Инкрустирующий цистит, вызванный Corynebacterium urealyticum

Введение

Инкрустирующий цистит представляет собой крайне редкую форму хронического воспаления мочевого пузыря, характеризующуюся кальцификацией стенки и ассоциированную с уреазопродуцирующими микроорганизмами [1]. Наличие уреазной активности у микроорганизма запускает процесс расщепления мочевины мочи на углекислый газ и аммиак, что заканчивается защелачиванием мочи и образованием кристаллов струвитов и апатитов, отложение которых приводит к инкрустации уротелия и язвенно-некротическому воспалению окружающих тканей [2]. Подобные изменения в мочевом пузыре ассоциированы с клинической манифестацией инкрустирующего цистита, которая чаще всего проявляется неспецифическими симптомами, такими как дизурия, боль в проекции мочевого пузыря, макрогематурия, обильная примесь слизи и мелких камней в моче [3].

Инкрустирующий цистит был впервые описан в 1914 году [4], в то время как предположение о возможной роли уреазопродуцирующих бактерий было высказано позднее, в 1925 году [5]. В последующем инкрустирующий цистит неоднократно описывался как «щелочной», однако длительное время микроорганизм, приводящий к развитию данного состояния, оставался неизвестным. Только спустя 70 лет после описания инкрустирующего цистита в 1985 году F. Soriano et al. удалось выделить как из мочи, так и из камней уреазопродуцирующий микроорганизм, названный Corynebacterium группы D2, а позднее — Corynebacterium urealyticum [6].

C. urealyticum представляет собой грамположительную мультирезистентную палочку, выявляемую на коже у 12% здоровых людей и у 30% госпитализированных пациентов, причём колонизация кожи более характерна для женщин [1], в то время как колонизация мочи — для мужчин. Патогенность C. urealyticumассоциирована с её высокой уреазной активностью, запускающей каскад расщепления мочевины на углекислый газ и аммиак, приводя тем самым к гипераммониурии и алкализации мочи уже в первые 24 часа. В таких условиях происходит гиперсатурация, благоприятная для формирования кристаллов струвитов и апатитов, инкрустирующих стенку мочевого пузыря [6][7].

Распространённость инкрустирующего цистита у реципиентов после трансплантации почки составляет 0,61% [8], в то время как аналогичные данные в общей популяции неизвестны в связи с редкостью данного заболевания. Крупнейшая работа, посвящённая эпидемиологии C. urealyticum, была выпущена в 1994 году. Исследователи выполнили микробиологическое исследование 20766 образцов мочи амбулаторных и стационарных пациентов, в 67 из которых (0,32%) определялась C. urealyticum. При этом только у 4 пациентов был выявлен инкрустирующий цистит, в то время как у 36 были обнаружены симптомы нижних мочевых путей [9].

Наиболее значимыми предрасполагающими условиями и факторами риска для развития инкрустирующего цистита являются инородные тела в органах мочевыводящей системы, такие как уретральный катетер, нефростома, внутренние мочеточниковые стенты. Помимо этого, особое внимание уделяется наличию эндоскопических операций на органах мочевыводящей системы в анамнезе. С учётом роста эндоскопических вмешательств преимущественно за последние 20 лет отмечается синхронный рост количества отдельных клинических случаев и серий наблюдений пациентов с инкрустирующим циститом [1].

Цель исследования. В данной статье мы представляем клинический случай инкрустирующего цистита у мужчины после трансуретральной резекции предстательной железы.

Клиническое наблюдение

Пациент Х, 69 лет. Жалобы на боли в нижних отделах живота, обильную примесь крови, слизи и камней в моче, учащённое мочеиспускание малыми порциями в дневное и ночное время (за ночь до 8 раз).

Летом 2021 года острая задержка мочи, установлен уретральный катетер, через 5 дней удалён, мочеиспускание восстановлено. Спустя полгода отмечено появление крови в моче, учащённое мочеиспускание малыми порциями, боли в нижних отделах живота. Госпитализирован по скорой медицинской помощи, выполнена трансуретральная резекция простаты, контактная цистолитотрипсия (гистологически: доброкачественная гиперплазия простаты). После операции жалобы на затруднённое мочеиспускание регрессировали, макрогематурия сохранялась. Через 1 месяц — рецидив затруднённого мочеиспускания. При УЗИ мочевого пузыря обнаружены конкременты, принимал Блемарен (лимонная кислота безводная — 1197,0 мг + калия гидрокарбонат — 967,5 мг + натрия цитрат безводный — 835,5 мг) — без эффекта. Летом 2022 года — макрогематурия, интенсивные боли в нижних отделах живота. По результатам УЗИ, конкременты мочевого пузыря, в левой почке конкременты до 1,6 см. Выполнена трансуретральная цистолитотрипсия, внутренняя оптическая уретротомия (интраоперационно выявлена стриктура мембранозного отдела уретры). Через месяц повторный эпизод острой задержки мочеиспускания, выявлены конкременты мочевого пузыря, вновь выполнена цистолитотрипсия. При неоднократном выполнении микробиологического исследования мочи на стандартных средах роста микроорганизмов не получено. С 2021 года пациент принимал ципрофлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, фурагин, фосфомицин, цефтриаксон, цефуроксим, амоксициллин, в том числе с клавулановой кислотой.

В сентябре 2022 года пациент обратился в Университетскую клинику Медицинского научно-образовательного института (МНОИ) МГУ им. М.В. Ломоносова. По результатам УЗИ, простата — 20 см³, в левой почке множественные конкременты до 25 мм. В просвете мочевого пузыря в области шейки и в зоне клиновидного дефекта простаты определяются множественные гиперэхогенные включения, дающие акустическую тень (по типу кальциноза, общей протяжённостью около 40 мм). При перемене положения тела гиперэхогенные структуры не смещаются (рис. 1).

19.10.2022 выполнена уретроцистоскопия: визуализированы увеличенные боковые доли предстательной железы, в области шейки мочевого пузыря определяются плотно спаянные со слизистой мочевого пузыря конкременты до 50 мм в длину, рубцовая деформация шейки мочевого пузыря. Выполнена трансуретральная резекция (ТУР) гиперплазии простаты, цистолитотрипсия, инцизия шейки мочевого пузыря (рис. 2).

Через 2 недели после операции — макрогематурия, дискомфорт при мочеиспускании, учащённое мочеиспускание в дневное и ночное время. По результатам УЗИ мочевого пузыря определены аналогичные множественные гиперэхогенные включения по типу кальциноза размером до 40 мм в области шейки и клиновидного дефекта простаты. При ежедневной рН-метрии мочи — рН 8 – 9. При микробиологическом исследовании мочи на кровяном агаре выявлен рост C. urealyticum 10⁵ КОЕ/мл, чувствительность представлена на рисунке 3.

Проведено лечение линезолидом в дозе 600 мг 2 раза в сутки внутривенно — 2 недели. Параллельно внутрипузырное закисление мочи раствором с рН 4, состоящим из лимонной кислоты (32,3 г), натрия гидрокарбоната (4,4 г), магния оксида (3,8 г) и очищенной воды до 1000 мл. Внутрипузырные инстилляции проводили ежедневно в течение двух недель: на 1 введение — 100 – 120 мл раствора. Через 2 недели терапии пациент отметил полный регресс симптомов. При ежедневной рН метрии мочи — рН 5 – 6. При УЗИ мочевого пузыря отмечено уменьшение размеров инкрустаций до 25 мм. В дальнейшем — пероральный приём линезолида 600 мг 2 раза в сутки в течение 1 месяца. Внутрипузырные инстилляции проводили 1 раз в 3 дня — 1 месяц. Кислотность мочи сохранялась в пределах 5 – 6. При повторном микробиологическом исследовании мочи на кровяной агар роста микроорганизмов не получено. Принято решение о завершении терапии.

Через 1 месяц после окончания фармакотерапии пациент отметил дискомфорт при мочеиспускании, появление слизи в моче, за помощью не обращался. При самостоятельном измерении рН наблюдал увеличение кислотности до 7 – 8. До апреля 2023 года жалобы прогрессировали. 01.04.2023 выполнена компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза. В полости пузыря визуализирована группа конкрементов размерами до 1 см плотностью около 600 HU (рис. 4).

В левой почке определяется коралловидный конкремент размером 32 × 16 мм плотностью около 500 HU, во всех чашечках определяются конкременты размером 3 – 8 мм плотностью около 500 – 550 HU (рис. 5). Чашечно-лоханочная система почек и мочеточники не расширены. Накопление и выведение контрастного препарата почками своевременное, равномерное.

При повторном микробиологическом исследовании мочи на кровяном агаре получен рост C. urealyticum 10⁵ КОЕ/мл. При микроскопии окрашенных по Граму мазков, приготовленных из биоматериала и из колоний, выросших на плотных питательных средах, были обнаружены мелкие грамположительные палочки с характерным расположением под углом друг к другу в виде латинских букв V, Y, L или «китайских иероглифов», а также в виде «частокола» (рис. 6A). Культура C. urealyticum была получена только на питательных средах с добавлением бараньей крови. Через 48 часов культивирования выявлен пылевидный рост бактерий, для получения хорошо различимых точечных беловато-матовых гладких колоний диаметром 0,5 – 0,8 мм без гемолиза инкубация была продлена до 72 часов (рис. 6B). Выявлена устойчивость изолята C. urealyticum к бета-лактамным антибиотикам и ципрофлоксацину и чувствительность к клиндамицину, ванкомицину и линезолиду.

За 24 часа до очередной цистоскопии начата внутривенная инфузия линезолидом 600 мг каждые 12 часов. При цистоскопии в области шейки мочевого пузыря определены плотно спаянные со слизистой мочевого пузыря конкременты до 3 см в длину, выполнена цистолитотрипсия, произведено отделение конкрементов от слизистой. Микробиологическое исследование камней выявило бактерии в титре более 10⁵ КОЕ/мл, аналогичные определённым в моче.

Уретральный катетер был удалён в первые сутки после операции. Учитывая нормализацию рН (рН 6 – 7), принято решение не выполнять внутрипузырное закисление мочи. С учётом чувствительности C. urealyticum к гентамицину проводили ежедневные внутрипузырные инстилляции 240 мг гентамицина в 100 мл физиологического раствора в течение 7 дней. При УЗИ мочевого пузыря через 7 дней в просвете мочевого пузыря в области шейки и в зоне клиновидного дефекта простаты определяются единичные мелкие гиперэхогенные включения, без выраженной акустической тени по типу мелких участков кальциноза. Конкрементов на момент осмотра в полости мочевого пузыря не выявлено (рис. 7).

На амбулаторном этапе продолжена терапия линезолидом перорально 600 мг 2 раза в сутки — 1 месяц, а также внутрипузырные инстилляции гентамицином 1 раз в неделю — 10 недель.

Через 3 недели пациенту была выполнена перкутанная нефролитотрипсия, интраоперационно были визуализированы рыхлые конкременты, не спаянные со слизистой лоханки. При посеве камня на кровяной агар роста микроорганизмов не получено.

Через 9 месяцев после перкутанной нефролитотрипсии, по данным УЗИ, в области шейки мочевого пузыря и в зоне клиновидного дефекта простаты определяются гиперэхогенные включения со слабой дистальной акустической тенью по типу участков фиброза. Данных об инкрустациях нет (рис. 8). Пациент находится в ремиссии на протяжении 12 месяцев после проведённого лечения.

Обсуждение

В большинстве случаев для инкрустирующего цистита патогномоничной является C. urealyticum, обладающая выраженной уреазной активностью в отличие от других представителей рода Corynebacterium, что было подтверждено результатами микробиологического исследования мочи и камней у пациента в настоящем клиническом наблюдении. C. urealyticum является медленно растущей грамположительной неспорообразующей палочкой, условно патогенной, и облигатно-аэробным микроорганизмом. Согласно данным F. Soriano et al. (1985, 1986), уже через 24 часа после совместной инкубации C. urealyticum с мочой экспериментальных животных после ятрогенного повреждения мочевого пузыря происходит формирование кристаллов струвитов и апатитов, увеличение концентрации аммония и повышение рН мочи [6][7].

Считается, что чаще всего C. urealyticum поражает иммунокомпрометированных пациентов, пациентов с хроническими заболеваниями или пациентов с большим количеством оперативных вмешательств в анамнезе [1], что было характерно и для нашего пациента: инкрустирующий цистит сформировался после трансуретральной резекции гиперплазии простаты. Возникающие при этом ишемия или некроз уротелия ассоциированы со снижением общего иммунитета слизистой оболочки мочевого пузыря, которая становится высокочувствительной к C. urealyticum, а формирующийся в последующем рубец может восприниматься организмом как инородное тело с отсутствием барьерных свойств [10].

Клиническая симптоматика инкрустирующего цистита в большинстве случаев является неспецифической. Чаще всего у пациентов отмечается учащённое мочеиспускание, ургентность, макрогематурия, боль над лоном, выделение песчинок и слизи с мочой [11]. Патогномоничным для инкрустирующего цистита является резкий аммиачный запах мочи и выраженное повышение рН вплоть до 9, в результате чего данное заболевание называют также щелочным циститом [12][13]. Характерные клинические симптомы имели место и у нашего пациента, а диагноз был подтверждён данными УЗИ мочевого пузыря, КТ органов малого таза и цистоскопической картиной, где выявлялись плотно спаянные со слизистой кальцификации.

Этиопатогенетическое лечение инкрустирующего цистита начинается чаще всего гораздо позже появления первых симптомов, что связано с трудностью выделения данного микроорганизма [3]. При рутинном микробиологическом исследовании мочи, ориентированном на выделение быстрорастущих неприхотливых уропатогенов, C. urealyticum обнаруживается крайне редко. Для увеличения частоты выявления данного возбудителя при наличии факторов риска и клинических проявлений инкрустирующего цистита у пациента нужно проводить прицельный поиск, который предполагает использование обогащённых питательных сред, создание микроаэрофильных условий инкубации и удлинение периода инкубации до 72 часов. В настоящей работе C. urealyticum высеивалась как в камнях, так и в моче при культивировании на кровяном агаре, что позволило назначить адекватную антибактериальную терапию.

Лечение инкрустирующего цистита должно состоять из трёх основных элементов: антибактериальной терапии, закисления мочи и удаления инкрустаций, содержащих биоплёнки возбудителя [11][14]. Выбор антибактериального препарата является одним из наиболее ответственных элементов лечения, что связывают с широким распространением резистентности среди изолятов C. urealyticum к исходно активным антимикробным препаратам. Согласно проспективному когортному исследованию F. López-Medrano et al. (2008), 5,3% штаммов C. urealyticum оказалось резистентно к рифампицину, 39,5% — к тетрациклину, 44,7% — к кларитромицину. Более 50% выделенных C. urealyticum было нечувствительно к пенициллину (76,3%), цефотаксиму (71,1%), норфлоксацину (84,2%), ципрофлоксацину (79%), азитромицину (65,8%), клиндамицину (86,4%), хлорамфениколу (76,3%), гентамицину (57,9%). При этом ни один из 38 выделенных штаммов C. urealyticum не был устойчив к ванкомицину и тейкопланину [15]. В большинстве описанных исследований препаратами выбора для лечения C. urealyticum являются гликопептиды, преимущественно ванкомицин и тейкопланин, эффективность которых не зависит от рН мочи [16]. В настоящем исследовании в качестве препарата выбора был использован линезолид в дозе 600 мг 2 раза в сутки (не обладающий нефротоксичностью в отличие от гликопептидов) и последующими внутрипузырными инстилляциями гентамицина, что позволило достичь стойкой ремиссии на протяжении 12 месяцев наблюдения за пациентом. Линезолид был успешно использован в составе комплексной терапии инкрустирующего цистита в отдельных клинических наблюдениях [17][18]. Инстилляции с гентамицином также описаны в качестве варианта лечения пациентов с инкрустирующим циститом [19][20].

Закисление мочи проводится как внутрипузырно, так и перорально. Для перорального закисления мочи может использоваться ацетогидроксаминовая кислота в дозе 15 мг/кг/сутки, ингибирующая активность уреазы и уменьшающая тем самым расщепление мочевины [11][21], или L-метионин в дозе 500 мг 2 раза в сутки [17]. Описаны случаи успешного длительного применения витамина С в качестве закисляющей терапии при инкрустирующем цистите, ассоциированном с C. urealyticum [22].

В качестве препаратов для внутрипузырного закисления мочи за рубежом чаще всего используются инстилляции закисляющими растворами, такими как растворы Thomas (глюконат натрия 27 г, лимонная кислота 27 г, яблочная кислота 27 г, дистиллированная вода 1000 мл), Suby G (лимонная кислота 32,3 г, карбонат натрия 4,4 г, магния оксид 3,8 г, дистиллированная вода 1000 мл), SOLITA T4 (хлорид натрия 0,585 г, лактат натрия 0,56 г, вода 500 мл) [17][23]. Эффективность использования данных растворов определяется их низкой кислотностью, составляющей около 4, что обеспечивает высокую растворимость кристаллов струвитов и апатитов, разрушающихся при рН < 5,5 [1]. Помимо этого описаны случаи успешного применения раствора Solita T1, состоящего из натрия, хлора, L-лактата и глюкозы с рН 3,5 – 6,5 [24], а также чистого раствора гидрокарбоната натрия [25].

Одним из наиболее важных этапов лечения является эндоскопическое удаление инкрустаций, содержащих биопленки C. urealyticum [1]. Однако в случае отсутствия необходимого периоперационного ведения пациентам часто требуются повторные трансуретральные резекции в связи с быстрым формированием кристаллов, образующихся в первые 24 часа инкубации C. urealyticum с мочой. В случае своевременной диагностики и патогенетически обоснованного лечения длительность комплексной терапии продолжается до полного исчезновения инкрустаций, нормализации кислотности мочи и получения отрицательного результата микробиологического исследования мочи при культивировании на питательных средах, содержащих баранью кровь [11], что и было проведено в рамках настоящей работы и позволило добиться стойкой ремиссии у пациента, которая на сегодняшний день продолжается на протяжении 12 месяцев без поддерживающей терапии.

Заключение

Таким образом, инкрустирующий цистит представляет собой крайне редкую форму хронического воспаления мочевого пузыря, характеризующуюся кальцификацией его стенки, наиболее частым возбудителем которого является Corynebacterium urealyticum — грамположительная мультирезистентная палочка. Патогенность C. urealyticum ассоциирована с её высокой уреазной активностью, запускающей каскад расщепления мочевины на углекислый газ и аммиак, что приводит к гипераммониурии и алкализации мочи уже в первые 24 часа. Предположение относительно наличия C. urealyticum в моче должно возникать в случае стерильной мочи по результатам микробиологического исследования с использованием стандартных сред, высоком рН мочи (как правило, до 9), кристаллурии, обнаружении инкрустаций по результатам визуализирующих методов диагностики. Выделение C. urealyticum требует культивирования в течения 48 – 72 часов при 37 °C на среде, обогащённой кровью или углекислым газом, однако описаны случаи обнаружения данного возбудителя только спустя 90 часов культивирования. Лечение инкрустирующего цистита должно быть комплексным и состоять из трёх основных элементов: антибактериальной терапии, закисления мочи и удаления инкрустаций, содержащих биоплёнки возбудителя.