Preview

Вестник урологии

Расширенный поиск

Ренин-ангиотензиновая и калликреин-кининовая системы простаты: роль в патогенезе гиперплазии простаты

https://doi.org/10.21886/2308-6424-2019-7-2-66-73

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является наиболее распространённой болезнью у мужчин пожилого возраста. Патофизиология ДГПЖ плохо изучена, хотя известно, что в ней задействованы передача андрогенэргических сигналов, реактивность стромы железы и фактор воспаления. В связи этим, представляет интерес исследование активности ферментов и их ингибиторов ренин-ангиотензино-вой и калликреин-кининовой систем при ДГПЖ.

Цель исследования. Исследовать новые молекулярные механизмы патогенеза ДГПЖ.

Материалы и методы. Клиническую группу составили 32 пациента с ДГПЖ (средний возраст - 66,7±8,53 лет, средний объем простаты - 68,67±16,9см3, средний уровень ПСА - 4,38±2,1 нг/мл). Симптомы нижних мочевыводящих путей, которые длились от нескольких месяцев до 10 и более лет, имели 70% пациентов. В секрете простаты определяли активность ангиотензинпревращающего фермента, калликреиноподобную активность и содержание прекалликреина, общую аргинин-эстеразную активность, ингибиторную активность а1-протеиназного ингибитора и а2-макроглобулина.

Результаты. При ДГПЖ отмечено резкое увеличение активности ангиотензинпревращающего фермента, кал-ликреиноподобной и общей аргинин-эстеразной активности в секрете простаты, что приводит к накоплению ангиотензина II и брадикинина. Интенсификация протеолиза в секрете простаты при ДГПЖ компенсируется увеличением его антипротеолитического потенциала за счёт повышения ингибиторной активности а1-протеиназного ингибитора и а2-макроглобулина.

Выводы. Нарушение активности ферментных систем участвующих в метаболизме ангиотензина II и брадикинина в простате играет важную роль в патогенезе ДГПЖ. Полученные данные расширяют представления о роли ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем в патофизиологии ДГПЖ, отдельные показатели которых могут рассматриваться как новые терапевтические мишени при ДГПЖ.

Для цитирования:


Чибичян М.Б., Черногубова Е.А., Аветян А.В. Ренин-ангиотензиновая и калликреин-кининовая системы простаты: роль в патогенезе гиперплазии простаты. Вестник урологии. 2019;7(2):66-73. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2019-7-2-66-73

For citation:


Chibichyan M.B., Chernogubova E.A., Avetyan A.V. Renin-angiotensin and kallikrein-kinin systems: a significance in the benign prostatic hyperplasia pathogenesis. Urology Herald. 2019;7(2):66-73. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2308-6424-2019-7-2-66-73

Введение

Доброкачественная гиперплазия предста­тельной железы (ДГПЖ) является наиболее рас­пространённой болезнью у мужчин пожилого возраста и причиной симптомов нижних моче­вых путей (СНМП) вследствие обструкции выход­ного отверстия мочевого пузыря [1]. Симптомы варьируют от ургентного недержания до острой задержки мочи. Также известно, что значимые СНМП встречаются у 10-20% мужчин в возрасте 50-59 лет и увеличиваются до 1/3 мужчин в воз­расте 70-79 лет. В Канаде СНМП (от выраженных до умеренных проявлений) обнаружили у 23% обследованных. В Германии приблизительно у 30% мужчин от 50 до 80 лет есть проявления этих симптомов. Параллельно увеличивается объ­ем простаты в возрасте от 40 до 79 лет, причём наибольшее увеличение наблюдается на 6-м и 7-м десятилетиях жизни. ДГПЖ также связана с серьёзными осложнениями, включающими мо­чевую инфекцию, камни мочевого пузыря и по­чечную недостаточность. Гистологически ДГПЖ встречается приблизительно у 50% мужчин в возрасте 50 лет, и её распространённость уве­личивается на 10% каждое последующее деся­тилетие жизни. ДГПЖ развивается в переходной зоне предстательной железы и в периуретральных железах. ДГПЖ представляет собой добро­качественный пролиферативный процесс и не считается предшественником рака простаты. При ДГПЖ увеличивается число клеток как в эпители­альном, так и в стромальном компонентах, но, как правило, больше в строме [2].

Патофизиология ДГПЖ плохо изучена, хотя известно, что в ней задействованы передача андрогенэргических сигналов, реактивность стромы железы и фактор воспаления. Во время развития гиперплазии простаты андрогены, по- видимому, действуют главным образом через строму предстательной железы, вызывая про­лиферацию и дифференцировку эпителия [3]. Геномные технологии привели к более глубокому пониманию рака человека, и более 15 лет назад исследователи использовали ДНК-микрочипы, чтобы начать исследовать ДГПЖ. Middleton L.W. et al. проводили генетические исследования, которые обнаружили новые сигнальные гены, такие как BMP5 (костный морфогенетический бе­лок, известен своей способностью индуцировать развитие костной и хрящевой ткани, а также, мо­жет играть определенную роль в некоторых ви­дах опухолей) и CXCL13 (группа антиапоптозных генов Bcl2), экспрессия которых оказалась повы­шенной в ткани ДГПЖ, а точнее в строме, и уро­вень данной экспрессии коррелировал с симпто­мами ДГПЖ [4].

Наряду с вышеизложенным, нашими ис­следованиями было показано, что нарушение баланса между протеиназами и ингибиторами калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем в секрете простаты при доброкаче­ственных и злокачественных новообразованиях в предстательной железе является основой «био­химической индивидуальности» процессов он­котрансформации простаты [5, 6]. На основе этих исследований идентифицированы новые диа­гностические маркеры клинически агрессивных форм рака предстательной железы [7, 8]

Накапливаются данные, подтверждают тео­рию последовательного канцерогенеза в ткани предстательной железы. При утяжелении степе­ни хронического воспаления и фиброза нараста­ет степень дисплазии в ткани простаты [9].

В связи этим, представляет интерес исследо­вание активности ферментов и ингибиторов ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем при ДГПЖ.

Целью исследования является исследование новых молекулярных механизмов патогенеза ДГПЖ.

Материалы и методы

Клиническую группу составили 32 пациента с ДГПЖ (средний возраст - 66,7±8,53 лет, средний объем простаты - 68,67±16,9см3 (табл.1), сред­ний уровень ПСА - 4,38±2,1нг/мл). 70% пациен­тов имели симптомы нижних мочевыводящих путей, которые длились от нескольких месяцев до 10 и более лет (рис.1). СНМП характеризова­лись следующими нарушениями мочеиспуска­ния: ноктурия, учащённое мочеиспускание ма­лыми порциями, затруднённое мочеиспускание, увеличение времени мочеиспускания, необходи­мость напрягать брюшную стенку, императивные позывы к мочеиспусканию. У более половины па­циентов преобладала ирритативная симптома­тика. IPSS варьировал от 12 до 22 баллов. Объём остаточной мочи колебался от 0 до 90 мл. Паци­енты с СНМП находились на терапии препарата­ми группы α-адреноблокаторов и ингибиторов м-холинорецепторов.

 

Рисунок 1. Длительность СНМП

Figure 1. LUTS duration

 

 

Таблица 1. Распределение пациентов по объёму простаты

Table 1. The distribution of patients according to prostate volume

Объём простаты

Prostate volume

Пациенты, n

Patients, n

%

21-40

5

15,6

41-60

9

28,3

61-80

11

34,3

81-100

7

21,8

Контрольную группу составили 20 практиче­ски здоровых мужчин сопоставимых по возрасту с пациентами клинической группы. Работы с биоло­гическими материалами, полученными у пациен­тов, были проведены в соответствии с Националь­ным стандартом РФ «Надлежащая клиническая практика» (Good Clinical Practice; GCP) [10].

Определяли активность ангиотензинпревраща­ющего фермента (АПФ), КФ 3.4.15.1) с использова­нием в качестве субстрата фурилакрилоилфенила-ланил-глицилглицина [11], калликреиноподобную активность (КФ 3.4.21.8) и содержание прекалликреина после отделения от других сериновых протеиназ с помощью ионообменной хроматографии на ДЭАЭ-сефадексе А-50 по скорости гидролиза N-бензоил-1-аргинин этилового эфира (БАЭЭ) [12], общую аргинин-эстеразную активность по отношению к БАЭЭ, характеризующую актив­ность трипсиноподобных протеиназ [13], ингиби­торную активность α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) и α2-макроглобулина (α2-МГ) унифицированным энзиматическим методом в секрете про­статы (после его разведения в соотношении 1:9 физиологическим раствором [14, 15, 16].

Обработку полученных данных проводили общепринятыми методами медицинской стати­стики с использованием U-критерия Манна-Уит­ни с применением пакета прикладных программ StaWsWca*. Данные представлены в виде медиа­ны и интерквартильного размаха - Me [LQ-UQ]. Статистически достоверными считали отличия на уровне р < 0,05 [17].

Результаты и обсуждение

Результаты исследования показали, что при ДГПЖ в секрете простаты отмечена резкая акти­вация протеолиза, о чём свидетельствует увели­чение калликреиноподобной (p<0,001) и общей аргинин-эстеразной (p<0,001) активности по сравнению с соответствующими показателями в контрольной группе (табл. 2).

 

Таблица 2. Параметры протеолитических факторов в секрете предстательной железы при ДГПЖ, Me [LQ; UQ]

Table 2. Parameters of proteolytic factors in the prostate secretion with benign prostatic hyperplasia (BPH), Me [LQ; UQ]

Исследуемые показатели

The studied parameters

Контроль (n=34)

Control (n=34)

Me [LQ; UQ]

ДГПЖ (n=36)

BPH (n=36)

Me [LQ; UQ]

Р

Активность ангиотензинпревращающего фер­мента, мкМ/мин/л

Angiotensin-converting enzyme activity, μM/min/l

19,24 [13,79; 20,32]

54,17 [50,30; 59,94]

<0,001

Калликреинподобная активность, нмоль/мин/мл

Kallikrein-like activity, MEU/ml

5,62 [4,88; 6,22]

20,24 [15,18; 22,64]

<0,001

Содержание прекалликреина, нмоль/мин/мл Level of prekallikrein, MEU/ml

273,52 [264,00; 281,12]

194,7 [177,7; 393,2]

<0,05

Общая аргинин-эстеразная активность, Мед/мл

Total arginine-esterase activity, MEU/ml

18,96 [16,02; 24,12]

45,62 [31,22; 57,37]

<0,001

Ингибиторная активность α,-макроглобулина, ИЕ/мл

Inhibitory activity of α,-macroglobulin, IU/ml

0,160 [0,102; 0,190]

0,23 [0,172; 0,350]

<0,001

Ингибиторная активность «1-протеиназного ингибитора, ИЕ/мл

Inhibitory activity of «1-proteinase inhibitor, IU/ml

2,29

[1,52;3,08]

12,22 [10,90; 14,94]

<0,001

Увеличение калликреиноподобной активно­сти (p<0,001) на фоне снижения содержания прекалликреина в секрете простаты свидетельствует об интенсификации калликреинообразования, что приводит к накоплению ключевого эффекторного пептида калликреин-кининой системы - брадикинина.

Плейотропные функции брадикинина реа­лизуются при взаимодействии с двумя брадикининовыми рецепторами - В1 и В2. Ранее нами показано, что у пациентов с ДГПЖ экспрессия В1 полностью отсутствует, а экспрессия В2 отмечает­ся в строме как при ДГПЖ, так и при раке проста­ты [18]. Необходимо отметить, что В2 присутству­ет конституитивно во многих органах и тканях, тогда как экспрессия В1 индуцируется при стрес­се, травмах и воспалении [19]. Таким образом, фактором, лимитирующим развитие гиперпла­зии простаты, является отсутствие брадикиновых рецепторов В 1 в ткани предстательной железы.

На первичных культурах нормальных стромальных клеток простаты человека показано, что брадикинин активирует рецепторы брадикинина B2, которые могут играть существенную роль в пролиферации посредством активации путей внеклеточных сигнальных киназ ERK-1/2 [20].

Особого внимания заслуживает резкое уве­личение при ДГПЖ активности АПФ (p<0,001), что приводит к накоплению ключевого эффекторного пептида ренин-ангиотензиновой систе­мы - ангиотензина II (Анг II) в секрете простаты. Субстратом АПФ является не только ангиотензин I, но и брадикинин. Следствием активации АПФ в секрете простаты может быть некоторое сниже­ние содержания брадикинина.

АПФ играет ключевую роль в регуляции ар­териального давления и ремоделировании со­судов, а также в репродуктивных функциях ор­ганизма. Ангиотензинпревращаюший фермент конституитивно экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток, эпителиальных и нейро­эпителиальных клеток и клеток иммунной систе­мы (макрофаги, дендритные клетки) [21]. АПФ также представлен в растворимой форме в био­логических жидкостях, среди которых семенная жидкость является самой богатой по содержа­нию АПФ - в 50 раз больше, чем в крови.[22]

В нормальной предстательной железе имму­нореактивность Анг II локализована в базальном слое эпителия, а иммуноокрашивание рецептора Анг II первого типа (AT1R) обнаружено преиму­щественно на гладких мышцах стромы, а также на гладких мышцах простатических кровеносных сосудов. Предполагают, что Анг II может опос­редовать паракринные функции в отношении роста клеток и тонуса гладких мышц в предста­тельной железе человека. При ДГПЖ иммуноре­активность Анг II заметно увеличена в гиперпла- стических ацинусах по сравнению с ацинусами в нормальной простате, а иммунореактивность рецептора AT1R, напротив, значительно сниже­на. Подавление рецептора AT1R при ДГПЖ может быть связано с гиперстимуляцией рецептора по­вышенными локальными уровнями Анг II [23].

Активация ренин-ангиотензиновой системы при ДГПЖ, возможно, способствует патофизио­логии этого расстройства путем усиления мест­ного симпатического тонуса и роста клеток [24].

Эти данные подтверждают концепцию, что активация ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем может быть вовлечена в патофизиологию ДГПЖ

Интенсификация протеолиза в секрете про­статы при ДГПЖ компенсируется увеличением его антипротеолитического потенциала. Так, ин­гибиторная активность α1-протеиназного инги­битора (p<0,001 и α2-макроглобулина (p<0,001) в секрете превышает аналогичные показатели в контрольной группе.

α-протеиназный ингибитор - белок острой фазы воспаления, является основным эндоген­ным регулятором эластазолитической активно­сти и секретируется во время воспаления, сни­жая тем самым протеолитическую активность лейкоцитарной эластазы в месте воспаления. Резкое увеличение ингибиторной активности α1- протеиназного ингибитора в секрете простаты при ДГПЖ свидетельствует о росте дегрануляционной активности лейкоцитов на фоне развития воспалительного процесса. Этот факт заслуживает особого внимания в связи с тем, что в на­стоящее время вопрос о провоцирующей роли хронического воспаления в пролиферативных за­болеваниях простаты активно обсуждается.

О повышении уровня α1-протеиназного инги­битора в сыворотке крови, как маркера воспале­ния, у онкологических больных хорошо известно. Роль α1-протеиназного ингибитора в канцероге­незе и метастазировании признана, но недоста­точно выяснена. Установлено, что статус экспрес­сии α1-протеиназного ингибитора в опухолевых клетках может представлять собой прогностиче­ский биомаркер роста и прогрессирования опу­холи [25]. Повышение уровня α1-протеиназного ингибитора в плазме крови признано потенци­альным диагностическим и прогностическим маркёром опухоли [26].

Отмечена корреляция между уровнем ПСА и α1-протеиназным ингибитором в сыворотке кро­ви у мужчин без и с раком простаты. У мужчин с ПСА> 2 нг/мл содержание α1-протеиназного ингибитора было значительно выше, чем у муж­чин с ПСА < 2 нг/мл [27] Обнаружено, что α1- протеиназный ингибитор связывает ПСА в сы­воротке крови. Комплекс ПСА-α1-протеиназный ингибитор в сыворотке крови составляет 1,0-7,9% от общего ПСА (tPSA) при раке предстательной железы и 1,3 - 12,2% у пациентов с ДГПЖ [28].

α2-Макроглобулин играет важную роль в регуляции процессов воспаления, так как огра­ничивает субстратную специфичность большин­ства протеолитических ферментов, превращая протеазы в пептидазы, которые гидролизуют низкомолекулярные пептиды, являющиеся ме­диаторами воспалительных процессов. Наряду с другими протеазами α2-макроглобулин связы­вает и ПСА. Комплекс ПСА с α2-макроглобулином не способен расщеплять белки, но сохраняет способность расщеплять небольшие пептидные субстраты. При распространённом раке пред­стательной железы в обращении может нахо­диться достаточное количество комплекса ПСА с α2-макроглобулином, чтобы влиять на общие уровни α2-макроглобулина, уровни цитокинов, связанных с α2-макроглобулином, и гидроли­зовать небольшие циркулирующие пептидные гормоны [29]. Изменения в уровнях цитокинов и протеолитическая деградация малых пептидных гормонов могут оказывать глубокое влияние на взаимодействие между хозяином и опухолью. Кроме того, α2-макроглобулин является основ­ным транспортером регуляторных цитокинов к клеткам, участвует в процессинге и презентации антигенов, в передаче сигнала к клетке и в за­пуске каскада внутриклеточных реакций, влияет на антителогенез [30].

До недавнего времени мы полагали, что обнаруженная в секрете простаты при ДГПЖ высокая ингибиторная активность α2- макроглобулина, свидетельствует о поврежде­нии гематопростатического барьера и развитии мембранопатии. Однако, α2-макроглобулина экс­прессируется в строме предстательной железы человека [31]. Учитывая уникальные свойства α2- макроглобулина, его высокая экспрессия в пред­стательной железе, может играть важную роль в регуляции доброкачественного и злокачествен­ного роста предстательной железы.

Заключение

При ДГПЖ отмечено резкое увеличение ак­тивности ангиотензинпревращающего фермен­та, калликреиноподобной и общей аргинин- эстеразной активности в секрете простаты, что приводит к накоплению ангиотензина II и брадикинина. Интенсификация протеолиза в секре­те простаты при ДГПЖ компенсируется увеличе­нием его антипротеолитического потенциала за счёт повышения ингибиторной активности α1- протеиназного ингибитора и α2-макроглобулина.

Нарушение активности ферментных систем участвующих в метаболизме ангиотензина II и брадикинина в простате играет важную роль в па­тогенезе ДГПЖ. Полученные данные расширяют представления о роли ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем в патофизиологии ДГПЖ, отдельные показатели которых могут рас­сматриваться как новые терапевтические мише­ни при ДГПЖ.

Список литературы

1. Chapple CR, Wein AJ, Abrams P, Dmochowski RR, Giuliano F, Kaplan SA, McVary KT, Roehrborn CG. Lower urinary tract symptoms revisited: a broader clinical perspective. Eur Urol. 2008;54(3):563-56. DOI: 10.1016/j.eururo.2008.03.109

2. Gharaee-Kermani M, Kasina S, Moore BB, Thomas D, Mehra R, Macoska JA. CXC-type chemokines promote myofibroblast phenoconversion and prostatic fibrosis. PLoS One. 2012;7(11):e49278.23. DOI: 10.1371/journal.pone.0049278

3. Vignozzi L, Gacci M, Cellai I, Santi R, Corona G, Morelli A, Rastrelli G, Comeglio P, Sebastanelli A, Maneschi E, Nesi G, De Nunzio C, Tubaro A, Mannucci E, Carini M, Maggi M. Fat boosts, while androgen receptor activation counteracts, BPH-associated prostate inflammation. Prostate. 2013;73(8):789-800. DOI: 10.1002/pros.22623

4. Middleton LW, Shen Z, Varma S, Pollack AS, Gong X, Zhu S, Zhu C, Foley JW, Vennam S, Sweeney RT, Tu K, Biscocho J, Eminaga O, Nolley R, Tibshirani R, Brooks JD, West RB, Pollack JR. Genomic analysis of benign prostatic hyperplasia implicates cellular re-landscaping in disease pathogenesis. JCI Insight. 2019;4(12):e129749. DOI: 10.1172/jci.in-sight.129749

5. Коган М.И., Черногубова Е.А., Чибичян М.Б., Матишов Д.Г. Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов в секрете простаты при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы. Онкоурология. 2011;7(2):46-51. DOI: 10.17650/1726-9776-2011-7-2-46-51

6. Коган М.И., Черногубова Е.А., Чибичян М.Б., Мационис А.Э., Повилайтите П.Э., Матишов Д.Г. Роль калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем в патогенезе рака предстательной железы. Урология. 2015;3:50-54.

7. Чибичян М.Б., Коган М.И., Черногубова Е.А., Павленко И.А., Матишов Д.Г. Роль рецепторов ангиотензина II второго типа в прогнозировании биохимического рецидива при терапии рака предстательной железы. Урология. 2016; 3:89-94.

8. Коган М.И., Черногубова Е.А., Чибичян М.Б., Матишов Д.Г. Ангиотензинпревращающий фермент - новый прогностический маркер рецидива при терапии рака предстательной железы. Онкоурология. 2016;12(2):46-51. DOI: 10.17650/1726-9776-2016-12-4-87-93

9. Горбунова Е.Н., Давыдова Д.А., Крупин В.Н. Хроническое воспаление и фиброз как факторы риска простатических интраэпителиальных неоплазий и рака предстательной железы. Соврем технол мед. 2011;(1):79-83.

10. ГОСТ Р 52379-2005 Национальный стандарт РФ «Надлежащая клиническая практика» (Good Clinical Practice; GCP), (утверждён приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 сентября 2005 г. N 232-ст). Доступно по: http://docs.cntd.ru/document/1200041147 Ссылка активна на 25.06.2018.

11. Яровая Г.А., Нешкова А.Е. Калликреин-кининовая система. Прошлое и настоящее. (к 90-летию открытия системы). Биоорганическая химия. 2015; 41(3): 275-291. DOI: 10.7868/S0132342315030112

12. Пасхина Т.С., Кринская А.В. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке ( плазме ) крови человека в норме и при некоторых па -тологических состояниях. Вопросы медицинской химии. 1974; 20(6): 660-663

13. Пасхина, Т.С., Яровая Г.А. Калликреин сыворотки крови человека. Активность фермента и хроматографический метод определения. Биохимия. 1970;35(5):1055-1058.

14. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности а1-антитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека. Вопросы медицинской химии. 1979; 25(4):494-502.

15. Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным а1-протеиназным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом. Вопросы медицинской химии. 1994;40(3):20-25.

16. Парфенкова Г.А., Оглоблина О.Г., Домба Г.Ю. Клиническое значение определения активности эластазо- и химитрипсиноподобных протеиназ в плазме крови больных неспецифическим аортоартериитом и атеросклерозом. Кардиология. 1989;9:94-96.

17. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера; 2002.

18. Чибичян М.Б., Мационис А.Э., Повилайтите П.Э., Коган М.И. Роль рецепторного аппарата калликреин-кинино-вой системы в пролиферативных процессах предстательной железы. Онкоурология. 2013;(1):43-50.

19. Leeb-Lundberg LM, Marceau F, MuNer-Esterl W, Peffibone DJ, Zuraw BL. International union of pharmacology. XLV. Classification of the kinin receptor family: from molecular mechanisms to pathophysiological consequences. Pharmacol Rev. 2005;57:27-77. DOI: 10.1124/pr.57.1.2

20. Srinivasan D, Kosaka AH, Daniels DV, Ford AP, Bhattacharya A. Pharmacological and functional characterization of bradykinin B2 receptor in human prostate. Eur J Pharmacol. 2004;504(3):155-67. PMID: 15541417

21. Bernstein KE, Ong FS, Blackwell WL, Shah KH, Giani JF, Gonzalez-Villalobos RA, Shen XZ, Fuchs S, Touyz RM. A modern understanding of the traditional and nontraditional biological functions of Angiotensin-converting enzyme. Pharmacol Rev. 2013:65: 1-46. DOI: 10.1124/pr.112.006809

22. Kryukova OV, Tikhomirova VE, Golukhova EZ, Evdokimov VV, Kalantarov GF, Trakht IN, Schwartz DE, Dull RO, Gusakov AV, Uporov IV, Kost OA, Danilov SM. Tissue Specificity of Human Angiotensin I-Converting Enzyme. PLoS One. 2015;10(11):e0143455. DOI: 10.1371/journal.pone.0143455

23. Dinh DT, Frauman AG, Somers GR, Ohishi M, Zhou J, Casley DJ, Johnston CI, Fabiani ME. Evidence for activation of the renin-angiotensin system in the human prostate: increased angiotensin II and reduced AT(1) receptor expression in benign prostatic hyperplasia. J Pathol. 2002;196(2):213-9. DOI: 10.1002/path.1021

24. Fabiani ME, Sourial M, Thomas WG, Johnston CI, Johnston CI, Frauman AG. Angiotensin II enhances noradrenaline release from sympathetic nerves of the rat prostate via a novel angiotensin receptor: implications for the pathophysiology of benign prostatic hyperplasia. J Endocrinol. 2001;171(1):97-108. PMID: 11572794

25. Kwon CH, Park HJ, Lee JR, Kim HK, Jeon TY, Jo HJ, Kim DH, Kim GH, Park DY. Serpin peptidase inhibitor clade a member 1 is a biomarker of poor prognosis in gastric cancer. Br J Cancer. 2014:111:1993-2002. DOI: 10.1038/bjc.2014.490

26. Zhao W, Yang Z, Liu X, Tian Q, Lv Y, Liang Y, Li C, Gao X, Chen L. Identification of a1-antitrypsin as a potential prognostic biomarker for advanced nonsmall cell lung cancer treated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors by proteomic analysis. J Int Med Res. 2013;41:573-583. DOI: 10.1177/0300060513476582

27. Kuvibidila S, Rayford W. Correlati on between serum prostate-specific antigen and alpha-1-antitrypsin in men without and with prostate cancer. J Lab Clin Med. 2006;147(4):174-81. PMCID 16581345

28. Zhang WM, Finne P, Leinonen J, Stenman UH. Characterization and determination of the complex between prostate-specific antigen and a1-protease inhibitor in benign and malignant prostatic diseases. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2000;60(233):51-58. DOI: 10.1080/clb.60.233.51.58

29. Kostova MB, Brennen WN, Lopez D, Anthony L, Wang H, Platz E, Denmeade SR. PSA-alpha-2-macroglobulin complex is enzymatically active in the serum of pati ents with advanced prostate cancer and can degrade circulating peptide hormones. Prostate. 2018;78(11):819-829. DOI: 10.1002/pros.23539

30. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М. Универсальный модулятор цитокинов а2-макроглобулин. Иммунология. 2004; 25(5): 302-304. 2

31. Geffins PG. Serpin structure, mechanism, and function. Chem. Rev. 2002;102(12):4751-4804. DOI: 10.1021/cr010170


Об авторах

М. Б. Чибичян
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ
Россия

Чибичян Микаел Бедросович - доктор медицинских наук, доцент кафедры урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии ФПК и ППС.

Ростов-на-Дону, тел.: +7 (928) 226-78-69



Е. А. Черногубова
ФГБУН Федеральный исследовательский центр Южный научный центр, Российская академия наук
Россия

Черногубова Елена Александровна – кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник.

Ростов-на-Дону



А. В. Аветян
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ
Россия

Аветян Андрей Владимирович - аспирант кафедры урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО РостГМУ МР; врач-уролог отделения РХМДиЛ ГБУЗ ОКДЦ.

Ростова-на-Дону



Для цитирования:


Чибичян М.Б., Черногубова Е.А., Аветян А.В. Ренин-ангиотензиновая и калликреин-кининовая системы простаты: роль в патогенезе гиперплазии простаты. Вестник урологии. 2019;7(2):66-73. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2019-7-2-66-73

For citation:


Chibichyan M.B., Chernogubova E.A., Avetyan A.V. Renin-angiotensin and kallikrein-kinin systems: a significance in the benign prostatic hyperplasia pathogenesis. Urology Herald. 2019;7(2):66-73. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2308-6424-2019-7-2-66-73

Просмотров: 1002


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2308-6424 (Online)