Сравнение циторедуктивной резекции почки и циторедуктивной нефрэктомии у пациентов с метастатическим почечноклеточным раком

Введение

В настоящее время на долю почечно-клеточного рака (ПКР) приходится около 5% всех новых случаев рака у мужчин и 3% у женщин во всём мире, заболевание также входит в первую десятку наиболее распространённых новообразований в США [1]. В последние годы количество ПКР увеличивается, поскольку обнаруживается случайно при плановом УЗ-исследовании брюшной полости. Хотя большинство опухолей выявляются на ранних стадиях развития и локализуются в почке, до 17% впервые выявленных опухолей являются метастатическими. По данным ВОЗ, от ПКР в мире ежегодно умирают более 140 000 человек, данная патология является 3‑й по частоте смертности от рака [2]. При этом двух- и пятилетняя общая выживаемость (ОВ) составляет 29,3% и 15,5% соответственно [3].

Пациентам, которые считаются оптимальными кандидатами для циторедуктивной нефрэктомии (ЦНЭ), может быть проведена немедленная или отсроченная операция и системная терапия для достижения наилучших показателей ОВ [4]. Согласно рекомендациям, таргетная терапия (включая ТКИ — тирозинкиназные ингибиторы) предназначается для системного лечения мПКР, при этом ЦНЭ была важным компонентом терапии на поздних стадиях заболевания [5 – 7]. Решение о циторедукции зависит от множества переменных, включая группы прогноза по IMDC, сопутствующие заболевания, статус ECOG и гистологические подтипы опухоли [5][8]. На современном этапе ЦНЭ выполняется больным мПКР благоприятного прогноза [9], однако в редких случаях для циторедукции используется циторедуктивная резекция почки (ЦРП).

Текущие руководства не рекомендуют и не обсуждают ЦРП у пациентов с мПКР [10]. Несмотря на то, что общие показатели выживаемости больных мПКР остаются низкими, предыдущие исследования продемонстрировали увеличение частоты проведения ЦРП [11]. Роль ЦРП в литературе остаётся неоднозначной, некоторые исследования носят исторический характер или ограничены по размеру выборки, а проспективных рандомизированных контролируемых исследований нет. Тем не менее ранние исследования показали, что ЦРП даёт схожие онкологические результаты в сравнении с ЦНЭ у пациентов мПКР [10][12 – 14].

С учётом изменения последних практических тенденций и неопределённости относительно возможного влияния ЦРП на выживаемость пациентов с мПКР важно проанализировать показатели ОВ пациентов, перенёсших ЦРП, по сравнению с ЦНЭ у больных мПКР, что явилось целью исследования.

Материалы и методы

В ретроспективное исследование включены 102 пациента с мПКР, в том числе 32 пациента, которым была выполнена ЦРП, и 70 больных с ЦНЭ. Исходы заболевания включали смертность от всех причин, 30-дневную и 90-дневную смертность. Исходы были стратифицированы по типу циторедуктивной операции (ЦРП против ЦНЭ). Всем пациентам проводили системную терапию на базе Городской онкологической больницы № 62 г. Москвы и в Городском онкологическом диспансере г. Санкт-Петербурга с 2010 по 2022 год. Первичным результатом исследования являлась ОВ пациентов, перенёсших ЦРП или ЦНЭ. Вторичные результаты включали продолжительность пребывания в стационаре и повторную госпитализацию пациентов.

Статистический анализ. Данные пациентов были консолидированы в виде электронных таблиц и проанализированы с помощью программы Statistica v12.1 (StatSoft Inc., Tulsa, OK, USA). Нормальность распределения проверяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова-Lilliefors. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95%-ного доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q1 – Q3]. Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений (n) и процентных долей (%). Доверительные интервалы (95% ДИ) для долей (%) рассчитывали по методу Klopper-Pearson. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряжённости выполняли с помощью критерия Pearson`s χ². Продолжительность жизни рассчитывали от даты диагноза до даты последнего наблюдения или смерти. Показатели выживаемости пациентов оценивали с помощью статистического метода анализа времени жизни (Survival Analysis) с расчётом описательных характеристик времени жизни в форме таблицы жизни и построения кривых Kaplan-Meier. Для исключения факторов, не имеющих самостоятельной прогностической значимости, использовали регрессионный анализ Cox. Принятый уровень значимости р < 0,05.

Результаты

Характеристика больных представлена в таблице 1.

Показатели трёх- и пятилетней ОВ у больных мПКР в группах ЦРП и ЦНЭ составили 62,9% [ 46,9% – 84,5%, 95% ДИ] и 40,5% [ 24,8% – 66,0%, 95% ДИ], 68,1% [ 56,3% – 82,4%, 95% ДИ] и 56,3% [ 43,1% – 73,6%, 95% ДИ] соответственно, при этом медиана ОВ составила 45 [ 30,4 – 94,6, 95% ДИ] и 73,9 [ 45,2 – NA, 95% ДИ] месяцев соответственно (рис. 1).

В таблице 2 описаны хирургические исходы каждого типа операций. У пациентов с ЦРП значительно короче продолжительность послеоперационного пребывания, реже частота повторных госпитализаций и ниже показатели смертности.

Показатели трёх- и пятилетней ОВ у больных мПКР в группах ЦРП и ЦНЭ категории Т1 составили 59,1% [ 41,3% – 84,4%, 95% ДИ] и 37,6% [ 21,2% – 66,6%, 95% ДИ]; 40,9% [ 18,7% – 89,4%, 95% ДИ] и 20,5% [ 4,2% –100,0%, 95% ДИ] соответственно (р = 0,15). Медиана ОВ у пациентов с Т1 при ЦРП и ЦНЭ составила 42,3 [ 27,2 – NA, 95% ДИ] и 21,3 [ 10,1 – NA, 95% ДИ] месяцев соответственно.

В исследовании выполнен расчёт показателей ОВ больных в группах ЦРП и ЦНЭ при категории Т2 – Т3 (рис. 3) и олигометастазах ПКР (рис. 4). Медиана ОВ у пациентов с Т2 – Т3 при ЦРП и ЦНЭ составила 97,9 [ 50,6 – NA, 95% ДИ] и 74,1 [ 49,5 – NA, 95% ДИ] месяцев соответственно. Медиана ОВ у пациентов с олигометастазами ПКР при ЦРП и ЦНЭ составила 65,7 [ 42,3 – NA, 95% ДИ] и 101,7 [ 74,1 – NA, 95% ДИ] месяцев соответственно.

При однофакторном анализе больных группы ЦРП неблагоприятное влияние на прогноз ОВ оказывает статус ECOG (ECOG 3: p = 0,023). В многофакторном анализе подтверждено независимое негативное влияние на показатели ОВ пола, метастазов в кости и лёгкие, а также статуса ECOG (табл. 3).

Также при однофакторном анализе установлено, что у больных в группе ЦНЭ отрицательное влияние на показатели ОВ оказывают категория Т (Т2: p = 0,012; Т3: p = 0,010), степень дифференцировки опухоли (G3: p = 0,013), ECOG статус (ECOG 3: p = 0,001) и прогноз по IMDC (неблагоприятный: p = 0,001). В многофакторном анализе подтверждено независимое негативное влияние на ОВ возраста, категории Т, гистологического подтипа опухоли, времени появления метастазов, их количества и метастазирования в печень, а также прогноз по IMDC (табл. 4).

Обсуждение

Данное исследование представляет анализ ЦРП и ЦНЭ, выполненных с 2014 по 2022 год. На современном этапе ЦРП при мПКР применяется редко, поэтому очень важно оценить эффективность данного циторедуктивного метода лечения. В нашей работе установлено, что ЦРП у пациентов мПКР составила 5,4% от всех выполненных циторедуктивных операций. Этот показатель несколько выше, чем в работе N. Hauser et al. (2024), где он составил 4,7% [15]. Интересно, что общая доля ЦРП по сравнению со всеми циторедуктивными операциями существенно не изменилась с 2010 по 2017 годы (4,8% и 4,7% соответственно), что подтверждается результатами нашего исследования [15]. Это противоречит данным исследования A.T. Lenis et al. (2018), в котором авторы обнаружили увеличение частоты ЦРП с 1,8 до 4,3% в период с 2006 по 2013 год [11]. В том же исследовании было установлено, что пациентам с мПКР, поступающим в научно-исследовательские центры, чаще выполняли ЦРП за тот же период (ОР = 1,44; p = 0,004). Кроме того, в данном анализе было отмечено значительное увеличение использования малоинвазивных методов для проведения ЦРП, с 16,0% операций в 2010 году до 42,2% в 2017 году. Решение о проведении ЦРП при метастатическом процессе определялось категорией Т. Пациенты, у которых диагностирована сТ1 без N+, чаще подвергались ЦРП (93,7%), что подтверждается данными N. Hauser et al. (2024) [15]. J. Chen et al. (2020) обнаружили, что риск смерти у пациентов мПКР при выполнении ЦРП с N1 был в 5,48 раза выше, чем у пациентов с N0, что говорит о том, что более высокая стадия и статус N1 имеют худшие исходы [14]. В нашей работе только у 2 (6,2%) пациентов в группе ЦРП была выявлена категория N1. Анализ подгрупп продемонстрировал преимущество ЦРП над ЦНЭ в отношении показателей выживаемости у пациентов с изолированным отдалённым метастазированием [16]. В нашем исследовании у больных с олигометастазами ПКР показатели 5-летней ОВ в группах ЦРП и ЦНЭ составили 56,2% и 85,51% соответственно. В предыдущих работах было высказано предположение, что при местнораспространённых больших опухолях риск снижения функции почек и смертности выше, поэтому необходимо прилагать возможные усилия для сохранения функции почек [17]. В нашей работе только 5 больным из 32 с Т2 – Т3 были выполнены ЦРП, а в группе ЦНЭ — 56 пациентам.

Таким образом, отбор пациентов имеет решающее значение, поскольку ЦРП может быть полезной в некоторых случаях мПКР с первичной опухолью cT1 и олигометастатическим заболеванием. Этот анализ подтверждает решение о том, что ЦРП может быть осуществима с приемлемыми периоперационными результатами при опухолях cT1. E. Mazzone et al. (2018) не обнаружили существенной разницы в частоте осложнений (ОР: 1,00; p = 0,9) и внутрибольничной смертности (ОР: 1,2; p = 0,8) между ЦНЭ и ЦРП [18]. Однако с учётом того, что ЦРП применялась в основном в тех случаях, когда объём первичной опухоли был небольшим, эти различия в показателях ОВ и периоперационных результатах могут быть обусловлены стадией заболевания, а не хирургической стратегией. Эти различия также могут быть обусловлены ошибкой отбора в пользу пациентов с ЦРП, имеющих небольшие первичные опухоли почек. В исследовании, посвящённом влиянию нефронсохраняющих операций на показатели выживаемости пациентов с мПКР, было выявлено, что только 1% пациентов с размером первичной опухоли ≥ 7 см подвергся ЦРП [19]. А в нашем исследовании 10,7% пациентов со стадией Т2 – Т3 было подвергнуто ЦРП. J. Tian et al. (2023) обнаружили, что средний размер опухоли был больше у пациентов, которым проводилась ЦНЭ, по сравнению с ЦРП (7,50 см против 4,95 см; p < 0,001, соответственно) [8]. Мы не проводили исследование в отношении связи размеров первичной опухоли и выполнения ЦРП и ЦНЭ. Современные работы свидетельствуют о том, что ЦРП не уступает и может улучшать показатели выживаемости по сравнению с ЦНЭ, несмотря на различия в размерах первичной опухоли при сопоставимом анализе.

Усовершенствованные технологии, которые недавно начали внедряться в технику проведения ЦРП, такие как использование интраоперационного ультразвукового исследования (ИУИ), могут привести к увеличению показателей ОВ, поскольку вероятность достижения негативных краев при резекции опухоли выше. I. Mihai et al. (2024) обнаружили, что при использовании ИУИ при ЦРП уменьшается частота негативных краев, а также значительно снижается кровопотеря, сокращается медиана продолжительности операции и время ишемии (p = 0,001) [20]. Эти результаты позволяют предположить, что новые достижения могут оказать влияние на показатели ОВ пациентов, подвергшихся ЦРП с использованием ИУИ, по сравнению с пациентами, которым выполнена ЦНЭ. В нашей группе при ЦРП ИУИ выполнялась у 14 (43,7%) пациентов. В группе ЦРП была выше доля cвПКР (60,9% против 57,5%; p < 0,001), в нашей работе, напротив, — 84,4% и 97,1% соответственно. С учётом преимущества ЦРП в отношении показателей выживаемости, отмеченного в литературе, патологический тип cвПКР может быть положительным предиктором показателей ОВ у пациентов с мПКР. Было показано, что коморбидность снижает показатели выживаемости пациентов с мПКР, независимо от возраста [20]. В настоящем исследовании статус ECOG статистически значимо влиял на показатели ОВ в группе ЦРП (р = 0,032).

В исследовании Н.Р. Kale et al. (2019) было показано, что средняя продолжительность пребывания в стационаре для всех циторедуктивных операций составила 5,0 ± 5,9 дня, при этом она была несколько короче для пациентов, перенёсших ЦРП — 4,6 ± 6,4 дня (р = 0,06) [6]. Это также подтверждается нашими результатами — 3,8 ± 6,2 и 5,2 ± 5,7 дня соответственно (р = 0,03). Разница в продолжительности пребывания в стационаре между ЦРП и ЦНЭ является статистически значимой и может оказать реальное влияние на финансовое бремя больничных систем. Возможность выполнить процедуру, которая значительно сокращает среднюю продолжительность пребывания пациентов в стационаре, имеет решающее значение для избежания ненужных расходов пациента и больницы, а также для обеспечения лучшего качества жизни больных. 30-дневная и 90-дневная смертность существенно не отличались между ЦНЭ и ЦРП.

В исследовании N. Hauser et al. (2024) показатели 5-летней ОВ составили в группе ЦРП и ЦНЭ 40,7% и 29,2% соответственно, что не соответствует результатам нашей работы (62,9% и 68,1%). Полученные данные не свидетельствуют о преимуществе показателей ОВ для пациентов, перенёсших ЦРП по сравнению с ЦНЭ, хотя показатели ОВ в наших обеих группах выше, чем у предыдущих авторов [15]. Полученные данные свидетельствуют о преимуществе хирургических результатов и показателей ОВ у пациентов, перенёсших ЦРП, по сравнению с ЦНЭ.

Заключение

На данный момент нет консенсуса по тактике проведения циторедуктивной резекции почки при мПКР. Анализ предыдущих исследований показал, что показатели выживаемости пациентов с мПКР, которым выполнялась ЦРП, выше, чем при проведении ЦНЭ. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, какие пациенты лучше всего подходят для данного паллиативного вида лечения с целью повышения показателей выживаемости.