Эффективность и безопасность антибиотикотерапии и антибиотикопрофилактики инфекций мочевыводящих путей при пузырно-мочеточниковом рефлюксе у детей

Введение

Инфекции мочевых путей (ИМП) являются одной из наиболее частых бактериальных инфекций у детей, особенно в сочетании с анатомическими аномалиями мочевыводящих путей, такими как пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) [1]. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс представляет собой патологическое состояние, при котором моча из мочевого пузыря забрасывается ретроградно в мочеточник и почки, что создаёт условия для рецидивирующих ИМП и воспалительных процессов [2]. Одним из ключевых аспектов проблемы является то, что ПМР чаще всего диагностируется у детей после первого эпизода ИМП, что указывает на тесную причинно-следственную связь между этими состояниями. Очень важно своевременно диагностировать и скорректировать ПМР и сопутствующие ему инфекционные состояния во избежание развития хронических почечных осложнений, таких как рубцевание почек, артериальная гипертензия и (в тяжёлых случаях) хроническая почечная недостаточность и рефлюкс-нефропатия [1 – 3].

На сегодняшний день золотым стандартом для определения активного инфекционного процесса и назначения соответствующего лечения перед хирургической коррекцией ПМР является микробиологическая оценка мочи [3]. Уровень бактериурии 10⁵ КОЕ/мл и более считается лабораторным подтверждением диагноза ИМП [3]. При микробиологическом исследовании мочи детей с ИМП выявляется широкий спектр патогенов, среди которых наиболее распространены Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp., а также другие грамотрицательные микроорганизмы и Enterococcus spp. [1][4].

Согласно современным Клиническим рекомендациям EAU, пациентам с первичной фебрильной ИМП проводятся визуализирующие исследования (УЗИ почек и мочевого пузыря, микционная цистоуретрография (МЦУГ), радионуклидная цистография), позволяющие оценить наличие, степень рефлюкса и функциональное состояние почек [2 – 6]. При выявлении ПМР проводится сканирование с DMSA [6]. Дальнейшая тактика ведения пациентов с подтверждённым диагнозом «ПМР» на фоне манифестации ИМП осложняется отсутствием чётко регламентированных стандартов как в современных клинических рекомендациях Европейской ассоциации урологов (EAU) 2024 года, так и в руководствах других стран. Считается, например, что вне зависимости от степени рефлюкса или наличия рубцевания почек всем детям с ПМР вначале проводится длительная антибактериальная терапия (АБТ). При развитии ИМП, сопровождающейся фебрильной температурой, рекомендуется незамедлительно переходить на парентеральное введение антибиотиков [6].

К сожалению, как показывает практика, данная стратегия далеко не всегда приносит желаемый результат. А в совокупности с накопленным клиническим опытом и многочисленными ретроспективными исследованиями вопрос пересмотра некоторых аспектов лечения данных пациентов становится основополагающим. В связи с этим на сегодняшний день сформировалось несколько точек зрения в вопросах терапии детей с первой фебрильной ИМП при ПМР [1][7]. В частности, мнение педиатров зачастую коренным образом расходится с таковым хирургов, которые считают, что долгосрочная антибиотикопрофилактика (АБП) у пациентов с впервые выявленным ПМР должна применяться избирательно и лишь у детей с высоким риском рецидивов ИМП и осложнений. Ведь патогены, вызывающие ИМП, становятся всё более устойчивыми к широко используемым антибиотикам, что отражается на качестве проводимого лечения, поэтому их многоразовое назначение в сомнительных случаях ИМП должно быть прекращено [1]. Более того, хирургическая коррекция ПМР и так убирает «почву» для развития инфекционного процесса, поэтому назначать длительное лечение антибиотиками таким пациентам не нужно. Педиатры же, выявив ПМР при эпизоде ИМП, настаивают на незамедлительном переходе к АБП и только по необходимости хирургической коррекции (при ПМР высокой степени в случае несоблюдения режима АБП, прорывных фебрильных ИМП, несмотря на АБП, и при длительно сохраняющемся ПМР) во избежание риска повреждения почек [7]. Данная статья отражает попытку разобраться, опираясь на результаты клинической практики, какой стратегии целесообразнее придерживаться в вопросе терапии детей с первичной ИМП, возникшей на фоне ПМР. Одной из ключевых и дискуссионных тем также представляется вопрос о продолжительности АБП у пациентов с ПМР в контексте предупреждения развития долгосрочных почечных осложнений.

Цель исследования: данная обзорная статья направлена на обобщение и критический анализ данных мировой литературы по подходам к лечению инфекционных состояний перед хирургической коррекцией ПМР, изучение целесообразности и обоснованности АБП ИМП при ПМР у детей, эффективности протективного действия АБП в контексте послеоперационных осложнений.

Материалы и методы

Алгоритм литературного поиска. Исследование было проведено в соответствии с рекомендациями по предпочтительным элементам отчётности для систематических обзоров и метаанализов [8]. Поиск проводили в библиографической базе данных PubMed с 2005 по 2025 годы (последний запрос 03.02.25) по следующим ключевым словам на английском языке и их аналогам на русском языке: “vesico-ureteral reflux”, “urinary tract infections”, “drug therapy”, “microbiology”, “children”. Поиск ключевых слов проводили по названиям, аннотациям и в тексте статей. Также использовали инструмент «похожие статьи» и анализ библиографических ссылок связанных работ.

Участники, критерии включения и исключения. При проведении исследования использовали модель критериев включения PICOS (Patients Intervention Comparison Outcome Study type):

P (пациенты) — пациенты с выявленным ПМР I – V степени;

I (сравниваемые подходы) — отсутствие / наличие лечения ИМП перед операцией по поводу ПМР, отсутствие / наличие АБП, режимы АБТ и АБП, любая комбинация консервативных методов лечения ПМР;

С (сравнение) — наличие / отсутствие эффекта АБТ первичной неосложнённой ИМП у детей с ПМР, влияние длительности АБП на её эффективность, отсутствие / наличие рецидивов, их частота, тяжесть, сроки развития после начала АБП;

О (исход) — рецидив ИМП на фоне АБТ или АБП; побочные эффекты и осложнения АБТ и АБП ИМП при ПМР;

S (тип изучаемых исследований) — рандомизированные клинические исследования, проспективные и ретроспективные нерандомизированные исследования, статистические обзоры и мета-анализы.

Критерии исключения: отсутствие необходимых данных для оценки исходов. В соответствии с алгоритмом в результате релевантного поиска было найдено и включено в анализ 60 публикаций.

Результаты

Согласно основным международным рекомендациям, терапия ПМР базируется на вариативных стратегиях в зависимости от тяжести ПМР и сопутствующих факторов. У детей без симптомов ИМП и с низкой степенью ПМР в связи с высокой вероятностью спонтанного разрешения рефлюкса можно рассмотреть стратегию наблюдения и мониторинга состояния пациента с выполнением радиографических исследований для оценки рефлюкса и состояния почек [6][9 – 10]. Подобное развитие событий допустимо только при отсутствии прорывных фебрильных ИМП, которые являются фактором риска рубцевания почек [10 – 11]. Кроме того, ПМР и дисфункция мочевого пузыря и кишечника (ДМПК) тесно связаны, и около половины пациентов с ПМР также имеет данное патологическое состояние. Поэтому эффективное лечение ДМПК может увеличить вероятность спонтанного разрешения ПМР [10][12].

Хирургическая помощь показана при ПМР высокой степени в случаях несоблюдения режима АБП, прорывной фебрильной ИМП, несмотря на АБТ или АБП, и симптоматический ПМР, сохраняющийся при длительном наблюдении [5][13 – 14].

Антибиотикотерапия ИМП при ПМР у детей. По рекомендациям Американской академии педиатрии (American Academy of Pediatrics, AAP), при установлении диагноза «ИМП» ребёнку непременно следует назначить АБТ в течение первых 48 часов, чтобы предупредить вероятность образования рубцов в почках; препаратами выбора являются бактрим, аугментин или цефалоспорины (цефзим, цефподоксим, цефалексин) в качестве первой линии для лечения неосложнённой детской ИМП [15], некоторые авторы отдают предпочтение цефтриаксону или цефалексину [4].

Независимо от выбранного антибиотика следует учитывать результаты бактериологического посева и индивидуальной антибиотикочувствительности к противомикробным препаратам и при необходимости корректировать АБТ. Это также необходимо ввиду роста устойчивости среди бактерий-возбудителей ИМП к наиболее распространённым эмпирическим антибиотикам (таким как бактрим, аугментин, ампициллин и цефалоспорины I поколения) [4][16].

Соответственно, в связи с ростом числа патогенов со множественной лекарственной устойчивостью (в том числе микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазу расширенного спектра действия (БЛРС)) как никогда важно придерживаться правил рациональной АБТ [4][16]. Кроме того, обнаружено, что у младенцев с ПМР даже кратковременный приём антибиотиков изменяет состав микробиоты кишечника (МК) с повышением содержания условно-патогенных микроорганизмов, таких как Klebsiella spp., Escherichia coli, Bacteroides spp., Prevotella spp. и снижением облигатных представителей здорового биотопа, таких как Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp., что может стать угрозой развития трудно поддающихся лечению ИМП [17].

В свете этого был инициирован поиск иных доступных методов лечения первичной фебрильной инфекции на фоне ПМР.

В исследовании V. Chirico et al. (2023) проводилось сравнение двух подходов к лечению ПМР I – V степени: АБТ и хирургического вмешательства [10]. Всего 140 пациентов (71 мальчик и 69 девочек) получали АБТ. После её окончания у 42 (30%) из них отмечались прорывные фебрильные ИМП, причём чаще встречающиеся у девочек (у 40% из всех случаев прорывных фебрильных ИМП на фоне АБТ), чем у мальчиков (у 20%; p < 0,05). Эндоскопическая операция была выполнена 52 пациентам (29 мальчикам и 23 девочкам). У 27 (50%) детей были рецидивирующие фебрильные ИМП после хирургического лечения, из них 14,51% — девочки, 13,49% — мальчики. Из 140 пациентов, находящихся на АБП, у детей в возрасте > 2 лет чаще наблюдались рецидивы фебрильных ИМП, чем у пациентов более младшего возраста (38,5% против 29,9%; p < 0,05). Положительный результат бактериологического исследования мочи до АБТ был ассоциирован с более высоким риском рецидива ИМП (p < 0,05). По результатам ретроспективного наблюдения, АБТ не решала проблему рубцевания почек в течение периода наблюдения, но в этом аспекте она была эффективнее хирургического вмешательства, особенно у мальчиков с V степенью ПМР и у девочек с III и IV степенями ПМР. Исследователи выделили профиль пациентов с ПМР, хуже всего поддающихся терапии; как при консервативном лечении, так и при хирургическом, ПМР III и V степени чаще осложнялся прорывом фебрильных ИМП и / или рецидивом ПМР по сравнению с ПМР IV степени, безусловно, особую роль в этом играли пациенты с рецидивирующими ИМП до АБТ и ДМПК. Хоть в данном исследовании так и не удалось выявить однозначное преимущество того или иного метода, авторами подчёркивается, что рутинное использование АБТ должно быть персонализированным и его не следует назначать всем пациентам с ПМР, что позволит снизить риск развития устойчивости к антибиотикам и неблагоприятных воздействий на МК [10].

Z. Yang et al. (2024), по результатам ретроспективного исследования, отметили, что АБТ значительно уступает успеху эндоскопического лечения первичного ПМР [18]. Курс АБТ составлял 7 – 14 дней, препаратами выбора были цефалоспорины I поколения или амоксициллин-клавулановая кислота. Частота разрешения ПМР в группе детей с АБТ составила 50,0% для I степени, 80,0% для II степени, 33,3% для III степени, 20,0% для IV степени и 25,0% для V степени рефлюкса. Хирургическое лечение представляло собой эндоскопическое введение сополимера гиалуроновой кислоты декстрана под устье мочеточника. Частота успешных исходов оперативного вмешательства составила 57,4% (31 / 54); для рефлюкса II степени — 50%, III степени — 68,4%, IV степени — 55,0% и V степени — 45,5%. После повторных инъекций общий показатель успеха увеличился до 64,8% (35 / 54). Таким образом, в случае АБТ исчезновение ПМР наблюдалось у 36,1% исследуемых (у 13 из 36 детей), при инвазивном лечении — у 64,8% (у 31 из 54 детей, перенёсших хирургическое лечение) [18]. Безукоризненность результатов данного исследования спорна в связи с разнородностью групп сравнения; очевидно, что дети с разной степенью рефлюкса по-разному отвечают на тот или иной вид вмешательства.

К сожалению, публикаций по данному вопросу все ещё крайне мало, что требует проведения дополнительных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в целях определения групп пациентов, которым было бы эффективно назначение АБТ первичной ИМП на фоне ПМР с учётом всевозможных рисков.

Антибиотикопрофилактика рецидива ИМП при ПМР у детей. Назначение непрерывной АБП (НАБП) преследует цель профилактировать повторный прорыв ИМП у детей с ПМР, что может привести к рубцеванию, а затем снижению функции почек [3][9][19]. Так, к примеру, ДНМП может существенно усложнить лечение ПМР, повысив риск рецидива инфекций [2][12][19], поэтому детям с ДНМП и / или рецидивирующими ИМП, независимо от тяжести ПМР, может быть назначена наряду с регулярным мониторингом и визуализирующим исследованием почечной функции и НАБП [3 – 5][10][20]. Обычно рекомендуется назначать антибиотики ежедневно в дозе ¼ – ½ от стандартной терапевтической. Чаще всего для профилактики используют триметоприм и сульфаметоксазол (TMP-SMX), амоксициллин и нитрофурантоин [6]. При выборе препаратов важен индивидуальный подход, основанный на конкретных факторах риска (возраст > 6 месяцев, наличие сепсиса, лейкоцитурия > 15 × 10⁹ и изменения на УЗИ почек) [3][6][21]. Однако эффективность длительной АБП остаётся вопросом открытым, как, впрочем, и продолжительность рациональной АБП [4][6][9][22 – 24]. Согласно рекомендациям EAU, целесообразно проводить её до тех пор, пока дети не будут приучены к пользованию туалетом и у врача не появится уверенность в отсутствии ДНМП [6], что ввиду отсутствия объективной доказательной базы является довольно дискутабельным. НАБП также является важным компонентом тактики ведения детей перед хирургической коррекцией ПМР. Очевидные показания к профилактическому приёму антибиотиков отсутствуют, а консенсус в целесообразности данной стратегии предоперационного ведения пациентов не найден.

Так ли безоговорочно АБП снижает частоту рецидивов ИМП у пациентов с ПМР? Сторонники НАБП в основном ссылаются на РКИ RIVUR (“Randomized Intervention for Children with Vesicoureteral Reflux”), в котором изучалось использование НАБП для предупреждения рецидивирующих лихорадочных ИМП у пациентов с ПМР в 19 педиатрических центрах США [25]. В исследование RIVUR были включены 607 детей с ПМР I – IV степени, у которых был выявлен ПМР после 1‑й (у 91% детей) или 2‑й (9%) фебрильной ИМП. Пациенты были рандомизированы для профилактики TMP-SMZ или плацебо и наблюдались в течение 2 лет. В целом было отмечено снижение частоты рецидивирующих фебрильных ИМП при использовании профилактических препаратов на 50% по сравнению с плацебо [4][25]. При более детальном анализе удалось определить подгруппы детей, в большей или меньшей степени получавших пользу от НАБП [26]. Пациенты с ПМР IV степени и ДМПК, составлявшие менее 1% детей в выборке RIVUR, по-видимому, получили наибольшую пользу от долгосрочной АБП. Далее следует подгруппа детей только с ДМПК (12% выборки RIVUR). В следующую подгруппу вошли дети с ДМПК и любой степенью ПМР или с ПМР IV степени (независимо от наличия / отсутствия ДМПК). Эта подгруппа составила 19% выборки RIVUR. Примечательно, что в подгруппе детей с ПМР III степени, не имевших ДМПК (45% выборки RIVUR), наблюдалась самая низкая эффективность АБП [26].

Из недостатков продолжительной АБП у детей с ПМР исследователи подчёркивают её дороговизну. По некоторым данным, в том числе RIVUR, АБП лишь у детей с ПМР IV степени и ДНМП экономически обоснована в контексте риска развития побочных эффектов или устойчивости к противомикробным препаратам. В остальных случаях (при ПМР I – III степени) данный метод лечения является довольно затратным для пациентов и экономически нецелесообразным [25][27].

Как и для всех РКИ, неясно, будут ли ожидаемые результаты применимы к реальной клинической практике. В исследовании RIVUR 77% детей получали назначенное консервативное лечение на протяжении, по крайней мере, 75% положенного времени. И 85% детей принимали профилактические антибиотики около половины необходимого времени. Однако на практике зачастую только 40% детей с ПМР придерживались лечения антибиотиками в течение 80% положенного времени, что может снизить статистические показатели эффективности лечения [28]. Необходимо сокращать продолжительность НАБП, чтобы это было применимо к реалиям клинической практики.

Получается, антибиотикопрофилактика лишь в некоторых случаях может снизить частоту рецидивов ИМП, более того, такие её недостатки, как дороговизна и неполная приверженность лечению, ограничивают возможность её долгосрочного применения.

На сегодняшний день накопились убедительные доводы, подвергающие значительной критике текущую стратегию профилактического назначения противомикробных препаратов у детей с ПМР. Имеется внушительное число наблюдений, в ходе которых длительный профилактический приём антибиотиков не позволил избежать рецидива фебрильной инфекции у детей с рефлюксом.

К слову, в рекомендациях EAU подчёркивается минимальная эффективность профилактики или её отсутствие при ПМР низкой степени [6]. В открытом слепом РКИ, включавшем 100 пациентов с ПМР II – IV степени (30% пациентов из них — с ПМР IV степени), M. Pennesi et al. (2008) после 2 лет наблюдения обнаружили, что АБП неэффективна в предотвращении рецидивов ИМП [29]. В исследовании E.H. Garin et al. (2006), в котором приняли участие 87 пациентов с ПМР, эпизод рецидива ИМП был зафиксирован у семи пациентов в группе профилактики и только у одного в группе наблюдения (р > 0,05) [30]. P. Hari et al. (2015) сообщили о наблюдении за 93 детьми (29 девочками и 62 мальчиками) в возрасте от 1 года до 12 лет со II – IV степенью ПМР в течение 1 года [31]. Во время исследования по крайней мере один прорыв ИМП наблюдался у 10 (21,3%) из 47 пациентов, получавших АБП, и у трёх (6,5%) из 46 пациентов, получавших плацебо (р = 0,02). По сравнению с группой плацебо в группе, принимавшей антибиотики, риск развития ИМП, таким образом, был выше на 14,8% (р = 0,03) [31].

Целесообразность НАБП для предупреждения ИМП у детей грудного возраста с ПМР III – V степени ставится под сомнение и в исследовании W. Morello et al. (2023) [32]. У 64,4% (94 из 146 исследуемых) детей с ПМР, не получавших АБП, рецидив инфекции не наблюдался в течение двухлетнего периода наблюдения. А частота появления новых рубцов на почках и расчётная СКФ существенно не отличалась от показателей 146 детей, принимавших АБП. Как бы то ни было, в группе младенцев, получавших НАБП, первичная симптоматическая ИМП наблюдалась достоверно реже, чем в группе детей без лечения антибиотиками. Учитывая роль инфекционного фактора в развитии осложнений у пациентов с ПМР, авторы отметили всё же, что АБП, бесспорно, изменила микробный состав мочи: E. coli, Klebsiella spp. и Proteus spp. чаще встречались у пациентов, не получавших НАБП, в то время как у, тех, кто находился на профилактике антибиотиками, наблюдалось повышение антибиотикорезистентности и увеличение частот обнаружения штаммов Pseudomonas spp. и других микроорганизмов, не относящихся к порядку Enterobacterales. Более того, у 21,2% детей (31 ребёнка) даже на фоне непрерывной АБП произошёл прорыв ИМП [32].

Предотвращает ли АБП развитие рубцов на почках? Ни одно из РКИ, включая RIVUR, не выявило влияние АБП на образование рубцов [33], возможно, в первую очередь, из-за небольшого числа случаев рубцевания в группах наблюдения. В 2018 г. данный вопрос был рассмотрен в метаанализе, проведённом I.K. Hewitt et al. (2017) [34]. Анализ включал семь РКИ (1427 пациентов), при этом шесть из них (1004 пациента), были ограничены только пациентами с ПМР. Ни в одной работе не выявили достоверных различий в частоте образования рубцов между группами, получавшими профилактику, и группами, не получавшими АБП.

Опираясь на приведённые выше результаты, Американская урологическая ассоциация, EAU и ряд исследователей рекомендуют с осторожностью подходить к назначению НАБП, считая её целесообразной только у детей в возрасте до 1 года с ПМР и фебрильной ИМП в анамнезе, всем пациентам с высокой степенью ПМР (III – V), а также у детей старше 1 года, если у них есть ДНМП и ПМР [2 – 4][6][13]. В дальнейшем необходимо провести больше исследований для того, чтобы очертить конкретный круг пациентов, для которых польза от НАБП будет превалировать над полученными в результате неё побочными эффектами и рисками в долгосрочной перспективе.

Приведённые выше исследования заставляют усомниться в эффективности протективного действия АБП в отношении прорыва фебрильной ИМП у детей с ПМР, в связи с чем следует обратить внимание на значительные, экспериментально и клинически подтверждённые риски и побочные эффекты подобной терапии. Некоторые из них будут более прицельно рассмотрены ниже.

Антибиотикорезистентность. В 2001 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила устойчивость к антибиотикам глобальной проблемой общественного здравоохранения, положив начало программе стратегии сдерживания устойчивости к противомикробным препаратам [35]. Чрезмерное использование противомикробных препаратов в детской урологии, особенно при применении АБП, способствует повышению антибиотикорезистентности, уже давно ставшей глобальной проблемой общественного здравоохранения. По некоторым сведениям, АБП ИМП до 24 раз повышает риск развития резистентности E. coli к TMP-SMX [35]. В связи с этим прорывные ИМП у детей, получающих АБП, обладают исключительной устойчивостью к профилактическим противомикробным препаратам [36 – 39], что в дальнейшем может способствовать увеличению случаев госпитализации по поводу пиелонефрита.

R.E. Selekman et al. (2018) оценили влияние АБП на развитие рецидивирующей ИМП со множественной лекарственной устойчивостью у детей с ПМР [38]. В отобранных РКИ 1299 пациентах в возрасте ≤ 18 лет имели 224 ИМП. Пациенты, получавшие профилактическое лечение, чаще имели инфекцию со множественной лекарственной устойчивостью (33% против 6%, не принимавших АБП, p < 0,001) и чаще получали антибиотики широкого спектра действия (68% против 49%, p = 0,004). У тех, кто получал АБП, вероятность развития инфекции с множественной лекарственной устойчивостью была в 6,4 раза выше контрольной группы (95% доверительный интервал: 2,7 – 15,6) [38].

Проблема антибиотикорезистентности возбудителей ИМП поднимается исследователями в работе E.D. Kurt-Şükür et al. (2020) [40]. Самым распространённым возбудителем ИМП оказалась E. coli (в 83% случаев из 776 эпизодов ИМП), за ней следуют Klebsiella pneumoniae (7.5%), Proteus mirabilis (5%), Enterococcus fecalis (1,4%), Enterobacter cloacae (1,4%). Положительный результат на БЛРС наблюдался в 23,5% случаев. Среди 776 эпизодов ИМП резистентность прослеживалась в 62,6% случаев к ампициллину и в 39,8% случаев к ко-тримоксазолу, причём ни один из отмеченных таксонов-возбудителей ИМП не был чувствителен к назначаемым препаратам. По мнению авторов, цефалоспорины III поколения являются препаратами выбора в лечении ИМП, тем не менее первоначальные результаты бактериологического исследования мочи имеют решающее значение из-за высокой частоты положительных результатов на БЛРС. Оглядываясь на глобальную проблему антибиотикорезистентности, исследователи отмечают рост устойчивости микроорганизмов к антибиотическим препаратам даже в течение непродолжительного периода наблюдения в рамках одного года. Особую настороженность вызывали показатели пациентов с ИМП в возрасте до 12 месяцев, которые хуже поддавались проводимой терапии; в составе их микробиоты мочи чаще всего встречались бактерии, продуцирующие БЛРС (в 28,6% случаев) и K. pneumoniae (в 13,5% случаев) [40].

J.N. Lee et al. (2019) оценили влияние чувствительности возбудителей ИМП к профилактическому назначению антибиотиков при прорывных ИМП у 81 ребёнка с первичным ПМР, получающих непрерывную АБП [39]. В общей сложности 64 (79,0%) пациента были младше 6 месяцев, 11 (13,6%) — в возрасте 6 – 12 месяцев и 6 (7,4%) — старше 12 месяцев. Степень ПМР на момент постановки диагноза была от I до V в 1 (1,2%), 6 (7,4%), 25 (30,9%), 23 (28,4%), и 26 случаях (32,1%) соответственно. Возбудителями ИМП были E. coli (58,0%), Enterococcus spp. (18,5%), Klebsiella spp. (8,6%), Enterobacter spp. (7,4%), Proteus spp. (5,0%) и Pseudomonas spp. (2,5%). На основании чувствительности к TMP-SMX 42 пациента (51,9%) были отнесены к группе восприимчивых, а 39 (48,1%) — к группе резистентных к АБП. Было отмечено, что у пациентов второй группы чаще наблюдался рефлюкс высокой степени и в моче в большем количестве присутствовали основные возбудители ИМП, не относящиеся к E. coli (p = 0,044 и < 0,001 соответственно). В течение 24-месячного периода наблюдения у 34 детей (42,0%) была, по крайней мере, 1 внезапная фебрильная ИМП. Среди них прорывная ИМП наблюдалась у 31,0% (13 / 42) детей в восприимчивой группе и у 53,8% (21 / 39) детей в резистентной группе (p = 0,037). Впервые выявленные рубцы на почках или усиление рубцевания не наблюдалось в восприимчивой группе и присутствовало у 15,4% (6 / 39) в группе резистентных к АБП детей (хотя разница не была статистически значимой (p = 0,053)). Кроме того, спонтанное разрешение ПМР наблюдалось у 42,9% (18 / 42) детей в восприимчивой группе и у 20,5% (8 / 39) детей в резистентной группе в течение двух лет после начала АБП (p = 0,031). Итак, многофакторный анализ показал, что, оценив антибиотикорезистентность таксонов, ответственных за развитие ИМП, можно прогнозировать развитие прорыва инфекционного процесса у детей с первичным ПМР, получающих непрерывную АБП [39]. Закономерно рождается вопрос о том, так ли верен существующий подход к назначению стандартной АБП всем детям с ПМР. Ответ очевиден: необходимо рационализировать стратегию использования антибиотических препаратов как минимум с учётом индивидуальной антибиотикорезистентности.

Таким образом, профилактика повышает риск множественной лекарственной устойчивости среди рецидивирующих инфекций. Это имеет важное значение для оценки риска и пользы профилактики, а также подбора эмпирического лечения прорывных инфекций у пациентов с ПМР. Чтобы снизить нерациональное использование антибиотиков широкого спектра действия, обязательно требуется индивидуальное назначение данных препаратов на основе антибиотикограммы.

Дисбиоз. «Нормальная» микробиота играет важнейшую роль в функционировании иммунитета организма, метаболизма и устойчивости к патогенам [35], её дисбаланс может привести к различным заболеваниям [41]. К сожалению, антибиотики, используемые в том числе в урологической практике, не имеют чёткой направленности, и их применение может привести не только к ожидаемым терапевтическим, но и к нежелательным последствиям, поскольку они убивают как патогены мочевых путей, так и облигатные бактерии других биотопов, в частности кишечника [42 – 43]. Это зачастую имеет долгосрочный эффект даже после завершения лечения антибиотиками, и может оказывать краткосрочное и долгосрочное воздействие на здоровье пациента [35][44].

Противомикробная терапия, вероятно, является основным фактором риска развития диареи, ассоциированной с Clostridium difficile [45]. У некоторых здоровых людей C. difficile естественным образом колонизирует желудочно-кишечный тракт. АБТ способствует дисбактериозу и переходу C. difficile в инфекционное состояние, она становится патогеном, продуцирующим токсины, которые затем могут вызывать псевдомембранозный колит. Аналогичным образом антибиотики могут повышать восприимчивость человека к сальмонеллёзу. Коллектив исследователей выявил, что младенцы, получавшие антибиотики, с большей вероятностью были инфицированы Salmonella по сравнению с младенцами, не получавшими антибиотики [46].

В исследовании W. Morello et al. (2021) оценивались краткосрочные изменения КМ, индуцированные НАБП у младенцев [17]. Была проанализирована и сравнена структура КМ у 87 младенцев (в возрасте 1 – 5 месяцев) с высокой степенью ПМР, принимавших НАБП (36 человек) в среднем 47 дней (диапазон — 16 – 140 дней) и ранее не подвергавшихся воздействию НАБП (51 пациент). Применение разных классов антибиотиков в группе НАБП было следующим: амоксициллин или амоксициллин + клавулановая кислота — 21 ребёнок (58,3%), триметоприм — 7 (19,4%), пероральные цефалоспорины — 6 (16,7%) и нитрофурантоин — 2 пациента (5,5%). Микробная ДНК была выделена из образцов стула и секвенирована на основе гена 16S рРНК. У всех пациентов КМ состояла преимущественно из Bifidobacteriaceae и Enterobacteriaceae. Сравнительный анализ подгрупп выявил изменения в составе КМ у младенцев, подвергшихся воздействию НАБП, на уровне типа, семейства и рода. КМ, подвергшаяся воздействию НАБП, была обогащена таксонами Enterobacteriaceae и Bacteroidetes, особенно родами Bacteroides и Parabacteroides, и показала тенденцию к увеличению содержания Klebsiella, связываемой с устойчивостью к антибиотикам. Напротив, самым распространённым представителем КМ детей без НАБП был Bifidobacterium. Таким образом, у младенцев с ПМР даже кратковременное воздействие НАБП определенно изменяет состав КМ с увеличением относительного обилия условно-патогенных микроорганизмов и уменьшением доли таксонов, способствующих укреплению здоровья. Соответственно, раннее воздействие низких доз антибиотиков может быть сопряжено с потенциальными долгосрочными клиническими рисками [17].

На сегодняшний день публикаций в соответствующем направлении крайне мало, поэтому наш коллектив авторов подчёркивает актуальность проблемы, отмеченной в рекомендациях Европейской ассоциации урологов о том, что «влияние длительной АБП на МК у детей с ПМР остаётся противоречивым и требует дальнейшего изучения» [6].

Другие побочные эффекты АБП. Имеются единичные исследования, посвящённые связи между антибиотическими препаратами и ожирением у детей [35]. T.A. Ajslev et al. (2011) сообщили, что приём антибиотиков в первые 6 месяцев жизни был связан с последующим риском избыточного веса в детском возрасте [47]. Анализ электронных медицинских карт 64 580 детей в Детской клинике Филадельфии выявил повышенный риск развития детского ожирения, связанный как с приёмом антибиотиков широкого спектра действия, так и с кумулятивным воздействием у тех, кто проходит 4 или более курсов приёма антибиотиков [48]. Однако вторичный анализ данных РКИ, в котором приняли участие 300 детей, получавших профилактические антибиотики, не выявил существенной разницы в увеличении веса по сравнению с контрольной группой [49].

Кроме того, расширилось наше понимание развития микробиома, берущего начало из внутриутробного периода. Точно так же, как существуют определенные этапы взросления ребёнка, по-видимому, существуют определенные этапы развития человеческого микробиома, и воздействие антибиотиков может привести к сбою в этой хрупкой системе и пожизненным изменениям в составе и функционировании МК [50 – 51]. Несколько недавних исследований указывает на связь между детской астмой и воздействием антибиотиков у новорождённых [52 – 53]. Другие исследования демонстрируют связь приёма антибиотических препаратов и развитие воспалительных заболеваний кишечника и целиакии у детей, а также ревматоидного артрита и сахарного диабета I типа [35][41][54].

Всеобъемлющее влияние антибиотических препаратов на МК, а также возникающие в результате этого изменения в работе иммунной, пищеварительной, нервной и других систем ещё предстоит изучить. Требуются дальнейшие РКИ по данным вопросам.

Таким образом, рекомендации по назначению АБП довольно противоречивы. В некоторых научных работах подчёркивается неоспоримый вклад АБП в снижение частоты рецидивов ИМП у пациентов с ПМР [19]. В то же самое время другие исследователи указывают на низкий уровень эффективности АБП в отношении терапии ПМР, профилактики его рецидивов и осложнений. Развитие устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам дополнительно увеличивает риски неблагоприятного прогноза [8][29]. Следует также учитывать возможные побочные эффекты длительного применения антибиотиков, такие как аллергические реакции, ослабление иммунной системы и инфицирование Clostridium difficile на фоне истощения здоровой микробиоты [17]. Поэтому закономерно возникает вопрос о поисках альтернативы непрерывной АБП в лице более безвредных методов.

Обсуждение

РКИ не смогли установить точный «портрет» ребёнка, однозначно нуждающегося в АБП, а также разработать персонализированное лечение и его продолжительность для достижения эффективных результатов.

В нашу эпоху растущей устойчивости бактерий к противомикробной терапии пробиотики имеют большой потенциал в силу своей безвредности и доказанной эффективности. Они чаще всего назначаются для лечения антибиотик-ассоциированной диареи [35]. На сегодняшний день большинство исследований, посвящённых использованию пробиотиков для профилактики ИМП, были проведены на взрослых женщинах, однако они уже доказали свою эффективность [55]. В настоящее время исследования по оценке применения пробиотиков у детей ограничены. Ранее R.O. Darouiche et al. (2005) протестировали местное применение пробиотиков у пациентов с нейрогенным мочевым пузырём, что привело к снижению частоты рецидивов ИМП [56]. Другие исследования пробиотиков с использованием достижений генной инженерии были направлены на коррекцию дисбиоза МК с помощью модифицированных штаммов бактерий. Исследование in vitro с использованием модифицированных штаммов бактерий Lactococcus lactis для экспрессии и доставки антимикробных пептидов против Escherichia faecium показало снижение количества патогенов в 104 раза [57]. Кроме того, были разработаны пробиотики, которые кодируют факторы чувствительности к патогенным штаммам бактерий. При обнаружении патогена пробиотики активируют генетическую программу уничтожения бактерий-мишеней [58]. Некоторые пилотные исследования уже продемонстрировали безопасность и эффективность данного терапевтического подхода в снижении числа индикаторных E. coli, а также в сокращении случаев развития симптоматической ИМП [35][56].

Было проведено проспективное РКИ для изучения результатов профилактического применения пробиотиков у младенцев с первичным ПМР и часто рецидивирующей ИМП в течение первого года наблюдения [59]. 128 младенцев (в возрасте от 1 недели до 12 месяцев) с первичным ПМР были проспективно рандомизированы в группу лечения пробиотиками (n = 64, Lactobacillus acidophilus, 1,0 × 10⁸ КОЕ /г) или антибиотиками (n = 64, TMP-SMX, 0,2 мг/кг). В результате частота рецидивов ИМП в группе пробиотиков была несколько ниже, чем в группе антибиотиков (разница не была статистически значимой (32,8% (21 из 64) против 40,6% (26 из 64)) (p = 0,348). Возбудители рецидивирующих ИМП, частота разрешения ПМР и развитие рубцевания почек не различались между группами пробиотиков и АБП. Частота антибиотикорезистентности возбудителей при рецидивирующих ИМП была достоверно ниже в группе пациентов, принимавших пробиотики, чем в группе получавших только антибиотика [59]. Данное исследование подтверждает, что пробиотики можно рассматривать как естественную альтернативную схему профилактики ИМП у младенцев с первичной ПМР. Имеет смысл продолжить экспериментальные исследования в этом направлении.

Поиски эффективной терапии и профилактики ИМП привели учёных из Sequoia Sciences Inc. к результатам первого этапа испытаний вакцины, направленной против антигена, присутствующего в E. coli [4][60]. Адъювантная вакцина состоит из белка FimCH и агониста TLR4. FimCH — это природный антиген, присутствующий в пилях E. coli I типа. Пили I типа помогают бактериям связываться с содержащими олигоманнозу гликопротеидами в мочевом пузыре человека. Исследователи предполагают, что у вакцинированных пациентов выработается IgG-опосредованный иммунный ответ на белки FimCH, проникающие на поверхность слизистой оболочки мочевого пузыря, что предотвратит возникновение рецидивирующих инфекций. Вакцина показала чрезвычайную эффективность, снизив колонизацию кишечной палочкой in vivo на 99%. Было одобрено РКИ второй фазы [4][60].

Таким образом, тактика ведения пациентов с ПМР требует комплексного подхода и выбора верной стратегии для ранней диагностики, мониторинга рецидивов ИМП и своевременного хирургического вмешательства для коррекции ПМР, что на сегодняшний день является камнем преткновения в стандартизации подхода оказания медицинской помощи таким пациентам.

Как следствие, в условиях отсутствия на сегодняшний день регламентированных стандартов следует использовать индивидуальный подход к использованию АБТ и АБП до тех пор, пока не будут разработаны точные руководящие принципы и рекомендации. Для дальнейшего совершенствования лечения необходимы более тщательная идентификация детей с риском рубцевания почек, сравнительные характеристики доступных альтернативных, более безвредных способов консервативного и предоперационного ведения пациентов. В ближайшие годы следует приложить больше усилий для сравнения эффективности и возможных рисков АБТ ИМП в контексте ПМР. Требуется проведение РКИ для сравнения пациентов с ПМР, находящихся под наблюдением с АБП и без неё. Необходимо уделить большее внимание частоте рецидивов, их тяжести, срокам их развития после начала АБП, а также поиску доступных и безопасных альтернатив длительной АБП.

Заключение

Таким образом, согласно современным клиническим рекомендациям EAU 2024 года, «в литературе по-прежнему представлено мало данных, и они, как правило, имеют низкий уровень убедительности», «в связи с этим по ПМР не представляется возможным дать рекомендации, основанные на исследованиях высокого качества» [6].

Проведённый систематический обзор выявил недостаточную изученность проблемы оптимальных режимов АБП и целесообразности лечения ИМП перед операцией. Однако появляются более убедительные и безопасные альтернативы консервативного лечения детей с первичной фебрильной ИМП на фоне ПМР, а также стратегии дальнейшего ведения пациентов с данной структурно-функциональной аномалией. Тем не менее большинство исследований на сегодняшний день имеет значимую гетерогенность клинического материала, а надёжность их научно-доказательный базы сомнительна.