Олигометастатический рак предстательной железы: диагностика и предварительные результаты лучевого лечения

Введение

Предложенная Hellman и Weichelbaum альтернативная теория «олигометастазов», привела к смене понимания концепции метастазирования или рецидивирования рака, предполагая, что у некоторых пациентов с небольшим количеством метастазов, существует переходное состояние опухоли между локализованной и диссеминированной стадиями заболевания и в силу этого «олигометастатический рак» рассматривается как заболевание с особыми свойствами опухоли. В настоящее время признается, что существуют последовательные этапы в процессе метастазирования опухоли. первоначально происходит потеря в опухоли клеточной адгезии с последующим усилением подвижности опухолевой клетки, инвазия первичной опухоли в сосуды и циркуляция опухолевой клетки, а затем закрепление клетки в новом органе. Нарушения на любом этапе этого метастатического прогрессирования могут привести к развитию рака с ограниченным метастатическим потенциалом.

Цель исследования. Дать анализ литературы по наиболее достоверным диагностические методикам выявления метастатических поражений при раке предстательной железы. Определить эффективность лучевого лечения олигометастатического поражения регионарных лимфоузлов.

Эпидемиология рака предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) остаётся одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии, что, прежде всего, связано с высоким уровнем распространённости данной патологии. самые высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечаются в США, Канаде и ряде стран Европы, где данное заболевание выходит на первое место в структуре онкологической патологии. В России заболеваемость РПЖ также продолжает неуклонно возрастать. Так, в 2008 г. было зарегистрировано 22 129 новых случаев РПЖ, показатель заболеваемости составил 33,69 на 100 тысяч мужчин. А в 2018 г. соответствующий показатель уже составлял 42 518 новых случаев РпЖ, заболеваемость — 62,43 на 100 тысяч мужчин. Таким образом, среднегодовой прирост заболеваемости оказался равным 5,92 %, прирост заболеваемости за 10 лет составил 87,70 %, что соответствует первому месту по темпам прироста данного показателя в стране. В Ростовской области в 2018 г. выявлено 1 264 новых случаев РПЖ, заболеваемость — 64,61 на 100 тысяч мужчин. Неутешительным в Российской Федерации остаётся и показатель смертности от РПЖ, так если абсолютное число умерших в 2008 г. составило — 9 452 человека, то в 2018 г. — 13 007, прирост составил 72,7 % [1, 2].

Появление метастазов, безусловно, является неблагоприятным фактором течения заболевания. Однако метастатическое поражение при раке предстательной железы — это очень гетерогенное состояние. Имеется ряд признаков прогрессии РПЖ, некоторые из них: количество, объём и локализация выявленных метастазов.

Впервые термин олигометастатическое поражение был введён Hellman и Weichselbaum в 1995 г. [3], подразумевая состояние опухолевого заболевания, находящегося в промежуточной стадии развития между локализованным и распространенным процессом. Несмотря на наличие более ранних данных о благоприятном течении опухолевого заболевания у больных с одиночными или несколькими метастазами, поддающимися лечению, S. Hellman предложил термин «олигометастазы», предполагая, что у некоторых пациентов с небольшим количеством метастазов, существует переходное состояние опухоли между локализованной и диссеминированной стадией заболевания и «олигометастатический рак» рассматривается как особое заболевание с другими свойствами опухоли. Отличительной особенностью данного состояния, по мнению Б.Я. Алексеева и соавт., является возможность достижения полного клинического эффекта при использовании сочетания системных и локальных методов лечения [4].

За последние два десятилетия наше понимание олигометастатического состояния продолжало развиваться [5]. Олигометастатическое заболевание все чаще диагностируется. Возможно, благодаря более тщательному мониторингу пациентов и улучшенному обнаружению ограниченных метастатических поражений с помощью усовершенствованной визуализации. Кроме того, входят в широкую клиническую практику новые методы лечения, которые увеличивают продолжительность жизни онкологических больных [6, 7]. В то же время имеются данные о генных предпосылках биологических различий ограниченного метастатического поражения и генерализованных форм рака предстательной железы. Такие предварительные результаты подтверждают возможность истинной олигометастатической биологии, отличной от той, в которой клинически выраженные поражения являются просто начальными проявлениями более распространенного процесса. [8-10]. Возможность различать эти состояния имеет решающее значение при рассмотрении агрессивного подхода к лечению пациентов с метастатическим раком предстательной железы [11]. В то же время парадигма лечения запущенного рака предстательной железы претерпевает серьёзные изменения [12].

Основываясь на более ранней работе M.S. Soloway et al. [13], D. Singh et al. [14] исследовали выживаемость в зависимости от количества метастатических поражений, наблюдаемых у пациентов, и обнаружили, что мужчины с количеством метастазов < 5 имели выживаемость, аналогичную тем, у которых метастазы отсутствовали вовсе, и значительно лучшую выживаемость, чем у тех, у кого диагностировано более 5 очагов поражений (р = 0,02). В ряде исследований впоследствии было принято определение олигометастазов, основанное на этом пороге [15, 16], и дальнейшие исследования подтвердили роль количества поражений в клинических исходах [17]. В дополнение к количеству очагов локализация метастазов также стала существенным фактором прогноза [18].

Обзор опубликованных отчётов и активных клинических исследований подтверждает широкую вариабельность определения олигометастатического рака предстательной железы: в некоторых исследованиях установлено ограничение в три метастаза [18-23], другие авторы установили предел в пять метастазов [15, 16, 25, 26]. Три исследования включают до четырёх метастазов [27-29], и только в одном источнике встречается упоминание до 10 метастазов [30].

Традиционно при лечении локализованных стадий рака предстательной железы используются радикальная простатэктомия (РПЭ), брахитерапия и конформная лучевая терапия [31]. пациенты с поражением тазовых лимфоузлов в большинстве случаев получают андрогенную депривационную терапию (АДТ) [32, 33] и конвенциальную лучевую терапию. Однако в последнее время появляются данные, что радикальное воздействие на первичную опухоль, при поражении тазовых лимфоузлов ведет к увеличению общей выживаемости больных [34-38]. Аналогичные заключения сделаны в группе больных с проведением радикальных курсов лучевой терапии на зоны метастатического поражения в сравнении с традиционными паллиативными объёмами облучения [39]. Учитывая вышеизложенное, можно сделать вывод, что при олигометастатическом раке предстательной железы, целесообразно планировать радикальные объемы лучевого лечения с использованием высоких значений суммарной очаговой дозы (СОД).

Лучевая диагностика олигометастазов рака предстательной железы

В последние десятилетие благодаря развитию диагностических методов исследования, по всеместному внедрению радиологических методик диагноз олигометастатического поражения устанавливается все чаще, что обусловливает необходимость выработки индивидуальной тактики лечения данной категории пациентов. Рутинные методы лучевой диагностики, применяемые в клинической практике, такие как остеосцинтиграфия, ультразвуковое исследование, магниторезонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ), обладают не высокой чувствительностью и специфичностью, особенно при обнаружении минимальных опухолевых изменений, проявляющихся незначительным повышением простатического специфического антигена (ПСА). Так, при остеосцинтиграфии доля больных с 5 и менее определяемыми очагами поражения составляет только 41 %. с помощью КТ у 73 % пациентов выявляют более 3 метастазов с медианой уровня ПСА — 25 нг/мл [40, 41]. Внедрение в широкую клиническую практику новых методов диагностики, которые могут быть использованы для выявления олигометастатических изменений при прогрессировании рака предстательной железы, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), позволяющая с высокой точностью верифицировать метастазы небольших размеров, улучшает выявляемость степени распространения опухоли, расширяя арсенал методов лечения. ПЭТ позволяет визуализировать одиночные и солитарные метастатически изменённые лимфоузлы любой локализации, метастазы в кости и внутренние органы, даже при низком уровне ПСА. Широкое распространение в ПЭТ-диагностике рака предстательной железы получили радиофармпрепараты, основанные на холине, меченные позитрон-излучающими радионуклидами углеродом-11 (¹¹С) или фтором-18 (¹⁸F). Так, в исследовании D. Gabriele et al. оценена чувствительность и специфичность ПЭТ-КТ с ¹¹С-холином у 102 больных РПЖ с наличием биохимического рецидива после радикального лечения [42]. Радикальную простатэктомию выполнили 97 пациентам, лучевую терапию — 5 больным. Авторы оценили чувствительность и специфичность методики в зависимости от анатомической зоны локализации метастатического очага. Наибольшая чувствительность была показана для верификации метастазов в лимфоузлах, расположенных по ходу наружных, внутренних подвздошных сосудов и в обтураторной зоне (90,9 %), меньшая — в пресакральной зоне и по ходу общих подвздошных, а также ретроперитонеальных сосудов (54,2 %). специфичность метода при обнаружении метастазов в соответствующих зонах составила 43,5; 71,4 и 89,5 % соответственно. Общая чувствительность ПЭТ-КТ в исследовании — 71,7 %, специфичность — 67,1 %. Авторы делают вывод о том, что эффективность методики во многом зависит от уровня метастатического поражения лимфоузлов и концентрации ПСА в сыворотке крови.

В настоящее время степень поражения костей скелета метастазами рака предстательной железы достаточно точно определяется с помощью методов рентгеновской визуализации (КТ и/или МРТ), а также при "Tc-метилендифосфонатной томографии или однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ) [43]. В попытке улучшить выявление степени распространённости рака предстательной железы и тем самым уточнить определение олигометастатического рака предстательной железы, в последние несколько лет наблюдался бурный рост исследований новых ПЭТ-лигандов, предназначенных для диагностики поражения костей и мягких тканей.

¹⁸F-фторид натрия (Na¹⁸F), возможно, является наиболее перспективным ПЭТ-лигандом для визуализации метастазов в кости при раке предстательной железы. Как и ⁹⁹Tc-метилендифосфонат, Na¹⁸F накапливается в месте ремоделирования кости, что позволяет обнаруживать остеобластные метастазы на ранней стадии формирования. Учитывая, что ПЭТ обеспечивает улучшенное пространственное разрешение по сравнению с плоской и ОФЭКТ-визуализацией, неудивительно, что Na¹⁸F ПЭТ-КТ неизменно демонстрирует превосходную чувствительность для выявления костных метастазов по сравнению с обычным сканированием кости. Однако одним из ограничений Na¹⁸F ПЭТ-КТ является недостаточная информативность в отношении поражения мягких тканей и лимфатических узлов [44-46]. Радио-трейсеры, имеющие высокую специфичность при раке предстательной железы, нацеленные на простат-специфический мембранный антиген (PSMA; также известный как глутаматкар-боксипептидаза) в настоящее время широко используются для диагностики поражения мягких тканей и лимфоузлов, в частности — ¹¹С-холин, ¹⁸F-фторэтилхолин, ⁶⁸Ga [47, 48]. Визуализация, нацеленная на PSMA, приобрела особый интерес, так как в многочисленных сообщениях было показано, что радиотрейсеры, нацеленные на этот белок клеточной поверхности, обеспечивают выдающуюся чувствительность при обнаружении небольших участков рака простаты, которые не обнаруживаются при традиционной визуализации [49]. Например, используя ⁶⁸Ga-PSMA-11 ПЭТ- КТ, P.J. van Leeuwen et al. [48] наблюдали частоту выявления метастазов рака простаты в 54 % в когорте пациентов с отрицательной традиционной визуализацией и повышенным значением ПСА (все < 1,0 нг/мл) после радикальной простатэктомии.

Диагностика олигометастатического рака представляет собой крайне сложную задачу, связанную с точным определением количества и локализации метастазов, как гематогенных, так и лимфогенных, что в свою очередь требует дифференцировки с регионарным поражением лимфоузлов местнораспространённого опухолевого процесса. Нами проанализированы работы, посвящённые выявлению олигометастатического рака предстательной железы (табл. 1).

Радиотерапия олигометастазов рака предстательной железы

Лечение олигометастатического рака предстательной железы осложняется отсутствием единообразия в диагностике объёма поражения. Традиционное определение олигометастатического заболевания основано на количестве поражений, обнаруженных при проведении диагностического поиска. Кроме того, различие между синхронным заболеванием, при котором простата не лечится (de novo или первичные метастазы), и метахронным заболеванием, при котором первичная опухоль ранее лечилась и метастазы встречаются во время рецидива (рецидивирующие олигометастазы), является, на наш взгляд, существенным. Хотя первичное и рецидивирующее олигометастатическое заболевание, вероятно, представляют различные биологические состояния, влияние этого различия на терапию неясно. Для лечения олигометастатического рака предстательной железы целесообразно использовать трехуровневый подход: во-первых, локальная консолидирующая терапия первичной опухоли, во-вторых, локальная терапия метастазов и, в-третьих, системная химиогормональная терапия. сохраняются вопросы относительно оптимальных сроков и продолжительности АДТ, и это остаётся краеугольным камнем системной терапии [50-52], несколько крупных проспективных клинических испытаний были направлены на оптимизацию, роль и место химиотерапии в лечении метастатического рака предстательной железы [53, 54]. Анализируя представленные данные, следует обратить внимание, что практически ни в одном исследовании, не было выделено олигометастатическое поражение, и выбранная популяция больных являлась гетерогенной, то есть включала и генерализованных пациентов.

Нами проведён анализ литературы по эффективности местной консолидирующей лучевой терапии олигометастазов рака предстательной железы. Данные представлены в таблице 2.

Общее количество метастатических очагов у одного пациента не превышало 5-ти. Коллектив авторов во главе с A. Muacevic et al. [54] провели однофракционную лучевую терапию на область метастаза в кости, разовая очаговая доза равнялась 20 Гр. В работе отмечено купирование болевого синдрома у всех пациентов. Оценена общая двухлетняя выживаемость, и не акцентировано внимание на безрецидивной, что, несомненно, представляло бы больший интерес.

Эффективность стереотаксической терапии метастатической очагов проанализирована в работе K.A. Ahmed et al. [16]. Безрецидивная годичная выживаемость составила 42 %. Использование конвенциальных режимов лучевой терапии на зоны метастатического поражения до сОД = 64,0 изоГр продемонстрировало свою эффективность в работе U. Schick et al. [27]. Трёхлетняя биохимическая безрецидивная выживаемость отмечена на уровне 54,5 %.

С ростом применения местных абляционных методов, особенно локальной лучевой терапии, появляются данные описывающие результаты лечения пациентов [16, 19, 20, 27, 54]. Хотя безрецидивная выживаемость рака и общие результаты выживаемости ограничены короткими интервалами наблюдения, из имеющихся данных можно выявить две неоспоримые тенденции. Во-первых, использование локальной лучевой терапии для лечения метастатических поражений представляется оправданным. Так, в когорте из 141 мужчины, включенной в четыре исследования с использованием сообщений о побочных эффектах, была зарегистрирована нулевая (0 %) токсичность 3 степени. Токсичность низкой степени тяжести обычно ограничивалась желудочно-кишечными эффектами, такими как тошнота, и постоянно наблюдалась у < 20 % пролеченных пациентов. Во-вторых, показатели местного контроля были неизменно очень высокими, включая > 95,5 % в четырёх исследованиях, сообщавших об этом результате (средняя продолжительность наблюдения 6 - 31 месяц).

Результаты собственных исследовании

Анализ представленного опыта помог выработать методику лучевой терапии, сочетающая в себе конвенциальный и мультифракционные режимы облучения. Проведено лечение 9 пациентов раком предстательной железы с олигометастатическим поражением. Все пациенты перед началом лучевой терапии прошли ПЭТ-СРКТ с изотопом Галлия⁶⁸, по результатам которого было диагностировано олигометастатическое поражение регионарных лимфоузлов. Радикальное лечение первичного очага в объёме брахитерапии получили трое пациентов, пятеро — радикальную простатэктомию и один — курс дистанционной лучевой терапии. У всех достигнута стойкая ремиссия со значением ПСА менее 0,2 нг/мл. средний срок наблюдения до выявления роста уровня ПСА составил 21+1,9 месяца. Количество верифицированных при ПЭТ пораженных лимфоузлов было не более 4, и локализованы метастазы были в пределах одного лимфатического коллектора. В большинстве случаев парааортально (7 человек), и у двоих вдоль подвздошных артерий. Средний уровень ПСА, на момент начала лечения составлял 7,6+2,09 нг/мл.

Всем пациентам проведена дистанционная лучевая терапия. Суммарная очаговая доза на лимфоколлектор визуализированного пораженного лимфоузла составила 44,0 изоГр, локально на метастатический лимфоузел, лучевое воздействие проводилось 5 часов спустя, после фракции на коллектор. Таким образом, был использован режим мультифракционирования дневной дозы облучения. Суммарная очаговая доза с учетом методики проведения лучевого лечения «поля в поле» на лимфоузел составила 70,0 изоГр. Дозиметрическая подготовка осуществлялась с использованием системы 3D планирования «АМФОРА», что обеспечило возможность проведения локального этапа лучевой терапии с высокой точностью подведения дозы.

Через 6 недель после завершения курса лучевой терапии и нивелирования остроты побочных реакций, у всех пациентов достигнуто снижение уровня ПСА до уровня ниже 1,0 нг/мл. Средний срок наблюдения составил 19+2,4 месяца. Признаков рецидива заболевания — не обнаружено ни у одного из пролеченных пациентов.

Заключение

Учитывая начальный собственный опыт лечения данной категории больных, невозможно аргументированно утверждать об эффективности предложенной методики. Выводы о показаниях к применению, объёму мишени лучевой терапии, величине разовых очаговых доз, частоте и выраженности побочных реакций делать преждевременно. Однако уже сейчас совершенно понятно, что расширение объёма лучевого воздействия до уровня региона лимфооттока при наличии ограниченного числа поражённых лимфоузлов с последующим локальным воздействием на метастаз требует углубленного изучения и пристальной оценки отдаленных результатов в сравнении с локализованными методиками облучения.