Сравнительный анализ эффективности различных по продолжительности курсов реабилитации эректильной функции ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа у пациентов после нервосберегающей радикальной простатэктомии

Введение

С учётом тенденций к раннему выявлению рака предстательной железы (РПЖ) и в связи с ожидаемой высокой продолжительностью жизни пациентов, перенёсших радикальное хирургическое лечение, возрастает и количество заинтересованных в сохранении эректильной функции в послеоперационном периоде, рассматривающих половую активность как неотъемлемый фактор сохранения качества жизни [1-3].

Несмотря на дифференцированный отбор пациентов и усовершенствование хирургической техники радикальной простатэктоми (РПЭ), частота развития эректильной дисфункции (ЭД) после операции довольно высока [4][5]. Известно, что послеоперационная временная потеря эрекции приводит к снижению оксигенации, проапоптотическим и профибротическим изменениям в кавернозных телах, что в итоге обусловливает развитие послеоперационной ЭД. В этом контексте пенильная реабилитация после РПЭ была предложена в качестве терапевтической меры, чтобы разорвать этот порочный круг, способствуя сохранению эректильной ткани и предотвращению проапоптотических и профибротических изменений в кавернозных телах [6-8]. Главная же задача пенильной реабилитации — это восстановление спонтанных эрекций, способности к пенетрирующей функции и обеспечению полноценного полового акта после РПЭ с целью повышения качества жизни пациентов [9].

В ряде исследований показана эффективность использования ингибиторов фосфодиэстеразы ФДЭ-5 типа (иФДЭ-5) у пациентов после нервосберегающей РПЭ как препаратов первой линии терапии, однако эффективность при этом может варьироваться от 35 до 75% [10][11], что вызывает много вопросов к методам и подходам к пенильной реабилитации. Одним из вопросов пенильной реабилитации после РПЭ является её продолжительность. Так, при анализе исследований за последние 10 лет продемонстрировано, что длительность приёма иФДЭ-5 в настоящее время не регламентирована, данные авторов разнятся и являются противоречивыми и недостаточными для того, чтобы рекомендовать необходимые сроки пенильной реабилитации [9, 12].

Таким образом, необходимы дальнейшие исследования по определению длительности пенильной реабилитации у пациентов, перенесших нервосберегающую РПЭ.

Цель исследования: сравнить эффективность длительного приёма иФДЭ-5 в восстановлении эректильной функции у пациентов, перенёсших нервосберегающую РПЭ, с коротким 3-месячным курсом в послеоперационном периоде.

Материалы и методы

Настоящее исследование — это проспективный анализ данных 81 пациента, поступившего в ГАУЗ «ККБ СМП им. М.А. Подгорбунского» с января 2018 года по декабрь 2022 года с локальным РПЖ, которым была выполнена лапароскопическая нервосберегающая РПЭ (односторонняя — 35 пациентам (43,2%), двусторонняя — 46 пациентам (56,8%). Все пациенты были прооперированы одной постоянной операционной бригадой. Были соблюдены все стандартные хирургические приёмы проведения РПЭ, включая сохранение шейки мочевого пузыря.

Все исследования с участием пациентов соответствовали этическим стандартам биоэтического комитета, разработанным в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека». Протокол настоящего исследования был одобрен Локальным этическим комитетом ГАУЗ «ККБ СМП им. М.А. Подгорбунского». Все пациенты, принявшие участие в исследовании, подписали добровольное информированное согласие.

Критерии включения в исследование: мужчины с локальным РПЖ не старше 70 лет, подходящие под критерии выполнения нервосберегающей РПЭ, без тяжёлой сопутствующей патологии, с состоянием эректильной функции, по данным МИЭФ-5, ≥ 12 баллов, не получающие неоадъювантную гормональную и лучевую терапию в периоперационном периоде. Критерии исключения: пациенты с тяжёлой формой ЭД по МИЭФ-5, выраженными нарушениями сна, гипогонадизмом, постоянным приёмом антидепрессантов, барбитуратов, бензодиазепинов, диуретиков, симпатолитиков, антихолинэргических противосудорожных, седативных, наркотических препаратов, отказ пациентов от приёма иФДЭ-5 [13][14].

В послеоперационном периоде пациенты были разделены методом простой рандомизации на две группы. Пациенты группы 1 (n = 41) в качестве медикаментозной пенильной реабилитации получали иФДЭ-5 (тадалафил) в дозировке 5 мг ежедневно в течение 11 месяцев. Пациенты группы 2 (n = 40) в послеоперационном периоде в качестве медикаментозной профилактики ЭД ежедневно получали иФДЭ-5 (тадалафил) в дозировке 5 мг на протяжении 3 месяцев.

Кроме проведения рутинных методов обследования, все пациенты на предоперационном этапе (не менее чем за 10 дней до оперативного вмешательства), через 3 и 12 месяцев после РПЭ заполняли опросник международного индекса эректильной функции МИЭФ-5 (IIEF-5 — The International Index of Erectile Function) [15], шкалу ригидности эрекции (ШРЭ) полового члена, которую оценивали по 4-балльной шкале: 0 — половой член не увеличивается; 1 — половой член увеличивается, но не твёрдый; 2 — половой член твёрдый, но недостаточно твёрдый для проникновения; 3 — половой член достаточно твёрд для проникновения, но не полностью твёрд; 4 — половой член полностью твёрдый [16].

Также всем пациентам проводили измерение длины полового члена в спокойном состоянии при максимальном вытягивании полового члена в положении пациента стоя при комнатной температуре 22 °С путём наложения измерительной ленты от лобковой кости до края головки полового члена. Полученные данные оценивали в сантиметрах.

Кроме того, для оценки эректильной функции в эти же сроки проводили мониторинг ночных пенильных тумесценций (НПТ) с использованием аппарата «Андроскан «МИТ» («Регистратор пенильных тумесценций «Андроскан «МИТ» по ТУ 26.6012-017-42237874-2017. Регистрационное удостоверение № РЗН 2018/7664 от 6 ноября 2018 года», Россия). При оценке результатов, полученных при проведении ночного пенильного теста, были подвергнуты оценке следующие параметры: количество ночных пенильных тумесценций (НПТ), средняя продолжительность тумесценции (мин.) и общая продолжительность ночных тумесценций (мин.) [17].

Всех пациентов консультировали по вопросам ЭД, приёма тадалафила и его побочных эффектов при каждом посещении. В ходе исследования отказов из-за неблагоприятных побочных явлений на фоне приёма иФДЭ-5 не отмечено. В группе длительного приёма иФДЭ-5 пятеро пациентов отказались от участия в исследовании в результате неэффективности препарата. Таким образом, в группе 1 анализировали только 36 пациентов.

Статистический анализ. Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием программного обеспечения Statistica v10.0 (StatSoft Inc., Tulsa, OK, USA). С целью аналитических расчётов были определены типы имеющихся данных. Гипотезу о нормальном законе распределения данных проверяли с использованием критерия Shapiro-Wilk. Для показателей, измеренных в количественных шкалах, были рассчитаны описательные статистики: среднее значение (M) и стандартное отклонение (SD). Для выявления различий в средних значениях показателей в сравниваемых группах при наличии нормального закона распределения применяли t-критерий Student; для выявления изменений, произошедших между замерами, использовали критерий Student для зависимых выборок. Для сравнения процентов применяли многофункциональный критерий — угловое преобразование Fisher. Допустимым уровнем значимости различий был выбран уровень р < 0,05.

Результаты

Средний возраст пациентов составил 61,7 ± 1,6 года. Все пациенты имели верифицированный диагноз «Локальный рак предстательной железы». Распределение пациентов по риску прогрессии онкологического процесса: прогностическая группа 1 с уровнем Gleason 6 (3 + 3) баллов — 31 пациент (44,4%), прогностическая группа 2 с уровнем Gleason 7 (3 + 4) баллов — 32 пациента (39,5%) и прогностическая группа 3 с уровнем Gleason 7 (4 + 3) баллов — 13 пациентов (16,1%).

До оперативного вмешательства статистически достоверных различий по клинико-анамнестическим характеристикам не выявлено. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, уровню простатспецифического антигена (ПСА) и показателю Gleason (табл. 1).

Исходно показатели эректильной функции в сравниваемых группах статистически достоверно не различались. При сравнении динамики состояния эректильной функции в обеих группах через 3 и 12 месяцев после нервосберегающей РПЭ отмечены статистически значимые более низкие показатели по шкале МИЭФ-5 в сравнении с исходными данными. При сравнении групп между собой по уровню эректильной функции через 3 месяца и через 12 месяцев статистически достоверных различий не выявлено (табл. 2).

При анализе степени нарушений эректильной функции по шкале МИЭФ-5 через 3 месяца и через 12 месяцев после РПЭ были получены сопоставимые данные у пациентов обеих исследуемых групп. При этом следует отметить, что количество пациентов с исходно сохранной эректильной функцией через 3 месяца на фоне приёма тадалафила уменьшилось в обеих группах, также уменьшилось количество пациентов с лёгкой и умеренно-лёгкой ЭД за счёт появления пациентов с умеренной и тяжёлой ЭД. Через 12 месяцев после РПЭ в сравнении с 3-месячными данными значимой динамики не прослежено в обеих группах. Различий между группами также не отмечено (табл. 3).

При сравнительном анализе уровня твёрдости полового члена при эрекции оказалось, что, как в 3 месяца, так и в 12 месяцев, в сравнении с исходными показателями выявлено значимое снижение данного показателя (табл. 4). При сравнении данного показателя между группами в 3 и в 12 месяцев после РПЭ межгрупповые различия отсутствовали.

При анализе данных ночного пенильного теста отмечено снижение общего количества ночных пенильных тумесценций у пациентов обеих групп в сравнении с исходными данными в 3 месяца и 12 месяцев после РПЖ, различий между группами в эти временные промежутки также не определено (табл. 5). Такая же закономерность обнаружена и по средней продолжительности одной НПТ, и по общей их продолжительности (табл. 5).

При динамическом измерении длины полового члена через 3 месяца после нервосберегающей РПЭ с тенденцией к достоверности она уменьшилась в обеих группах, и межгрупповые различия также отсутствовали (табл. 5).

Обсуждение

Несмотря на то, что с целью получения лучших функциональных результатов РПЭ была разработана методика с сохранением сосудисто-нервных пучков для пациентов с локальным РПЖ групп низкого и промежуточного рисков, вопрос сохранения и восстановления эректильной функции остаётся актуальным [4][5]. ЭД по-прежнему является одним из наиболее частых последствий РПЭ. Активно изучаются несколько патофизиологических теорий ЭД после РПЭ, включая повреждения нервов и сосудов [18]. Наиболее достоверной патофизиологией ЭД после РП является нейропраксия, которая приводит к временному снижению оксигенации и последующим структурным изменениям в ткани полового члена. Во время нейропраксии ткань полового члена находится в состоянии постоянного недостатка кислорода, что может привести к апоптозу гладких мышц и фиброзу.

Для сохранения и восстановления эректильной функции в послеоперационном периоде разрабатываются и внедряются различные методы пенильной реабилитации, но вместе с этим единых стандартизированных подходов в настоящее время не существует [19-23].

Среди медикаментозных методов пенильной реабилитации у пациентов после нервосберегающей РПЭ в качестве первой линии терапии предлагается использование иФДЭ-5, показавших достаточно хорошую эффективность, — от 35 до 75%, простоту использования, хорошую переносимость и безопасность, улучшающие качество жизни пациентов, но при этом нет чётких указаний о дозировках препаратов и длительности приёма [10][11], кроме того, имеющиеся результаты весьма противоречивы [24].

Согласно нашим данным, степени нарушения эректильной функции через 3 и 12 месяцев после РПЭ в обеих группах были сопоставимы. Количество пациентов с исходно сохранной эректильной функцией через 3 месяца на фоне приёма тадалафила уменьшилось в обеих сравниваемых группах, также уменьшилось количество пациентов с лёгкой и умеренно-лёгкой ЭД и увеличилось количество пациентов с умеренной и тяжёлой ЭД. Межгрупповых различий в сравниваемых группах той или иной степени нарушений эректильной функции в 3 месяца и в 12 месяцев не отмечено. Таким образом, длительный курс приёма иФДЭ-5 не показал преимуществ на годовом этапе исследования по выраженности эректильной функции в сравнении с 3-месячным курсом терапии. Такая же тенденция прослежена и по результатам ночного пенильного теста.

Укорочение полового члена является распространённым явлением после РПЭ. По данным литературы, укорочение полового члена начинается примерно через 4 – 8 месяцев после операции и может превысить 1 см к 12-му месяцу после операции [25]. Кроме развития необратимой ЭД, постепенное укорочение полового члена после операции может вызвать неспособность пациента к мочеиспусканию стоя и в результате вызвать серьёзные психологические проблемы, то есть даже если у пациента нет необходимости в восстановлении эректильной функции, этот процесс в любом случае существенно повлияет на качество жизни пациента [26].

В нашем исследовании при анализе длины полового члена в обеих группах определена тенденция к укорочению её на годовом этапе исследования, что говорит о недостаточной эффективности как годового, так и короткого курсов реабилитации иФДЭ-5.

Кроме того, по нашим данным, высок процент отказа пациентов от длительного регулярного приёма иФДЭ-5, что согласуется с данными литературы [27].

Заключение

Таким образом, длительный (в течение 11 месяцев) приём иФДЭ-5 в сравнении с краткосрочным курсом реабилитации (в течение 3 месяцев) не продемонстрировал преимуществ в восстановлении эректильной функции через год после нервосберегающей РПЭ.

Представленные данные говорят о необходимости выявления факторов риска ЭД после РПЭ и разработки алгоритмов действий, которые позволят выявлять пациентов высокого риска развития ЭД после РПЭ и своевременно предлагать альтернативные методы лечения ЭД в более ранние сроки, до развития кавернозного фиброза.