Постфинастеридный синдром: наши представления сегодня

Введение

Постфинастеридный синдром (ПФС) — синдром, связанный с совокупностью сексуальных, соматических и психических симптомов, развивающихся во время или после прекращения приёма финастерида и сохраняющийся после его отмены [1]. Учитывая общность механизмов действия финастерида и дутастерида, есть предположение, что термин ПФс может распространяться на всю группу ингибиторов 5-а редуктазы (5-АРИ).

ПФС включает следующие симптомы [1]:

Сексуальная дисфункция:

• снижение либидо;
• эректильная дисфункция;
• эякуляторное расстройство.

Соматические расстройства:

• сыпь на коже;
• гинекомастия;
• повышенная утомляемость;
• мышечная слабость;
• снижение слуха;
• метаболические расстройства.

Психические нарушения:

• склонность к нанесению себе увечий;
• снижение памяти и когнитивных функций;
• депрессия.

Истинная распространённость ПФС неизвестна. В основном, сообщения о ПФС исходят из неконтролируемых исследований низкого научного качества. На сегодняшний день, согласно данным сайта www.propeciahelp.com, имеется более 1 000 пациентов, страдающих ПФС [2].

В настоящее время нет однозначного понимания причин и патофизиологических механизмов развития ПФС.

Исследование механизмов патогенеза ПФС выявило влияние ингибирования фермента 5-а редуктазы на концентрацию нейроактивных стероидов, таких как тетрагидропрогестерон (ал- лопрегнанолон), изопрегнанолон, прегнанолон, прогестерон, дегидроэпиандростерон, и снижение чувствительности А-подтипа рецепторов к у-аминомаслянной кислоте (ГАМК) [3-4]. Поскольку считается, что нейростероиды обладают анксиолитическим, антидепрессивным действием, а также улучшают когнитивные функции и играют роль в нейропротекции, теоретически можно предположить отрицательное действие применения 5-АРИ на психические функции. Кроме того, было выявлено снижение допами- нергической передачи сигналов, а ведь допамин является одним из основных нейротрансмиттеров, определяющих сексуальное поведение [7]. Нужно отметить, что данные изменения имели место у крайне малого числа пациентов, принимающих 5-АРИ, что может свидетельствовать о роли эпигенетических механизмов, которые не изучены при ПФС. Стоит сказать также, что вышеуказанные результаты были получены в пилотных исследованиях с малой выборкой и клиническая значимость этих находок в полной мере не известна.

С целью связать выявленные биохимические изменения с клиническими проявлениями ПФС были проведены фармако-эпидемиологические исследования, которые показали возможное влияние 5-АРИ на увеличение частоты развития депрессии [8], сахарного диабета 2 типа [9], но вместе с тем не выявили влияния на частоту суицидов [8] и возникновения эректильной дисфункции [10, 11]. Необходимо отметить, что данные исследования являлись ретроспективными, популяционными, что снижает их ценность. Кроме того, в исследованиях изучали влияние 5-АРИ при их применении и не рассматривали нежелательные явления развивающиеся после отмены терапии.

Психические нарушения

В популяционном ретроспективном исследовании с участием 186 000 пациентов старше 65 лет, проведённом в Онтарио, Канада (W. Blayne et al., 2017) выявлено, что приём 5-АРИ не влиял на частоту самоубийств (ОШ 0,88; 95 % Cl 0,531,45), однако увеличивал число эпизодов нанесения себе увечий в первые 18 месяцев (ОШ 1,88; 95 % Cl 1,34-2,64) и новых случаев депрессии на протяжении всего исследования (ОШ 1,94; 95 % Cl 1,73-2,16). При этом авторы отмечают возможность влияния тяжести симптомов нижних мочевых путей (СНМП) на частоту возникновения эпизодов нанесения увечий или депрессивных состояний. В таком случае логично предположить, что частота назначения 5-АРИ была выше у пациентов с более тяжёлыми СНМП. В исследовании отсутствовал контроль приёма назначенной терапии, а также изначального психического состояния пациентов. В заключении делается вывод о том, что абсолютный риск самоповреждений и депрессии был крайне низким (17 случаев нанесения увечий себе и 237 случаев депрессии на 100 000 пациентов), вместе с тем потенциальные выгоды применения 5-АРИ превышают риски для большинства пациентов [8]. Нужно отметить, что предыдущие исследования также показали противоречивые данные о влиянии 5-АРИ на возникновение психических расстройств [12-16].

Влияние на метаболизм

Ранние исследования по влиянию 5-АРИ на метаболические нарушения в большинстве своём были малочисленными, экспериментальными и указывали на большую значимость дута- стерида в развитии сахарного диабета 2 типа, стеатоза печени [17-19]. Одним из последних и наиболее крупных исследований в этой области была работа L. Wei et. al. (2019), в которой анализировались две крупные базы данных пациентов Великобритании и Тайвани [9]. Популяционное исследование проанализировало две когорты пациентов общей численностью 146 983 человека и показало увеличение частоты развития новых случаев сахарного диабета 2 типа как среди пациентов, получавших либо дутастерид, либо финастерид по сравнению с пациентами получавшими тамсулозин в качестве монотерапии в двух различных популяциях. При этом абсолютное число случаев развития сахарного диабета 2 типа среди пациентов, получавших 5-АРИ, было не большим (всего 1 573 новых случаев у 44 450 пациентов, применявших финастерид или дутастерид на протяжении 5 лет наблюдения). Помимо статистических недостатков когортных исследований, стоит отметить взаимосвязь между выраженностью СНМП при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и тяжестью метаболических нарушений, а также отсутствие контроля за применением терапии пациентами.

Эректильная дисфункция

В последнее время активно обсуждается влияние применения 5-АРИ на эректильную функцию. Рандомизированные клинические исследования с плацебо-контролем показали наличие эректильной дисфункции у 7-9 % пациентов в группе применения 5-АРИ в качестве монотерапии или комбинации с тамсулозином в сравнении с 5 % в группе монотерапии тамсулозином. Однако, начиная со второго года, эректильная дисфункция в группе приёма 5-АРИ в составе комбинации с тамсулозином или монотерапии снижалась и статистически не различалась с группой пациентов, находящихся на монотерапии тамсулозином [20]. Учитывая отсутствие данных о частоте эректильной дисфункции до начала исследования, а также возможность эффекта «ноцебо», связанного с необходимостью информировать пациентов о всех возможных нежелательных явлениях в ходе клинического исследования, возникла необходимость в специальных исследованиях для понимания истинного риска возникновения эректильной дисфункции при применении 5-АРИ. В результате проведённого K.W. Hagberg et al. в 2016 г. когортного исследования с анализом «случай-контроль» и участием 71 849 пациентов без факторов риска эректильной дисфункции не было выявлено значимого влияния на частоту возникновения эректильной дисфункции у пациентов, получающих 5-АРИ как в монотерапии, так и в комбинации с альфа-блокатором. Тогда как была выявлена положительная корреляция между возникновением эректильной дисфункции и длительностью течения ДГПЖ вне зависимости от проводимой терапии [10]. Учитывая ограничения когортных исследований, в 2018 г. c.G. Roehrborn et al. опубликовали результаты проспективного РКИ с плацебо-контролем среди 489 сексуально активных мужчин, которые показали, что даже в течение первого года терапии дутастеридом и тамсулози- ном не было получено значимой разницы в развитии эректильной дисфункции по сравнению с плацебо [11].

Учитывая статистические ограничения приведённых выше исследований, не все специалисты поддерживают теорию возникновения ПФС, основанную на изменении концентрации нейроактивных пептидов, некоторые сомневаются в наличии данной патологии в целом. Учитывая, что ПФС в более чем половине случаев развивается у пациентов с психическими нарушениями в анамнезе [21] данный феномен может относиться к группе «загадочных болезней», таких как болезнь амальгамы, множественная химическая чувствительность, болезнь Моргеллонов или болезнь Коро [2]. прежде всего, данное мнение связано с разнородностью симптомов у пациентов с ПФС, а также отсутствием идентичных биохимических изменений у данной группы больных. Кроме того, пики обращения с симптомами ПФС совпадают с активностью обсуждения данного феномена в средствах массовой информации (СМИ), а пациенты проявляют крайнюю настойчивость и обеспокоенность симптомами. Косвенным подтверждением этому является то, что несмотря на использование финастерида с 1992 г., пик распространённости ПФС пришёлся на период с 2011 по 2014 гг. (количество сообщении возросло в 4 раза), что, возможно, было связано с публикацией в 2008 г. в 17 странах (включая Великобританию и США) предупреждения о возможности развития депрессии и/или сексуальных расстройств у пациентов, применяющих финастерид, что в 2012 г. привело к активным обсуждениям этой проблемы в СМИ, а также появлению предупреждения о данных нежелательных явлениях в инструкции по применению финастерида в 2014 г. в США [1].

Заключение

Резюмируя все вышесказанное, можно сделать вывод о том, что ПФС является недостаточно изученным и противоречивым явлением, основанным в большей степени на спорадических случаях развития гетерогенных симптомов после отмены финастерида. Данный феномен требует дополнительных исследований со специально разработанным дизайном для определения истинной распространённости состояния, факторов риска, патогенетических механизмов, учитывая концентрации нейропептидов, а также психический, метаболический и сексуальный профили пациента до применения 5-АРИ.