Гиперплазия предстательной железы (ГПЖ) и вызываемые ей симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП) являются одними из наиболее частых поводов обращения к урологам у мужчин старшей возрастной группы. При этом нарушения мочеиспускания вследствие ГПЖ являются одними из наиболее беспокоящих и ухудшающих качество жизни симптомов, особенно при объёме предстательной железы (ПЖ) более 80 см3 [1]. Также СНМП могут иметь значимое влияние на эректильную функцию [2]. При наличии ГПЖ консервативное лечение a1-адреноблокаторами и ингибиторами 5a-редуктазы является первым этапом лечения, однако при неэффективности стандартной терапии, возникновении осложнений (камни мочевого пузыря, хроническая задержка мочи c уретерогидронефрозом, рецидивирующие острые задержки мочи, рецидивирующие эпизоды макрогематурии, а также инфекции нижних мочевыводящих путей) пациентам может быть рекомендовано оперативное лечение [3]. Ранее повсеместно применяемая трансуретральная резекция предстательной железы (ТУР ПЖ) имеет ограничение по объёму ПЖ до 80 см3 [4]. Хотя технически возможно проведение ТУР при объёмах ПЖ превышающих 80 см3, однако это сопровождается значимым увеличением длительности оперативного вмешательства соответственно объёму удаляемой аденоматозной ткани. Трансуретральная лазерная энуклеация простаты (тЛЭП) при ГПЖ — одна из наиболее современных и активно внедряемых методик оперативного лечения мужчин с клинически значимой ГПЖ. Она заключается в эндоскопическом удалении аденоматозной ткани ПЖ по ходу хирургической капсулы в границах между шейкой мочевого пузыря и семенным бугорком. При наличии достаточного опыта она может рутинно применяться при различных размерах ПЖ, в том числе превышающих 80 см3. Эта методика является альтернативной открытой аденомэктомии, так как длительность операции в меньшей степени зависит от объёма удаляемой ткани по сравнению с ТУР ПЖ.

Частота осложнений и летальность после ТУР ПЖ составляют около 11,1% и 0,1% соответственно [5], а развитие лазерных технологий и внедрение тЛЭП позволило улучшить эти показатели [6-8]. Также процент негативных последствий операций может быть связан с сохранением беспокоящих СНМП, которые наблюдают у 30% оперированных мужчин [9]. Ряду пациентов, перенёсших тЛЭП, требуется медикаментозное лечение в отдалённом послеоперационном периоде, и на сегодняшний день нет стандартных подходов к назначению тех или иных препаратов [10]. Известно также, что интенсивность воспаления ПЖ коррелирует со степенью выраженности СНМП, что часто является поводом для повторного обращения к врачам [11]. После тЛЭП, как и при любом эндоскопическом методе лечения ГПЖ могут развиваться инфекционные (воспаление уретры, ПЖ, яичек), рубцовые (стриктуры уретры и склероз шейки мочевого пузыря), геморрагические (гемотампонада мочевого пузыря, возникающая острая задержка мочеиспускания, необходимость проведения гемотрансфузии) осложнения. Также к осложнениям относят ретроградную эякуляцию и эректильную дисфункцию.

Актуальной является оптимизация послеоперационного ведения пациентов с целью улучшения качества жизни за счёт снижения частоты и продолжительности дизурических проявлений, а также снижения частоты негативных последствий операции. В связи с этим изучение влияния препаратов системной энзимотерапии, в частности Флогэнзима® в комплексной послеоперационной терапии является актуальным направлением исследований в данной области. Составные компоненты препарата оказывают прямое противофиброзное и противовоспалительное действие, а также обладают проводниковым эффектом, улучшая проникновение в очаг компонентов комплексной лекарственной терапии.

Цель исследования: оценить эффективность препарата Флогэнзим® (Phlogenzym®) в составе комплексного лечения пациентов, перенёсших тЛЭП с целью профилактики рубцовых и инфекционных осложнений.

Дизайн исследования. В открытое одноцентровое проспективное сравнительное рандомизированное исследование включено 105 мужчин с ГПЖ подвергнутых тЛЭП. Исследование проводили с 2021 по 2022 годы. Набор пациентов осуществляли на клинической базе кафедры урологии и андрологии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России — ГБУЗ «ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова ДЗМ». Исследование рассмотрено Локальным независимым этическим комитетом ГБУЗ «ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова ДЗМ» (Протокол № 4 от 26 марта 2024 года).

Критериями включения явилось проведение тЛЭП по поводу ГПЖ, возраст 50 лет и старше, общий ПСА сыворотки крови менее 10 нг/мл. Также в исследование включали мужчин с цистостомическим дренажом, установленным не более 3 месяцев до операции.

Критериями невключения являлось наличие декомпенсированных хронических заболеваний, уровень сывороточного ПСА более 10 нг/мл или подозрение на рак ПЖ наличие верифицированного рака ПЖ. Также к критериям невключения относили наличие склероза шейки мочевого пузыря или стриктуры уретры в анамнезе, уретерогидронефроз, дивертикулы мочевого пузыря или трансуретральные оперативные вмешательства в анамнезе.

После подписания информированного добровольного согласия пациентов включали в одну из групп наблюдения. Основную группу пациентов составили мужчины, получавшие с первых суток после хирургического лечения α1-адреноблокаторы (тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 4 недель) с дополнительным назначением препарата Флогэнзим®, контрольную группу — пациенты, получавшие только α1-адреноблокаторы. Назначение Флогэнзима® состояло в приёме таблеток со дня включения в настоящее исследование по 3 таблетки 3 раза в сутки в течение 30 дней. В исследовании использована рандомизация с применением таблицы случайных чисел. Всем пациентам перед операцией проводили стандартную антибиотикопрофилактику согласно локальному протоколу (цефазолин 1,0 г внутривенно однократно за 30 – 60 минут до оперативного вмешательства).

Предоперационное обследование (Визит 0) состояло в сборе жалоб, анамнеза, заполнении опросников международной системы суммарной оценки симптомов болезней ПЖ (IPSS), включая оценку качества жизни, связанным с мочеиспусканием (QoL) и международного индекса эректильной функции (МИЭФ-5), выполнении ультразвукового исследования (УЗИ) мочевых путей с оценкой объёма остаточной мочи, урофлоуметрии, общего анализ мочи, бактериологического исследования мочи, оценке уровня общего простат-специфического антигена (ПСА) сыворотки крови. Ультразвуковые исследования проводили на аппарате Toshiba Aplio 300 (Canon Inc., "Canon-Toshiba Medical Systems Corp. ", Ōtawara, Japan) урофлоуметрию на аппарате MMS Flowmaster ("Laborie / Medical Measurement Systems B.V. ", Amsterdam, the Netherlands).

Дальнейшее наблюдение проводили в течение 6 месяцев с повторными явками через 1 месяц (Визит 1), 3 месяца (Визит 2) и 6 месяцев (Визит 3). При каждом визите пациенты заполняли опросники IPSS-QoL и МИЭФ-5. Выполняли анализы мочи, проводили трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) простаты, УЗИ остаточной мочи, урофлоуметрию. Наличие рубцового осложнения после тЛЭП (стриктура уретры или склероз шейки мочевого пузыря) подтверждали жалобами на преимущественно обструктивные СНМП, урофлоуметрией с характерной по форме «плато» кривой потока мочи и ретроградной уретрографией. При наличии бактериурии в сочетании с уретритом, эпидидимоорхитом или простатитом пациентам назначали соответствующую антибактериальную терапию по результатам проведённого бактериологического исследования мочи. При наличии бактериурии вне острого воспаления мочеполовых органов антибактериальную терапию не назначали.

Первичная конечная точка исследования — изучение хирургических осложнений, возникших на различных этапах лечения, включая частоту развития рубцовых осложнений (склероз шейки мочевого пузыря или стриктура уретры), частоту инфекционных осложнений или повторного назначения антибактериальных препаратов и частоту геморрагических осложнений в течение 6 месяцев после операции, вторичная конечная точка исследования — оценка функциональных исходов операций и качества жизни пациентов (опросники IPSS-QoL и МИЭФ-5), данные урофлоуметрии, а также показатели УЗИ простаты и мочевых путей.

Техника хирургии. Операции производили под спинальной анестезией с применением стандартного резектоскопа 26 Ch и биполярных электроинструментов (при необходимости) с целью дополнительного гемостаза перед морцелляцией узлов в полости мочевого пузыря. Пациентам проводили тЛЭП по стандартной методике с удалением тканей ПЖ в пределах от шейки мочевого пузыря до семенного бугорка с использованием энергии гольмиевого (Ho:YAG) ("Asclepion Laser Technologies GmbH", Jena, Germany) или тулиевого волоконного (Tm:YAG) (ООО НТО «ИРЭ-Полюс», Россия) лазеров. Выбор типа лазера основывался на предпочтениях хирурга и технической доступности лазера. Время катетеризации мочевого пузыря составило 3 дня.

Статистический анализ. Расчёты осуществляли с использованием языка программирования R version 4.1.3 ("The R Foundation for Statistical Computing", Vienna, Austria) и GraphPad Prism 10 ("GraphPad Software" Inc., Graphpad Holdings LLC, San Diego, CA, USA). Нормальность распределения оценивали с помощью теста Shapiro-Wilk. Использовали медианы показателей с указанием интерквартильного размаха — в формате Ме [Q25%; Q75%]. Статистическую обработку результатов исследования проводили с применением Mann-Whitney U test, Pearsons’ chi-square, также Wilcoxon signed-rank test. Различия считали достоверными при р < 0,05.

В основную группу были включены 50 мужчин, в контрольную — 55. Медиана возраста мужчин составила 68 лет (от 50 до 86 лет). Цистостома до операции в основной группе наблюдалась несколько чаще по сравнению с контрольной (32% против 16%; р > 0,05). Медиана объёма ПЖ составила 90 см3, медиана пиковой объёмной скорости потока мочи — 7,9 мл/с (от 1,2 до 14,4 мл/с), медиана объёма остаточной мочи — 90 мл, медиана суммарного балла IPSS — 18, медиана индекса качества жизни QoL — 5 баллов, медиана баллов опросника МИЭФ-5 — 15. Также ранее биопсия ПЖ в связи с повышением общего ПСА сыворотки крови выполнена у 23 (46%) мужчин основной и у 21 (38%) контрольной группы, медиана общего ПСА сыворотки крови составила 4,5 нг/мл. Группы по этим показателям оказались сопоставимы, до операции достоверных различий между группами мужчин по исследуемым признакам выявлено не было (табл. 1).

Пациентам была проведена тЛЭП по единой методике с использованием гольмиевого у 52 (50%) или тулиевого волоконного лазеров у 53 (50%). Влияния типа лазерного излучения на исследуемые показатели не выявлено. Медиана времени операций среди всех мужчин составила 90 минут (от 30 до 220 минут) (табл. 2). После удаления уретрального катетера медиана пиковой объёмной скорости потока мочи составила 17,3 мл/с, медиана объёма остаточной мочи — 20 мл. По этим показателям также достоверных различий между группами мужчин выявлено не было (табл. 3).

К концу 6-го месяца наблюдения среднее уменьшение балла IPSS составило 79% для основной группы (с 18 до 4) и 72% — для контрольной (с 18 до 6). Показатель домена качества жизни (QoL) улучшился и равнялся 1 в обеих группах. Медиана объёма ПЖ составила 30 см3, медиана пиковой объёмной скорости потока мочи увеличилась до 17,3 мл/с, медиана остаточной мочи уменьшилась до 17 мл, медиана МИЭФ-5 составила 16 баллов. Существенных различий по показателям опросника МИЭФ-5, QoL, урофлоуметрии и УЗИ остаточной мочи в группах в течение всего времени наблюдения не выявлено (табл. 4).

По результатам регрессионного анализа, нацеленного на изучение влияния терапии препаратом Флогэнзим®, а также различных характеристик пациентов на величину изменения показателей суммарного балла IPSS, индекса QoL и МИЭФ-5 между дооперационными показателями и 6-му месяцем наблюдения значимого влияния на результат выявлено не было. Динамика инструментальных показателей и опросников представлена на рисунках 1 – 3.

Через 1 месяц после операции в группе приёма препарата Флогэнзим® уменьшение объёма ПЖ было более выраженным (с 93 см3 до 40 см3), чем в группе контроля (с 84 см3 до 49 см3), что составило 57% и 41% соответственно, такой результат разнице объёма ПЖ в группах сохранялся на всем протяжении наблюдения. Через 3 месяца после операции по сравнению с 1 месяцем в основной группе медиана уменьшения объёма ПЖ составила 12 см3, в контрольной — 16 см3 (на 30% и 31% соответственно). Через 6 месяцев после операции на фоне лечения препаратом Флогэнзим® медиана объёма ПЖ составила 29 см3 в основной по сравнению с 37 см3 в контрольной группе (p > 0,05) (рис. 4).

К 6-му месяцу наблюдения выявлены достоверные различия в частоте бактериурии (42% в группе приёма Флогэнзима® против 67% в контрольной, p = 0,01), остальные показатели общего анализа мочи и бактериологического исследования мочи у пациентов к 6-му месяцу наблюдения представлены в таблице 5.

По результатам наблюдения отмечена стойкая тенденция к уменьшению частоты формирования стриктур уретры или склероза шейки мочевого пузыря на фоне приёма препарата Флогэнзим® (в основной группе — у 3 больных, в контрольной группе — у 7 мужчин, p > 0,05). Вмешательства по поводу рубцовых осложнений проведены в основной группе у 3 пациентов, а в контрольной группе — у 4 мужчин. Геморрагические осложнения с гемотампонадой мочевого пузыря встретились только у 3 мужчин в группе контроля (5,5%). Гемотампонада во всех случаях разрешалась катетеризацией мочевого пузыря катетером Foley, эвакуацией сгустков, установкой системы постоянного орошения мочевого пузыря на сутки и последующим удалением уретрального катетера через 2 – 3 суток. Ни одному из мужчин не потребовалась гемотрансфузия. Оценка частоты осложнений представлена в таблице 6.

тЛЭП является одной из наиболее совершенных методик оперативного лечения, различных по объёму форм ГПЖ. Однако, несмотря на внедрение современных технологий и методик, частота осложнений после тЛЭП сохраняется на значимом уровне. По результатам обзора и мета-анализа эффективности и безопасности тЛЭП, проведённого J. Chen et al. (2022), частота стрессового недержания мочи выявлена суммарно в 2,4%, склероза шейки мочевого пузыря — в 3,4%, а стриктуры уретры — в 2,4% случаев [12]. В работе J.K. Park et al. (2019) частота стриктур уретры в одной из групп достигла 6,45% [13]. Для сравнения при ТУР ПЖ частота рубцовых осложнений варьируется в пределах 1,2 — 29%, что связано с разными критериями, которые авторы используют для постановки диагноза послеоперационной стриктуры [14-16]. Лечение пациентов со стриктурами уретры после трансуретральных вмешательств зачастую является многоэтапным и нередко требует применения различных реконструктивных операций [17]. К процессам с негативными последствиями после тЛЭП относятся бактериальное инфицирование с формированием биоплёнок, сохраняющееся воспаление с включением механизмов патологического заживления через избыточную продукцию соединительной ткани и исходом в фиброз, а также отёк и нарушение на этом фоне микроциркуляции в тканях ПЖ.

Системная энзимотерапия (СЭТ) — это современный метод лечения, основанный на применении комбинации высокоактивных гидролитических ферментов растительного и животного происхождения, действующих кооперативно на физиологические и патофизиологические процессы, оптимизируя иммуно-воспалительные реакции. Флогэнзим® — препарат новой генерации СЭТ, в его состав вошли трипсин, бромелаин и рутин. Преимуществом полиэнзимных препаратов перед моноэнзимными препаратами, содержащими компоненты одного происхождения, является кооперативность, потенцирование, взаимное усиление биологической активности в отношении субстратов.

Основные терапевтические действия препарата Флогэнзим®, относящегося к СЭТ:

Противовоспалительное действие СЭТ происходит за счёт антикининового действия (восстановления баланса цитокинов и реализации физиологического воспалительного процесса), активации фагоцитоза, расщепления и элиминации тканевого детрита из очага воспаления и улучшения микроциркуляции, что приводит к уменьшению отёка тканей [18]. Иммуномодулирующее действие, тесно связанное с противовоспалительным, происходит за счёт активации моноцитов-макрофагов, элиминации циркулирующих иммунных комплексов и снижения активности системы комплемента, модуляции функциональной активности мононуклеарных фагоцитов — продуцентов провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1b, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-α) ингибирования экспрессии различных классов адгезивных молекул (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1, cелектины, интегрин альфа-L). Ферменты повышают цитотоксический эффект макрофагов и Natural killer-клеток, повышают фагоцитарную активность клеток, а также увеличивают способность Fc-рецепторов макрофагов к взаимодействию с антигенами и клетками. Так было выявлено увеличение активности макрофагов и Natural killer-клеток [19][20].

Другим важным с практической точки зрения, является аспект возможного антифиброзного эффекта, а также сочетание ферментов с антибактриальными препаратами. Предупреждение избыточного образования спаек и фиброза при использовании системной энзимотерапии оказывается за счёт снижения концентрации факторов увеличения фиброза и перитонеальных спаек (к ним можно отнести трансформирующий фактор роста-β, рецептор эпидермального фактора роста, фактор роста эндотелия сосудов и др.) [18][21-23]. Основным белковым фактором, стимулирующим процесс фиброза в органах и тканях человека, считаются белки трансформирующего фактора роста-β. Кишечная абсорбция протеиназ запускает образование трансформирующего фактора роста-β-связывающих видов a2-макроглобулина в крови. Таким образом, чем больше комплексов a2-макроглобулин-трансформирующего фактора роста-β, тем меньше концентрации трансформирующего фактора роста-β в тканях. Ферменты Флогэнзим® при приёме внутрь за счёт связывания снижают уровень трансформирующего фактора роста-β в тканях и предотвращают избыточное развитие фиброза [24].

Также стоит упомянуть о сочетании ферментов с антибактериальными препаратами, поскольку ранее было установлено, что оно увеличивает чувствительность патогенной флоры [25]. СЭТ снижает частоту передачи плазмидных генов антибиотикоустойчивости в бактериальных биоплёнках за 1 день в 2 раза, а через 7 дней в 3 раза и разрушает бактериальные плёнки, что снижает риск развития резистентности к антибиотикам [26]. Кроме того, за счёт снижения воспалительного отёка и улучшения микроциркуляции, СЭТ способствует лучшему проникновению антибиотика и повышению его концентрации в поражённой ткани [27].

В связи с вышеизложенным нами проведено проспективное исследование применения препарата Флогэнзим® с целью снижения частоты осложнений после тЛЭП у мужчин в рутинной практике. Проводилось сравнение стандартной схемы послеоперационной терапии и комплексной схемы лечения, включающей метод СЭТ, на результаты оперативного лечения пациентов с ГПЖ. Предполагается, что СЭТ может улучшить результаты оперативного лечения пациентов посредством снижения частоты и продолжительности дизурических проявлений в раннем послеоперационном периоде, а также снижения частоты рубцовых осложнений в позднем послеоперационном периоде.

В нашей работе показатели техники выполнения тЛЭП, а именно медианы длительности операции (95 минут — для основной группы, 80 — для контрольной), длительность катетеризации (3 дня у пациентов) сопоставимы с данными литературы. Применение двух видов энергий тЛЭП гольмиевым и тулевым волоконным лазерами не выявило преимуществ одного из лазеров над другим, а доля мужчин с тулиевой и гольмиевой тЛЭП в группах сопоставимо.

Качество жизни и качество мочеиспускания у мужчин после операции в нашей работе соответствовало данным других авторов [12]. Так, по сравнению с дооперационными показателями к 6-му месяцу наблюдения среднее уменьшение суммарного балла IPSS составило 79% и 72%, а средний показатель домена качества жизни (QoL) улучшился и стал равен 1 в основной и контрольной группе соответственно. Пиковая объёмная скорость потока мочи у мужчин спустя 6 месяцев наблюдения оказалась сопоставима в обеих группах с медианой, превышающей 17 мл/с. Таким образом, группы мужчин на фоне препарата Флогэнзим® и стандартной терапии имели схожую динамику послеоперационных жалоб и послеоперационной скорости потока мочи.

Проблемы инфекционных осложнений после тЛЭП связаны с патогенностью микроорганизма с одной стороны, и с факторами, препятствующими проникновению антибактериальных препаратов, — с другой. Только некоторые препараты в достаточной мере способны проникать в секрет ПЖ [28]. Предположение, что при сочетанном применении с антибактериальными средствами Флогэнзим® повышает их эффективность в отношении бактерий в составе биоплёнок, увеличивая проникновение антибактериальных средств к клеткам бактерий в биоплёнке и обеспечивая потенцирование их антибактериального эффекта, нашло своё подтверждение в литературе [26][27][29].

В нашей работе группы сравнения имели сходную частоту симптоматической бактериурии. Также, несмотря на сопоставимую частоту лейкоцитурии и бактериурии в ближайшие месяцы после операции, по прошествии 6 месяцев отмечено значимое уменьшение частоты бактериурии в группе препарата Флогэнзим® (42% против 67%, p = 0,01). Частота инфекционных осложнений и повторного назначения антибактериальных препаратов оказалась сопоставимой в группах (6,0% против 7,3%).

Клинически противовоспалительное действие препарата в настоящей работе также выразилось в большей степени уменьшением отёка ПЖ. Так, объём ПЖ через 1 месяц на фоне лечения препаратом Флогэнзим® уменьшился в большей степени, и медиана объёма ПЖ составила 40 см3 против 49 см3 в контрольной группе, несмотря на то, что этот показатель до операции был на 10 см3 больше в основной группе (84 см3 и 93 см3 соответственно). Это объясняется снижением отёчности, улучшением микроциркуляция, усилением обмена веществ в тканях, облегчением движения жидкости в межклеточном пространстве, рассасыванием воспалительных экссудатов, гематом, инфильтратов.

Помимо того, в нашей работе выявлена стойкая тенденция к меньшей частоте рубцовых осложнений более чем в 2 раза (на 57%) в группе пациентов, принимавших Флогэнзим® (6% против 12,7% — в контрольной). Частота встречаемости послеоперационных стриктур сопоставима с результатами других авторов [30]. Стоит отметить, что часть пациентов контрольной группы с субкомпенсированными стриктурами воздержались от повторной операции и решили продолжить динамическое наблюдение, не осознавая риски дисфункции мочевого пузыря в дальнейшем (в основной группе коррекция рубцовых осложнений проведена всем 3 пациентам, в контрольной — 4 из 7). При этом статистический анализ не выявил значимости различий по данному показателю, что может быть связано с малой частотой встречаемости такого осложнения и ограниченной выборкой, однако результат снижения частоты рубцовых осложнений на фоне приёма препарата Флогэнзим® является обнадёживающим. В таком случае для оценки их формирования нужно более продолжительное наблюдение, так в современных рандомизированных клинических исследованиях, оценивающих результаты тЛЭП, сроки наблюдения составляют от 1 до 3 лет [12].

Согласно данным ранее проведённых работ, СЭТ характеризуются отсутствием выраженных побочных действий и хорошей переносимостью. Также в настоящей работе при использовании препарата Флогэнзим® у исследуемых нами мужчин не отмечено побочных явлений. Отказа от приёма препарата не было, а завершение всеми пациентами полного курса приёма препарата свидетельствует о хорошей приверженности терапии. Можно сделать вывод, что клинически важным направлением терапии мужчин после тЛЭП может быть оправданным назначение препаратов системной энзимотерапии, в частности препарата Флогэнзим® с целью профилактики и лечения фиброза в ПЖ в том числе с целью снижения частоты рубцовых осложнений после операции, с учётом необходимости проведения дальнейших научных работ в этом направлении.

Ограничения исследования. Настоящее исследование имело ограничение в связи с небольшим сроком наблюдения за пациентами в течение 6 месяцев. Планируется дополнительное обследование пациентов для выявления долгосрочных фиброзных осложнений.

Наш опыт свидетельствует о безопасности применения препарата Флогэнзим® в раннем послеоперационном периоде после проведения тЛЭП. Полученные результаты и отсутствие каких-либо выраженных побочных явлений характеризует Флогэнзим® благоприятным клиническим профилем.

Ключевые моменты. Препарат Флогэнзим®: 1) способствует большему уменьшению отёка ПЖ через 1 месяц после операции; 2) достоверно снижает частоту бактериурии к 6 месяцу наблюдения; 3) обеспечивает стойкую тенденцию к снижению общей частоты рубцовых изменений в зоне оперативного вмешательства.