уров­нем IL-18, чем в группе беременных с низким уровнем IL-18, и подтвердили наличие положи­тельной корреляции между уровнями семенного IL-18 и IL-1β.

продолжительность и интенсивность стресса, по-видимому, играют важную роль в типе им­мунного ответа. Было показано, что кратковре­менный (то есть длящийся от нескольких минут до нескольких часов) острый стресс усиливает как врождённые, так и адаптивные иммунные реакции. Напротив, длительный стресс подавля­ет или дисрегулирует врождённые и адаптивные иммунные реакции, изменяя баланс цитокинов, индуцируя хроническое воспаление низкой сте­пени тяжести и подавляя количество и функцию иммунопротекторных клеток.

Результаты этого предварительного исследо­вания свидетельствуют о наличии связи со стрес­сом избыточной экспрессии иммунных и гормо­нальных факторов в сп, что может быть ключевой связью между мужским стрессом и неудачей имплантации эмбриона у женщин, подвергших­ся воздействию сп своих партнеров во время лечения ЭКО/ИКсИ. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения роли стресса в изменении иммуноэндокринного профиля сп и его влияния на установление беременности в про­граммах ЭКО и при естественном зачатии.

Sperm success and immunity. S. Wigby, S.S. Su­arez, B.P. Lazzaro, T. Pizzaria, M.F. Wolfnerb [9].

В исследовании Miyata et al. (2016) было обна­ружено, что 1000 генов в геноме мыши активны, главным образом, в зародышевых клетках яичка, при этом белковые молекулы многих из этих ге­нов служат потенциальными антигенами (Tokuhiro et al., 2012). Это создаёт возможность против этих молекул, которые в свою очередь располагаются на сперматозоидах, генерировать антитела, при­водя к бесплодию. Однако гематотестикулярный и гематоэпидидмальный барьеры препятствуют иммунной системе воздействовать на эти антиге­ны. при нарушении проницаемости барьеров об­разуются антиспермальные антитела.

Другая причина связана с антагонистиче­ской плейотропией, возникающей, когда один ген оказывает на несколько противоположных эффектов на один и тот же признак. Это может препятствовать достижению оптимальных функ­ций сперматозоидов и иммунитета. К примеру, тиоэфирсодержащий белок 1 (ТЭП1) способству­ет иммунной защите от малярийных паразитов у комара Anopheles gambiae (Blandin et al., 2004). Этот же белок участвует и в удалении аберрант­ных сперматозоидов в яичках, что важно для обеспечения мужской фертильности, примеча­тельно, что аллельный вариант, способствующий мужской фертильности, также делает комаров более восприимчивыми к малярии (Pompon & Levashina, 2015). В итоге такого действия может возникать конфликт между сперматозоидами и иммунной системой. Этот конкретный пример может также свидетельствовать о генетическом антагонизме между полами, поскольку только самки А. gambiae подвергаются воздействию ма­лярийных паразитов.

Иммунная система, как женщины, так и муж­чины, представляет потенциальную угрозу для сперматозоидов несмотря на то, что имеются специальные механизмы защиты. Большое вни­мание следует уделить изучению того, что при­водит к нарушению функции этих механизмов, прогресс в выявлении дискриминации между определенными фенотипами и генотипами спер­матозоидов женской иммунной системой может потребовать новых подходов таких, как марки­ровка сперматозоидов отдельных самцов или гаплоидных сперматозоидов, чтобы непосред­ственно визуализировать их судьбу в женской иммунной среде.

Comprehensive immune complexome analysis detects disease-specific immune complex antigens in seminal plasma and follicular fluids derived from infertile men and women. N. Murakamia, M. Kitajimaa, K. Ohyamab, N. Aibarab, K. Taniguchia, M. Weic, Y. Kitajimaa, K. Miuraa, H. Masuzakia [10].

В работе изучены аутоиммунные реакции и последующее воспаление, лежащее, по мнению авторов, в основе сперматогенной дисфункции и связанного с эндометриозом бесплодия. Кроме того, целью настоящего исследования также яв­лялось выявление специфических к заболеванию антигенов в иммунных комплексах (ИК), семенной плазмы (сп) и фолликулярной жидкости (ФФ).

Установлено, что функциональные характе­ристики болезнетворных антигенов соответству­ют патогенезу мужского и женского бесплодия. Образование ИК может способствовать сперматогенной дисфункции и бесплодию, связанному с эндометриозом, через потерю функции соот­ветствующих белков. Ожидается, что анализ им­мунного комплекса станет ценным инструмен­том для изучения новых методов диагностики и стратегий лечения бесплодия.

Role of indoleamine 2,3-dioxygenase in testicu­lar immune-privilege. G.S. Gualdoni, P.V. Jacobo, C.M. Sobarzo, C.V. Perez, M.E. Matzkin, C. HOcht, M.B. Frungieri, M. Hill, I. Anegon, L. Lustig, V.A. Guazzone [11].

Индоламин-2,3-диоксигеназа (ИДО) была вовлечена в толерантность плода и аллотран­сплантата, иммунную устойчивость опухоли и регуляцию аутоиммунных заболеваний. ИДО и триптофан 2,3-диоксигеназа (ТДО) катализируют одну и ту же скорость-лимитирующую стадию ме­таболизма триптофана по общему пути, что при­водит к голоданию триптофана и образованию катаболитов, совместно известных как кинуренины. Однако значение метаболизма триптофана в патофизиологии яичек до сих пор не изучено.

В данном исследовании оценили in vivo роль ИДО/ТДО в экспериментальном аутоиммунном орхите (ЭАО), модели аутоиммунного воспа­

ления яичек и иммунологически нарушенного сперматогенеза. ЭАО индуцировали у взрослых крыс с помощью гомогената яичек и адъювантов. Также были изучены контрольные (с) крысы, ко­торым вводили физиологический раствор и адъ­юванты, и нормальные необработанные крысы (N). при ЭАО экспрессия мРНК ИДО снижалась в целых семенниках и в изолированных клетках сертоли. Локализацию ТДО и ИДО и уровень экс­прессии в яичке анализировали методом иммуностейнинга и иммуноблоттинга. ТДО экспрес­сируется в гранулемах крыс с ЭАО. Аналогичные уровни белка наблюдались в группах N, c и ЭАО. ИДО был обнаружен в мононуклеарных и эндо­телиальных клетках, а снижение экспрессии ИДО было обнаружено в группе ЭАО по сравнению с крысами N и c. Это явление сопровождалось зна­чительным снижением активности ИДО в яичке ЭАО, измеряемой концентрациями триптофана и кинуренина (ВЭЖХ). Наконец, in vivo ингиби­рование ИДО 1-метил-триптофаном увеличивало тяжесть заболевания, демонстрируя снижение регуляции толерантности на основе ИДО при на­рушении иммунной регуляции яичек.

ИДО был предложен как предполагаемый ме­ханизм в тестикулярной иммунной толерантности.

Хотя не были исследованы механизмы функ­ционирования ИДО, его основными функциями, как известно, являются истощение триптофана и выработка биологически активных катаболитов триптофана, которые служили бы для подавле­ния Т-клеточно-опосредованных иммунных ре­акций.

Общие результаты подчеркивают, что ИДО является активным ферментом, экспрессируе­мым соматическими клетками яичек крыс, кото­рый ведет себя как молекула иммуносупрессора, способная модулировать воспалительный им­мунный ответ на антигены спермы. Данные ре­зультаты in vivo дают новые доказательства того, что механизм, основанный на ИДО, участвует в иммунной привилегии яичек.

Associations of MTHFR C677T and MTRR A66G gene polymorphisms with male infertility and its effect on seminal folate and vitamin B12. M. Raigani, N. Lakpour, M. Soleimani, B. Johari, M.R. Sadeghi [12].

В данном исследовании образцы спермы и периферической крови были взяты у 254 муж­чин с олигоастенотератозооспермией (ОВс) и 77 нормозооспермических мужчин, посещавших клинику бесплодия, с целью определения связи генотипов 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) c677T и метионинсинтазы редукта­зы (MTRR) A66G с мужским бесплодием, а также оценить его влияние на семенные уровни фолие­вой кислоты и витамина В12.

Исследование показало, что MTHFR c677T и MTRR A66G не оказывают влияния на концен­трацию семенного фолата и витамина В12. SNP MTRR A66G и MTHFR c677T не могут рассматри­ваться как фактор риска субфертильности муж­ского фактора.

Заключение

Обзор подтвердил имеющуюся острую не­обходимость в детальном изучении механизмов иммунологического бесплодия. сделан акцент на тех направлениях, на которых стоит основы­вать дальнейшие исследования по изучению данной проблемы.

Бесплодие является одной из острых про­блем современного общества, которое имеет различные этиопатогенетические механизмы. Необходимо проведение целенаправленных ис­следований, изучающих каждый патогенетиче­ский механизм в отдельности, поскольку многие механизмы развития бесплодия остаются непо­нятыми, в связи с чем часто невозможно прове­дение адекватной диагностики и лечения.

Список литературы

1. Ибишев Х.С., Магомедов Г.А., Рябенченко Н.Н. Причастность папилломавирусной инфекции к нарушению мужской фертильности. Вопросы урологии и андроло-гии. 2018;6(3):22-27. https://doi.org/10.20953/2307-6631-2018-3-22-27

2. Ибишев Х.С., Рябенченко Н.Н., Магомедов Г.А. Идиопатическое мужское бесплодие и папилломавирусная инфекция. Вестник урологии. 2019;7(2):51-58. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2019-7-2-51-58

3. Marconi M., Weidner W. Site and Risk Factors of Antisperm Antibodies Production in the Male Population. In: Krause W., Naz R. (eds), Immune Infertility. Springer, Cham; 2017: 133-147. https://doi.org/10.1007/978-3-319-40788-3_8

4. Cuppett VA, Sikka SC, Naz RK. Presence of PSA antibodies in seminal plasma of infertile men. Front Biosci (Elite Ed). 2017;9:258-265. https://doi.org/10.2741/e800

5. Fijak M, Pilatz A, Hedger MP, Nicolas N, Bhushan S, Michel V, Tung KSK, Schuppe Hc, Meinhardt a. Infectious, inflammatory and 'autoimmune' male factor infertility: how do rodent models inform clinical practice? Hum Reprod Update. 2018;24(4):416-441. https://doi.org/10.1093/humupd/dmy009

6. Voisin A, Saez F, Drevet JR, Guiton R. The epididymal immune balance: a key to preserving male fertility. Asian J Androl. 2019;21(6):531-539. https://doi.org/10.4103/aja.aja_11_19

7. Archana SS, Selvaraju S, Binsila BK, Arangasamy A, Krawetz SA. Immune regulatory molecules as modifiers of semen and fertility: A review. Molecular Reproductive Development. 2019;86(11):1486-1504. https://doi.org/10.1002/mrd.23263

8. Nikolaeva M, Arefieva A, Babayan A, chagovets V, Kitsilovs-kaya N, Starodubtseva N, Frankevich V, Kalinina E, Krechet-ova L, Sukhikh G. Immunoendocrine Markers of Stress in Seminal Plasma at IVF/ICSI Failure: a Preliminary Study. Re-prod Sci. 2020 Jul 7. https://doi.org/10.1007/s43032-020-00253-z Epub ahead of print.

9. Wigby S, Suarez SS, Lazzaro BP, Pizzari T, Wolfner MF. Sperm success and immunity. Curr Top Dev Biol. 2019;135:287-313. https://doi.org/10.1016/bs.ctdb.2019.04.002

10. Murakami N, Kitajima M, Ohyama K, Aibara N, Taniguchi K, Wei M, Kitajima Y, Miura K, Masuzaki H. Comprehensive immune complexome analysis detects disease-specific immune complex antigens in seminal plasma and follicular fluids derived from infertile men and women. Clin Chim Acta. 2019;495:545-551. https://doi.org/10.1016/j.Cca.2019.05.031

11. Gualdoni GS, Jacobo PV, Sobarzo CM, Perez CV, Matzkin ME, Hocht C, Frungieri MB, Hill M, Anegon I, Lustig L, Guazzone VA. Role of indoleamine 2,3-dioxygenase in testicular immune-privilege. Scientific Reports. 2019;9:15919. https://doi.org/10.1038/s41598-019-52192-8

12. Raigani M, Lakpour N, Soleimani M, Johari B, Sadeghi MR. Associations of MTHFR C677T and MTRR A66G gene polymorphisms with male infertility and its effect on seminal folate and vitamin B12. International journal of fertility & sterility. 2021; (): -. https://doi.org/10.22074/ijfs.2020.44414


Об авторах

Х. С. Ибишев
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия

Халид Сулейманович Ибишев - доктор медицинских наук, доцент; профессор кафедры урологии и репродуктивного здоровья человека (с курсом детской урологии-андрологии).

344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; тел.: +7 (928) 777-77-14



Э. А. Мамедов
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия

Эльдар Акиф оглы Мамедов - ординатор кафедры урологии и репродуктивного здоровья человека (с курсом детской урологии-андрологии).

344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29



Г. А. Магомедов
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия

Гасан Ахмедович Магомедов - врач-уролог, аспирант кафедры урологии и репродуктивного здоровья человека (с курсом детской урологии-андрологии).

344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29



Для цитирования:


Ибишев Х.С., Мамедов Э.А., Магомедов Г.А. Иммунологические аспекты мужского бесплодия: обзор литературы 2016 - 2020 годов. Вестник урологии. 2020;8(3):97-102. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2020-8-3-97-102

For citation:


Ibishev K.S., Mamedov E.A., Magomedov H.A. The immunological aspects of male infertility: 2016 - 2020 literature review. Urology Herald. 2020;8(3):97-102. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2308-6424-2020-8-3-97-102

Просмотров: 264


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2308-6424 (Online)