Побочные эффекты внутрипузырной иммунотерапии БЦЖ и методы их ликвидации

Введение

Рак мочевого пузыря (РМП) является актуальной проблемой в онкоурологии. В мире за 2023 год было зарегистрировано более 60 0000 случаев РМП, и, по данным мировой статистики, ежегодно от РМП умирает более 220 000 человек¹. В России в 2024 году были выявлены 20 326 новых случаев РМП, из них 15 242 случая (75 %) пришлись на немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП) [1].

Согласно рекомендациям Российского общества урологов² и Европейской ассоциации урологов (EAU)³ пациентам промежуточного и высокого рисков показано проведение адъювантной внутрипузырной иммунотерапии, части пациентов промежуточного риска возможно назначение внутрипузырной химиотерапии такими препаратами, как митомицин С, адриамицин (ADM) или доксорубицин, эпирубицин (EPI) и гемцитабин (GEM). Однако стоит подчеркнуть, что, по данным систематического обзора J.L. Lu et al. (2020) с метаанализом, эффективность внутрипузырной химиотерапии в значительной степени уступает БЦЖ-терапии [2]. В отношении CIS R.J. Sylvester et al. (2005) показали, что инстилляции БЦЖ позволили достичь полного ответа на терапию в 68,1% наблюдений, что превзошло результат химиотерапии — 46,1%, медиана наблюдения составила 3,6 года [3].

Несмотря на доказанную эффективность БЦЖ-терапии существуют значимые препятствия к её проведению, среди которых, помимо трудности создания условий для её проведения, стигматизация её побочных эффектов [4].

Цель исследования: систематизировать современные данные о наиболее часто встречаемых побочных эффектов внутрипузырной БЦЖ-терапии и способах уменьшения токсичности препарата, а также алгоритмов лечения нежелательных явлений.

Алгоритм литературного поиска

При поиске литературных публикаций были проанализированы базы данных “PubMed”, “Scopus”, “Web of Science” и “Cochrane Database” по ключевым запросам “BCG therapy”, “bladder cancer”, “urogenital tuberculosis”, “adverse effects” в период с 2019 года по 2025 год.

Побочные эффекты и осложнения БЦЖ-терапии

Среди побочных эффектов БЦЖ-терапии принято выделять местные и системные — умеренной или тяжёлой степени. Местные побочные эффекты возникают в результате локальной воспалительной реакции слизистой оболочки мочевого пузыря, системные, или распространённые, осложнения — в результате проникновения компонентов БЦЖ в системный кровоток или вследствие иммуноаллергической реакции.

Местные осложнения БЦЖ наблюдаются намного чаще, чем распространённые. Они возникают у 62,8 – 75,2% пациентов и, как правило, не являются тяжёлыми [5]. К наиболее частым местным осложнениям можно отнести развитие дизурии (боль при мочеиспускании на протяжении более 48 часов), контрактуры мочевого пузыря, симптоматического гранулематозного простатита, туберкулёзного орхоэпидидимита, стриктуры уретры, инфекционно-воспалительных заболеваний почек. К наиболее часто встречаемым системным осложнениям относят общее недомогание, развитие БЦЖ-сепсиса, лихорадку (отмечается у 40% пациентов в день инстилляции), артралгию и / или артриты, аллергические реакции [6]. В зависимости от времени возникновения побочных реакций и местные, и системные побочные эффекты принято разделять на ранние и поздние (табл. 1).

В систематическом обзоре P. Cabas et al. (2021) оценили срок развития осложнений различных локализаций после внутрипузырных инстилляций БЦЖ-препарата. Медиана времени появления поражения полового члена составила 1 неделю (IQR 1 – 3, недель), БЦЖ-простатита и абсцессов простаты — 3 недели (IQR 1 – 6, недель), гранулематозных поражений почки — 8 недель (IQR 1 – 20, недель), орхоэпидидимита — 56 недель (IQR 6,25 – 125, недель). Медианы времени развития гранулематозного гепатита и милиарного туберкулёза лёгких оказались равны 1 неделе (IQR 1 – 4 и IQR 1 – 6, недель), а поражения сосудов, костно-суставной и мышечной систем — 52, 68 и 93 недели соответственно [7]. Что касается частоты развития побочных эффектов при проведении БЦЖ-терапии, то исследование D.L. Lamm et al. (2000) показало, что лишь 16% пациентов завершили 3-летний поддерживающий курс терапии, остальные 84% пациентов приостановили внутрипузырную иммунотерапию в связи с развитием осложнений [8]. Однако в отчёте Европейской организации по исследованию и лечению рака урогенитального тракта за 2003 год были опубликованы результаты клинического исследования БЦЖ-терапии при НМИРМП Та и Т1. Среди 487 пациентов лишь 20% прекратили БЦЖ-терапию в связи с развитием побочных реакций, при этом у 73% из них наблюдались локальные побочные реакции, а у 27% — системные. Было отмечено, что после 6 месяцев терапии частота локальных побочных реакций не увеличилась со временем, а количество системных — снизилось [9].

В проспективном исследовании Y. Thyavihally et al. (2022) проводилось сравнение частоты возникновения побочных эффектов, а также профиля эффективности применения БЦЖ-препаратов со штаммами Danish-1331 и BCG Moscow-I [10]. Среди 114 пациентов с НМИРМП у 103 (90%) из них имелись нежелательные побочные явления. В группе пациентов, получавших терапию БЦЖ Danish-1331 отсутствие нежелательных побочных явлений либо же наличие их лёгкой степени наблюдалось у 35 пациентов (51,5%), а умеренные или тяжёлые побочные явления были выявлены у 33 (48,5%) пациентов, в то время как в группе пациентов, получавших препарат на основе штамма BCG Moscow-I, отсутствие нежелательных явлений или наличие их лёгкой степени было у 15 (32,6%), а умеренные и тяжёлые побочные явления были выявлены у 31 пациента (67,4%) (p = 0,046). Противотуберкулёзная терапия потребовалась 5 (7,4%) пациентам в связи с тяжёлыми и стойкими побочными эффектами в группе со штаммами Danish-1331 и 9 (19,6%) пациентам в группе со штаммом BCG Moscow-I (p = 0,051). Количество пациентов, которым была проведена цистэктомия в связи с побочными эффектами БЦЖ, составила 2 (2,9%) в группе со штаммами Danish-1331 и 5 (10,9%) в группе со штаммом BCG Moscow-I (p = 0,093). При прямом сравнении между штаммом Danish-1331 и штаммом BCG Moscow-I наблюдалась одинаковая 3-летняя безрецидивная выживаемость (80% против 72,9%) и 3-летняя выживаемость без прогрессирования (96,5% против 97,8%).

Следует отдельно упомянуть о таком редко встречаемом, но грозном системном побочном явлении, как БЦЖ-сепсис. В литературе встречаются работы, в которых описывают системное распространение M. bovis после внутрипузырной БЦЖ-терапии, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом. В процесс могут быть вовлечены практически все органы и системы, причём чаще всего поражаются лёгкие, печень и опорно-двигательный аппарат [11]. Среди факторов риска развития БЦЖ-сепсиса выделяют следующие: травму мочевого пузыря, иммуносупрессию, сахарный диабет и генетическую предрасположенность [12]. Сосудистые осложнения БЦЖ-сепсиса чаще всего затрагивают брюшной отдел аорты и проявляются в виде мешотчатых аневризм. При использовании инструментальных методов визуализации (КТ или МРТ) выявляются уплотнения периаортальных тканей [13]. Абсцессы в области позвоночника и грудной клетки обычно возникают в связи с развитием БЦЖ-спондилодисцита, а также могут быть результатом местного распространения аортальной инфекции [5]. Деструктивные изменения лёгочного рисунка на КТ при БЦЖ-сепсисе схожи с картиной милиарного туберкулёза [14]. БЦЖ-гепатит на фоне БЦЖ-сепсиса также имеет неспецифичную картину при использовании методов визуализации и представлен гепатомегалией и асцитом [15]. Несмотря на отсутствие стандартных рекомендаций по лечению БЦЖ-сепсиса лечение пациентов заключается в отмене иммунотерапии и проведении противотуберкулёзной терапии по схемам изониазид (H), рифампицин (R), этамбутол (E) в интенсивную фазу и изониазид (H), рифампицин (R) в фазу продолжения [12].

Систематический обзор O. Anis et al. (2023) посвящён оценке развития аутоиммунных осложнений при проведении БЦЖ-терапии [16]. Среди 130 пациентов с аутоиммунным артритом болезнь манифестировала после 5 инстилляций БЦЖ (IQR 4 – 6). Часто встречаемой аутоиммунной офтальмологической патологией был конъюнктивит. Пациенты с наличием HLA-B27 имели более раннее появление глазных симптомов в зависимости от количества инстилляций (4,5 против 6 [ p < 0,05]). Другие аутоиммунные проявления включали такие системные аутоиммунные заболевания, как васкулит, псориаз и миастения.

Методы преодоления токсичности БЦЖ-терапии

В связи с высокой эффективностью БЦЖ-терапии и в то же время достаточно высокой частотой ассоциированных с ней осложнений были предложены различные методики и техники преодоления БЦЖ-токсичности: снижение дозы препарата, увеличение интервалов между инстилляциями, уменьшение времени экспозиции, профилактическое применение антибиотиков.

Снижение дозы препарата. В систематическом обзоре S.Y. Choi et al. (2022) с метаанализом было показано, что при уменьшении дозировки увеличивается вероятность рецидива в сравнении со стандартной дозировкой (ОШ, 1,45; 95% ДИ, 1,09 – 1,94; p = 0,01) [14]. Низкая дозировка была определена как уменьшение вводимого раствора препарата БЦЖ по сравнению со стандартной дозой БЦЖ: стандартная доза штамма Armand Frappier 120 мг была уменьшена до 60 мг; штамма Connaught — 81 мг до 54м мг; Danish-1331 штамма — 120 мг до 80 мг и 40 мг; модифицированный Danish-1331 — 120 мг до 40 мг; Tokyo-172 — 80 мг до 40 мг). Было отмечено снижение частоты нежелательных явлений при введении низкой дозы БЦЖ (ОШ, 0,41; 95% ДИ, 0,28 – 0,62; p < 0,0001). Несмотря на увеличение риска рецидивирования в этой группе пациентов статистически значимые различия в отношении прогрессирования (ОШ, 1,11; 95% ДИ, 0,76 – 1; p = 0,59) и общей выживаемости (ОШ, 1,09; 95% ДИ, 0,76 – 1,56; p = 0,65) не были достигнуты. Однако необходимо отметить, что в данный систематический обзор были включены неоднородные исследования с различными штаммами M. bovis, разными дозировками и кратностью инстилляций препарата.

Увеличение интервала между инстилляциями. P. Bassi et al. (2000) продемонстрировали снижение частоты таких побочных эффектов, как цистит, лихорадка и макрогематурия, без уменьшения эффективности БЦЖ-терапии за счёт увеличения интервалов между инстилляциями с 1 до 2 недель [17]. В исследование были включены 17 пациентов с мультифокальными опухолями Ta G1/G3 (промежуточный риск) без поражения верхних мочевых путей. У 2 пациентов, которым терапия проводилась с увеличенными интервалами, были рецидивы НМИРМП без прогрессирования. У 4 пациентов этой же группы наблюдался цистит, который требовал назначения антибактериальной терапии. Показатели ответа на лечение с увеличением интервала между инстилляциями привели к уменьшению побочных эффектов. Но важно отметить, что эффективность данной стратегии была показана на небольшой выборке пациентов промежуточного риска.

Уменьшение времени экспозиции. В ретроспективном исследовании T. Nagai et al. (2019) предложили уменьшить время экспозиции препарата. В работу были включены 173 пациента, которым проводилась внутрипузырная БЦЖ-терапия (субштамм Tokyo-172, “Japan BCG Laboratory”, Tokyo, Japan) в рамках индукционного курса. Препарат вводили один раз в неделю в течение 6 – 8 недель подряд. Было продемонстрировано, что сокращение времени экспозиции препарата до 1 часа не уменьшает частоту возникновения побочных эффектов и не влияет на частоту рецидивов [18]. Однако в исследовании P. Andius et al. (2005), в которое вошли 240 пациентов с НМИРМП, которым проводились внутрипузырные инстилляции препаратом “OncoTice®” (субштамм M. bovis TICE, “Organon Heist BV”, Heist-op-den-Berg, Belgium), было показано, что сокращение времени экспозиции препарата до 30 минут снижает частоту побочных реакций в группе пациентов (n = 51), ранее имевших выраженные нежелательные эффекты БЦЖ-терапии (дизурия, озноб, лихорадка) [19]. Частота полного ответа в группах сокращённого времени экспозиции и контрольной оказалась сопоставимой при 1‑й и 2‑й контрольных цистоскопиях.

Профилактическое применение антибиотиков во время лечения. С целью снижения частоты осложнений БЦЖ-терапии в ряде исследований описано профилактическое применение антибактериальной терапии во время курса инстилляций. M. Colombel et al. (2006) провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое мультицентровое исследование, куда были включены 115 пациентов с первичным или рецидивирующим НМИРМП (Ta/T1, CIS, G1-G3) [20]. В работе применили индукционный курс лечения внутрипузырной БЦЖ терапии ImmuCyst® (субштамм M. bovis Connaught, “Sanofi Pasteur Ltd.”, Toronto, Ontario, Canada) с добавлением к терапии двух капсул офлоксацина 200 мг в группе 1 или плацебо в группе 2. Первая доза офлоксацина принималась через 6 часов после первого мочеиспускания после инстилляции БЦЖ, а вторая — через 10 – 12 часов или рано утром на следующие сутки. Отсроченное введение антибактериального препарата необходимо для того, чтобы не нарушить прикрепление M. bovis к уротелию и не повлиять на развитие противоопухолевого каскада иммунологических реакций. Медиана наблюдения составила 369 и 374 дня в группах 1 и 2 соответственно. Было установлено, что применение офлоксацина статистически значимо снижает частоту умеренных и тяжёлых нежелательных явлений II класса и выше между 4 и 6 инстилляциями на 18,5%, а показатели рецидивирования и прогрессирования через 12 месяцев в группах 1 и 2 составили 12,7 против 17,2%, и 5,5 против 1,7%, соответственно.

Ретроспективное исследование S. Pak et al. (2021) включало 276 пациентов, перенёсших трансуретральную резекцию опухоли мочевого пузыря по поводу НМИРМП высокого риска с последующей внутрипузырной терапией БЦЖ в период с 2008 по 2017 год [21]. Пациенты были разделены на тех, кто не получал антибактериальную терапию, и тех, кому проводилась антибактериальная терапия в течение короткого периода времени (2 – 6 дней) и длительного (≥ 7 дней) периода одновременно с БЦЖ-терапией или начатой в течение 30 дней до её начала. Многофакторный анализ показал, что длительный курс антибиотикотерапии был независимо ассоциирован с повышенным риском рецидивирования (ОШ 2,45; 95% ДИ 1,49 – 4,05; p < 0,001) и прогрессирования (ОШ 3,68; 95% ДИ 1,65 – 8,22; p = 0,001); к другим факторам были отнесены степень злокачественности опухоли, наличие CIS и поддерживающий курс БЦЖ. Также было показано, что связь между антибиотикотерапией и исходом не зависела от класса антибиотика или сроков его применения (p > 0,05).

Необходимо и в дальнейшем проведение долгосрочных сравнительных исследований с другими профилактическими стратегиями в целях подтверждения первоначальных результатов безрецидивной выживаемости в качестве основной конечной точки.

Лечение развившейся БЦЖ-инфекции на фоне иммунотерапии

На основании рекомендаций Российского общества урологов и Европейской ассоциации урологов, а также Fundacio Puigvert, в зависимости от вида и тяжести осложнений, возможно продолжение БЦЖ-терапии, её прерывание (прекращение терапии до разрешения симптомов) или полное прекращение [22] (табл. 2).

Подробное лечение основных побочных эффектов БЦЖ-терапии представлено в таблице 3. В случае неэффективности терапии необходима консультация фтизиатра / фтизиоуролога для назначения противотуберкулёзной терапии и решения вопроса о госпитализации в специализированное учреждение.

Особенности назначения противотуберкулёзной химиотерапии

Лечение БЦЖ-инфекции с развитием урогенитального туберкулёза является прерогативой специализированных противотуберкулёзных учреждений — врачей-фтизиатров. Противотуберкулёзная химиотерапия может быть назначена врачом-фтизиатром / фтизиоурологом согласно клинико-рентгенологическим, лабораторным данным специфического процесса у пациента. Объем терапии представляет собой схему из трёх противотуберкулёзных препаратов, которые принимают в течение 3 – 6 месяцев, в следующих дозировках:

• рифампицин (R): 300 – 600 мг 1 раз в день утром перед едой;
• изониазид (H): 300 мг 2 – 3 раза в день после еды;
• этамбутол (E): 15 – 25 мг/кг 1 раз в сутки после еды.

Препарат пиразинамид (Z) не используется в схеме терапии, так как он не обладает чувствительностью к M. bovis, используемой для внутрипузырной БЦЖ-терапии. Терапия урогенитального туберкулёза включает в себя 2 основных этапа: 1‑й этап — стационарное лечение (прохождение интенсивной фазы терапии), 2‑й этап — это амбулаторное лечение под контролем противотуберкулёзного диспансера или санаторно-курортное лечение (фаза продолжения). В случае развития серьёзных деструктивных осложнений возможно оперативное лечение.

В отсутствие экстренных показаний к операции проводятся в плановом порядке после 4 – 6 недель противотуберкулёзной химиотерапии^4,5.

Заключение

Внутрипузырная БЦЖ-терапия остаётся золотым стандартом в лечении пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря умеренного и высокого рисков рецидива и прогрессии, демонстрируя эффективность в снижении этих рисков. Однако её применение сопряжено с рядом осложнений, включая локальные и системные воспалительные реакции.

Современные стратегии минимизации нежелательных явлений основаны на тщательном отборе пациентов, оптимизации техники введения, применении профилактической антибиотикотерапии и своевременной диагностике осложнений.

Необходимы дальнейшие исследования, направленные на усовершенствование протоколов БЦЖ-терапии, разработку биомаркеров прогнозирования безопасности БЦЖ-терапии, что, возможно, снизит частоту токсических явлений БЦЖ-терапии и повысит её клиническую эффективность.