Роль висцерального ожирения и дефицита тестостерона в формировании метаболических нарушений у мужчин

Введение

Анализ современных крупномасштаб­ных исследований наглядно проде­монстрировал, что ожирение является важнейшим фактором риска развития ОД 2 типа, атеросклероза и артериальной гипертензии - за­болеваний, сопровождающихся развитием тя­желых осложнений и существенно повышающих риски развития сердечно-сосудистых катастроф, инвалидизации и высокой смертности пациентов [1, 2].

Клиническая значимость ожирения у мужчин значительно выше, чем у женщин: оно гораздо труднее поддается лечению традиционными ме­тодами, ведет к ускорению развития и прогрес­сирования сердечно-сосудистых заболеваний, приводя к уменьшению средней продолжитель­ности жизни на 8-12 лет у мужчин по сравнению с женщинами [3, 4]. Возможной причиной про­грессирующего развития осложнений заболева­ния у мужчин является отсутствие эстетических претензий к проблеме избыточного веса, столь характерных для лиц женского пола. Долгие годы мужчины смотрят на проблему набора веса как на естественный процесс старения организма в условиях социальной востребованности и гипо­динамии. Поэтому при отсутствии явной угрозы для состояния здоровья, повода для обращения к врачу и проведению клинического обследова­ния обычно не видят.

Вероятно, что ожирение - это важнейший, но не единственный фактор риска развития ме­таболических проблем у мужчин. В настоящее время активно дискутируется вопрос об андро­генном дефиците, как одном из основных пато­генетических факторов формирования метабо­лических заболеваний у мужчин. Показано, что у пациентов с ожирением уровень тестостерона (T), как правило, ниже популяционного [4]. Одна­ко, до настоящего времени нет единого мнения о первопричине метаболических нарушений у мужчин. Ряд проспективных исследований под­твердили, что снижение уровня T предшествует и способствует развитию ожирения и СД 2 типа [5, 6]. С другой стороны, возможен и другой эф­фект: прогрессия дефицита Т на фоне имеющего­ся алиментарно-конституционального ожирения и нарушения углеводного обмена [4, 7].

Однако, исследования, направленные на оценку комплекса взаимосвязанных показателей гормонального и метаболического статуса у от­носительно здоровых мужчин с ожирением в до­ступной зарубежной и отечественной литературе в настоящее время широко не представлены. Все это обусловливает актуальность и необходимость дополнительных исследований для уточнения характера и патогенетической специфики мета­болических нарушений у мужчин с ожирением.

Цель исследования: оценить влияние ожире­ния и андрогенного дефицита на формирование метаболических нарушений у мужчин.

Материалы и методы

В исследовании принимали участие 120 муж­чин в возрасте от 29 до 56 лет (средний возраст - 47,3± 8,1 лет), обратившихся в поликлинику для коррекции веса и не имеющих, на их взгляд, существенных проблем со здоровьем.Избыточ­ный вес ухудшал качество жизни исключительно на бытовом уровне.

Все обследуемые пациенты имели избы­точную массу тела или ожирение 1-3 степени в соответствии с классификацией ВОЗ, 1997 (среднее значение ИМТ 35,84± 5,65 кг/м²). Все пациенты до выполнения процедур исследова­ния подписали форму информированного согла­сия, одобренную ЛНЭК.

Пациенты были разделены на две группы в зависимости от уровня общего T крови. В первую группу вошли 56 человек с уровнем общего T > 12,1 ммоль/л., вторую - составили 64 человека с уровнем общего T менее 12,0 ммоль/л.Контроль­ную группу составили 25 практически здоровых лиц (средний возраст 32,8±6,4 лет) с нормальной массой тела (средний ИМТ 22,9±2,4 кг/м2).

Пациентам определяли рост, массу тела, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ) и соотношения ОТ/ОБ. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: масса тела/рост (кг/ м2). Проводился контроль артериального дав­ление, определяли лабораторные показатели углеводного и липидного обменов: уровень гли­кемии натощак, общего холестерина (OXC), хо­лестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), кон­центрации АЛТ, АСТ, мочевой кислоты, креатинина, гликированного гемоглобина (HbA1C), иммунореактивного инсулина (ИРИ), С-пептида, с последующим расчетом индекса инсулинорезитентности (ИР)HOMA-IR, уровень 25-ОН витамина Д, уровень общего T. Для оценки характера нару­шений углеводного обмена (НУО) использовали уровни глюкозы плазмы натощак, гликозилированного гемоглобина (HbA1C), при сомнительных значениях гликемии проводили пероральный глюкозотолерантный тест с 75г. глюкозы. Для исключения другой эндокринной патологии, сопро­вождающейся развитием ожирения, первичного гипергонадотропного и вторичного гипогонадо- тропного андрогенного дефицита производилась оценка уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина, АКТГ, кортизола крови.

Для выявления сексуальных нарушений ис­пользовали краткий вариант анкеты для вычис­ления международного индекса эректильной функции (МИЭФ) [8]. Для выявления клиниче­ских признаков гипогонадизма проводили анке­тирование с использованием опросника Aging Male Symptoms (AMS) [9]. Считали, что при ко­личестве баллов от 17 до 26 признаки дефицита тестостерона отсутствовали; от 27 до 36 — при­знаки дефицита тестостерона были выражены в лёгкой степени; от 37 до 49 — в средней степени; при сумме баллов более 50 — в тяжёлой степени.

Для исследования биохимических показате­лей использовали анализатор Bayer ADVIA 1650, Siemens (Германия). Исследование половых гор­монов производили иммуноферментным мето­дом с использованием тест систем "Elisa" компа­нии DRG Diagnostics (Германия).

Статистическая обработка полученных дан­ных осуществлялась на персональном компьюте­ре типа IBM PC/AT с использованием пакета при­кладных программ Statistica 6.1 и электронных таблиц Excel 2007. В качестве меры центральной тенденции приводилась среднее (M), также ука­зывался 95% доверительный интервал среднего (ДИ) и медиана (Me). Значимость различий оце­нивалась с помощью критерия Манна-Уитни, Для сравнения бинарных данных использовались точный критерий Фишера и хи-квадрат Пирсона. Для характеристики связей признаков использо­вался коэффициент ранговой корреляции Спир­мена. Силу корреляции оценивали по значению коэффициента корреляции (r): |r|<0,25 - слабая корреляция; 0,25<|r|>0,75 - умеренная корреля­ция; |r| ≥0,75 - сильная корреляция. Для анализа связей показателей применялся метод множе­ственной регрессии с формированием частных корреляций. При сравнении изучаемых групп применялся дискриминантный метод.Исполь- зовались общепринятые уровни значимости: p<0,05; p<0,01 и p<0,001.

Результаты

Результаты обследования 120 мужчин, пока­зали, что у 60,8% из них отмечалась артериаль­ная гипертензия (АГ), для 87,5% была характерна дислипидемия. У 66,7% были выявлены наруше­ния углеводного обмена, среди них у 43,3% был установлен манифестный СД 2 типа, а у 23,3% вы­явлено состояние предиабета. Для 75,0% паци­ентов была характерна ИР. Нарушение пуриново­го обмена отмечалось у 40,0% больных. Жировой гепатоз с проявлениями синдрома цитолиза от­мечался у 63,3% пациентов.Оценка уровня тесто­стерона показала наличие его дефицита различ­ной степени выраженности у 53,3% пациентов. Результаты исследования представлены на ри­сунке 1.

Корреляционный анализ ИМТ и ОТ/ОБ с мар­керами метаболических нарушений не выявил статистически достоверной корреляционной связи ИМТ с большинством исследуемых показа­телей, в то же время как между соотношением ОТ/ОБ с маркерами метаболических нарушений были выявлены статистически значимые поло­жительные корреляционные связи соотношения с уровнем HbA1с (r=0,38, p=0,000015), ТГ (r=0,29, p=0,0016), мочевой кислоты (r=0,31, p=0,00057), а также значимая отрицательная корреляцион­ная связь с уровнем 25-ОН витамина Д (r=-0,49, p=0,000051). Выявлена отрицательная корреля­ционная зависимость между ОТ/ОБ и общим T (r=-0,46 , p<0,00001) (рис. 2). Это позволяет пред­положить тесную связь дефицита Т с массой вис­церальной жировой ткани.

Таким образом, результаты исследования де­монстрируют, что именно висцеральное ожире­ние является фактором высокого риска развития метаболических нарушений и андрогенного де­фицита у мужчин.

Установлено, что секреция T у пациен­тов 1 группы была в пределах референсных значений,однако статистически значимо ниже по сравнению с контрольной группой (16,51±3,96 против 25,7±2,7 ммоль/л, р<0,00001). У паци­ентов 2 группы средний уровень Т был 8,66± 1,38ммоль/л.

Следует отметить, что несмотря на отсутствие у пациентов 1 группы активно предъявляемых жалоб, при детальном опросе у 25% мужчин от­мечалось постоянное чувство усталости, 37,5% - отмечали наличие повышенной раздражитель­ности и нервозности, 33,3% - испытывали пери­одические головные боли, 12,5% - указывали на перенесенные более 3 раз в год простудные за­болевания. Средний балл по шкале AMS соста­вил 22±3 балла, средний балл по шкале МИЭФ - 22,2±1,5 балла.

У пациентов 2 группы в 68,7% случаев отмеча­лось снижение работоспособности, в 75% частое ощущение усталости и упадок сил, 31,2% - были склонны к простудным заболеваниям более 3х раз в год. При этом у 62,5% пациентов 2 группы по данным шкалы МИЭФ отмечалась легкая сте­пени эректильной дисфункции (средний балл 18±2,6), а у 25% - умеренная степень выражен­ности ЭД (средний балл по шкале МИЭФ 12±2,1 балла). Средний балл по шкале AMS составил 41,2±2.3, что соответствовало среденей степени- выраженности симптомов гипогонадизма. При этом, имеющие место снижение сексуальной ак­тивности обследуемые пациенты не связывали с состоянием здоровья и объясняли исключитель­но загруженностью профессиональной деятель­ностью и хронической усталостью.

Наличие андрогенного дефицита ассоции­ровалось с ухудшением показателей метабо­лического статуса. У пациентов 2 группы ИМТ и ОТ/ОБ были статистически значимо выше по сравнению с пациентами с нормальным уров­нем T (40,27±7,48кг/м² против 33,98±7,48кг/м² против 33,98±5,16 кг/м², р=0,0051 и 1,05±0,14 против 0,96±0,12, р=0,03). Повышение уров­ня С-пептида (5,02±1,91нг/мл против 3,28±0,78 нг/мл, р=0,0046), а также изменение индек­са HOMA-IR (8,75±3,52 против 5,41±2,23 мг/л, р=0,00009) свидетельствовало об адаптаци­онном напряжении механизмов регуляции углеводного обмена. У пациентов этой группы отмечалось статистически высоко значимое уве­личение уровня ОХС (6,18±1,35 ммоль/л против 5,46±0,82 ммоль/л, р=0,00839), ТГ (3,29±1,42 ммоль/л против 2,35±0,97 ммоль/л, р=0,00748), АЛТ (61,7±24,56 Ед/л против 43,75±16,47 Ед/л, р=0,00682), мочевой кислоты (0,40±0,12 мкмоль/л против 0,31±0,08 мкмоль/л, р=0,011), был значительноснижен уровень 25-ОН витами­на Д (14,12±6,63 против 22,96±7,0нг/мл, р=0,013). При этом в процентном соотношении у мужчин с низким уровнем T гораздо чаще встречалась АГ, дислипидемия, нарушение пуринового обмена, жировой гепатоз, а также ИР. Следует отметить, что у пациентов с андрогенным дефицитом чаще отмечались нарушения углеводного обмена (60% против 40%). Полученные данные представлены в таблице 1 и на рисунке 3.

Негативное влияние дефицита Т на форми­рование метаболических осложнений у мужчин на фоне ожирения подтверждают и полученные данные о частоте встречаемости предиабета и ОД 2 типа в исследуемых группах (рис. 4).

В группе мужчин с нормальным уровнем T при развитии НУО преобладали пациенты с предиабетом, а в группе с андрогенным дефици­том чаще встречался манифестный СД 2 типа. При этом, отношение шансов трансформации преди­абета в СД 2 типа в случае наличия андрогенного дефицита составило 6,33 [2,3; 17,4] (р=0,0029).

Метод множественных регрессий, позво­ляющий более детального оценить причинно­следственные связи ожирения, дефицита T и метаболичских проблем, позволил показать, что увеличение HbAlc почти в равных долях сопряжено как с возрастанием ОТ/ОБ, так и уменьшением общего T (бета фактор = 0,25 и -0,21 соответственно). Возрастание величины ТГ в большей части обусловлено снижением у па­циентов уровня T, чем повышением ОТ/ОБ (бета фактор -0,30 и 0,13 соответственно). Повышение уровня мочевой кислоты в большей степени кор­релирует со снижением уровня T и в меньшей степени связано с повышением ОТ/ОБ (бета фак­тор -0,38 и 0,17 соответственно).

Опираясь на полученные данные и схожие результаты ряда проведённых зарубежных и отечественных исследований, можно пред­положить, что андрогенный дефицит на фоне прогрессирующего накопления висцеральной жировой ткани выступает фактором высокого риска развития и прогрессирования метаболи­ческих осложнений ожирения и сексуальной дисфункции у мужчин с висцеральным ожире­нием.

Обсуждение

Мужчины и женщины различаются по ха­рактеру распределения и отложения жировой ткани в организме. У мужчин отложение жи­ровой ткани, как правило, носит центральный характер и сопровождается накоплением жира в области передней брюшной стенки и висце­рально. Известно, что висцеральный жир явля­ется метаболически и гормонально активным, способствует формированию соматических за­болеваний. Однако, мужчины долгие годы не придают значение колебаниям своего самочув­ствия и не связывают неудачи в интимной сфере с увеличением веса. 

Обследование мужчин, считавших себя здо­ровыми, продемонстрировало высокую частоту встречаемости и латентного течения дислипи- демии, артериальной гипертензии, нарушений углеводного и пуринового обменов у мужчин с ожирением. При этом корреляционный анализ позволил четко продемонстрировать, что имен­но висцеральное ожирение является фактором высокого риска развития метаболических нару­шений у мужчин.

В ходе исследования было показано, что у 53% пациентов был выявлен андрогенный де­фицит, при этом была продемонстрирована сильная отрицательная корреляционная зави­симость между ОТ/ОБ и общим T.

Это подтверждает данные ряда отечествен­ных и зарубежных авторов о том, что абдоми­нальное ожирение, характерное для мужчин, сопровождается не только высоким риском раз­вития сопутствующих заболеваний, но и наруше­нием метаболизма половых гормонов [10-13].

Андрогенный дефицит способствовал ста­тистически значимому ухудщению показателей метаболического статуса и формированию сек­суальной дисфункции у обследуемых мужчин. Результаты не противоречат ряду ранее опубли­кованных данных [14, 15].При этом нами было показано, что андрогенный дефицит в большей степени, чем висцеральное ожирение способ­ствовал формированию гипертриглицеридемии и накоплению мочевой кислоты.

Серьезнейшей проблемой современного здравоохранения является сахарный диабет 2 типа. Сегодня болезнь становится моложе, агрессивнее и активно распространяется по миру. Как правило, заболевание долгие годы протекает латентно и к моменту постановки диагноза 60-80% пациентов имеют разной сте­пени выраженности микро- и макрососудистые осложнения (ретинопатию, нефропатию, полинейропатию и др.). Доказано, что СД 2 типа является ведущей причиной коронарного и церебрального атеросклероза, потери зре­ния, развития терминальных стадий почечной недостаточности, нетравматических ампутaций [1, 5, 11, 12]. Примененный нами метод множе­ственных множественных регрессий позволил показать, что увеличение уровня гликозирован- ного гемоглобина, являющегося маркером по­вреждающего действия гипергликемии на сосу­дистую стенку, почти в равных долях сопряжено с возрастанием ОТ/ОБ и уменьшением общего T (β-фактор = 0,25 и -0,21 соответственно). При этом в группе пациентов с дефицитом тесто­стерона преобладали больные с манифестным СД, что позволяет утверждать, что андрогенный дефицит, формирующийся на фоне висцераль­ного ожирения у мужчин, является фактором высокого риска трансформации начальных на­рушений углеводного обмена в активную форму заболевания.

Таким образом, дефицит T на фоне ожире­ния, можно рассматривать как фактор высоко­го риска формирования и усубления различных метаболических нарушений у мужчин. Получен­ные данные согласуются с результатами ранее проводимых исследований зарубежных и отече­ственных авторов и позволяют поддержать мне­ние о том, что у мужчин молодого и среднего возраста первостепенную роль в формировании метаболических осложнений играет висцераль­ное ожирение, а присоединяющийся андроген­ный дефицит ускоряет и усугубляет формирую­щиеся проблемы [13, 16, 17].

Выводы:

1. Висцеральное ожирение у мужчин являет­ся фактором высокого риска формирова­ния метаболических нарушений и андро­генного дефицита у мужчин.
2. Присоединение андрогенного дефицита к имеющему ожирению приводит к форми­рованию более тяжелых метаболических сдвигов у пациентов с ожирением и разви­тию эректильной дисфункции.
3. Мужчины с висцеральным ожирением даже при отсутствии активно предъяв­ляемых жалоб нуждаются в тщательном обследовании, включающим наряду с оценкой биохимических показателей ме­таболического статуса контроль уровня общего тестостерона крови.