Мужское бесплодие — распространённое состояние, делающее значительный вклад в демографические проблемы, крайне характерные для современной России [1 – 4]. Спермограмма является основным методом на начальном этапе диагностики мужского бесплодия. Это исследование позволяет оценить мужской репродуктивный потенциал, а также определить наиболее эффективную тактику лечения супружеской пары. В течение последних 40 лет эксперты ВОЗ пытаются стандартизировать методику исследования эякулята. Первое издание руководства ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека было опубликовано в 1980 году. С тех пор было издано 5 обновлений этого руководства, в каждом из которых делается попытка интерпретировать имевшиеся на момент публикации статистические данные для разделения популяции фертильных и бесплодных мужчин. В каждом новом руководстве производится анализ, учёт и исправление недостатков предыдущих изданий.

В марте 2021 года ВОЗ выпустило предварительную версию шестого издания для публичного обсуждения и предложений [5]. По сути, новое руководство состоит из трёх частей: исследование спермы, подготовка и криоконсервация эякулята, контроль и обеспечение качества. Разделы, касающиеся процедуры исследования спермы, включают в себя базовые (рутинные) исследования, дополнительные исследования (которые могут использоваться лабораториями или клиницистами в определённых ситуациях) и так называемые «продвинутые» (прогрессивные) тесты (которые в настоящее время не рекомендуются для рутинного использования и предназначены в основном для исследовательских целей). В шестом издании процедура выполнения исследования расписана детально и поэтапно для того, чтобы техника выполнения была точно воспроизведена в других лабораториях. Разделы расширенных и углублённых обследований были полностью переработаны в соответствии с текущей клинической практикой.

В данной публикации мы рассматриваем основные изменения, внесённые в шестое издание руководства ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека, их достоинства и недостатки, а также их влияние на текущую клиническую практику.

Одним из наиболее значимых изменений, предложенных в обновленной версии руководства ВОЗ, является предложение отказаться от референсных интервалов, так как они не позволяют достоверно дифференцировать фертильных и бесплодных пациентов. Референсные интервалы, принятые в пятом издании ВОЗ, были основаны на данных популяционных исследований, включавших 1800 фертильных пациентов [6]. В качестве референсного значения в пятом издании был взят 5-й процентиль. Решение о принятии такого нижнего порогового значения критиковалось в связи с тем, что не позволяло однозначно дифференцировать бесплодных и фертильных мужчин [7]. В ряде исследований также отмечалось, что использование референсных значений, принятых в пятом издании, вместо установленных четвертым изданием, приводит к тому, что от 15% до 44% мужчин со снижением фертильности будут иметь нормозооспермию [8 – 11]. По этой причине многие специалисты в области репродуктивной медицины считают, что пороговые значения, принятые в пятом издании, не позволяют адекватно отразить потенциал фертильности многих пациентов, наблюдающихся в клиниках репродукции.

Необходимо сказать, что не существует и, вероятно, не может существовать референсных интервалов, которые бы полностью позволяли решить проблему диагностики бесплодия и отделения однозначно бесплодных от фертильных индивидуумов.

В связи с этим в шестом издании выдвигается предложение об отказе от референсных значений и переходе к так называемым «пределам принятия решения», которые представляют из себя разделение значений показателей спермограммы на диапазоны, характерные для фертильных, бесплодных, а также выделение области пограничных значений — серую зону. Предлагается считать попадание значений спермограммы конкретного пациента в тот или иной диапазон ориентиром для клинициста в отношении тактики диагностики и лечения, собственно, почему эти диапазоны и были названы «пределами принятия решения». Необходимо сказать, что этот подход не является новым. Ещё в 2001 году D. S. Guzick et al. была предложена концепция 2 уровней референсных значений с выделением «серой зоны». Ими были исследованы результаты минимум двух спермограмм 765 бесплодных пациентов, а также 696 фертильных мужчин. У супруг мужчин, участвовавших в обследовании, женского фактора бесплодия выявлено не было. В соответствии с данными исследования у субфертильных мужчин определились показатели концентрации сперматозоидов менее 13,5 × 106/мл, подвижности менее 32% и нормальной морфологии менее 9%. Группа фертильных пациентов имела концентрации сперматозоидов более 48,0 × 106/мл, подвижность — более 63%, и нормальную морфологию — более 12%. Показатели в промежутке межу этими двумя уровнями значений, таким образом, попадают в серую зону [12].

Безусловно, применение лимитов принятия решения теоретически позволило бы делать более правильное суждение относительно клинической ситуации, так как вводило бы биологически более правильное понимание нормы в отношении фертильности обследуемых.

Принятие серой или пограничной зоны, вероятно, оказало бы значительный эффект на клиническую практику специалистов андрологов, так как многие пациенты вместо того, чтобы быть сразу направлены на ЭКО в связи с идиопатическим бесплодием, теперь, вполне вероятно, будут находиться в серой зоне и будут рассматриваться как пациенты со снижением фертильности и по этой причине будут направлены к андрологу и будут более тщательно и углубленно обследованы, что, безусловно, может повысить эффективность лечения бесплодия в паре.

Однако отмена референсных значений приведёт и к отмене терминов олиго-, астено-, тератозооспермии. Каким в таком случае должно быть заключение спермограммы? Какие диапазоны значений должны быть приняты в качестве «лимитов принятия решения» и на основе какого объёма данных они должны быть разработаны?

На эти вопросы на сегодняшний день ответа нет.

Несмотря на «призыв» отказаться от референсных значений, эксперты ВОЗ в шестом издании выполнили перерасчёт 5-го процентиля на основе обновлённых данных и результатов исследований, опубликованных до 2020 года. В шестое издание вошли данные из 5 новых исследований, которые включали данные из 2 регионов Европы и Азии, а также одного региона Африки. Однако необходимо отметить, что подавляющее большинство пациентов азиатского региона представлено жителями Китая, что безусловно является специфическим фактором, так как данные китайской популяции могут неоднозначно отражать характеристики населения других регионов Азии. Также настоящее руководство подвергается критике за отсутствие исследований популяции стран Латинской Америки [13].

Отдельного обсуждения заслуживают изменения в системе оценки подвижности. Пятое издание подвергалось критике за решение убрать оценку прогрессивной подвижности по категориям. В шестом издании мы видим вновь присутствие этих категорий: быстро прогрессивно подвижные сперматозоиды, двигающиеся со скоростью более 25 мкм/с, медленно прогрессивно подвижные двигающиеся со скоростью от 5 до 25 мкм/с, непрогрессивно подвижные (< 5 мкм / или менее одной длины головки и неподвижные, нет движения хвостом). Это действительно очень «ожидаемое» изменение или, скорее сказать, возврат к позиции четвёртого издания, так как такая классификация позволяет лучше оценить такую важную характеристику сперматозоидов, как подвижность, что в свою очередь позволяет лучше в целом оценить потенциал фертильности.

Необходимо также сказать об изменении позиции специалистов ВОЗ по вопросу порогового значения для процента сперматозоидов, связанных антиспермальными антителами. На сегодняшний день не существует нижнего референсного значения для подтверждения наличия у пациента иммунного фактора мужского бесплодия, который бы отвечал имеющимся на сегодняшний день стандартам доказательной медицины. В пятом издании руководства принималось консенсусное мнение экспертов об определении порогового значения для сперматозоидов, связанных антиспермальными антителами в 50% [6]. Однако в шестом издании руководства ВОЗ не делается акцент на какое-либо определённое референсное значение. Вместо этого предлагается, чтобы каждая лаборатория определяла свои пороговые показатели с помощью тестирования достаточно большого количества фертильных мужчин [5].

Важное нововведение также касается оценки целостности генетического материала сперматозоидов. Редакторы шестого издания включили тест фрагментации ДНК сперматозоидов в список расширенных методов. В деталях были описаны такие методики, как TUNEL, Comet, SCD, а также внесены примечания по клинической интерпретации этих тестов. В том, что касается референсных значений, авторы шестого издания говорят о том, что каждая лаборатория должна самостоятельно определять референсные значения для каждого из тестов оценки целостности генетического материала сперматозоидов исходя из практики. Безусловно оценка целостности генетического материала сперматозоидов является важным компонентом оценки потенциала фертильности пациента. Авторы шестого издания руководства отмечают, что анализ Comet включает несколько этапов, требует высокого уровня подготовки лаборантов и имеет высокий уровень межлабораторной вариативности, в связи с чем может не подходить для некоторых лабораторий.

Редакторы руководства не рассматривали клиническую значимость этих анализов и не предоставили никаких указаний относительно показаний для тестирования.

Авторы шестого издания подчеркнули значимость исследования уровня оксидативного стресса и посвятили отдельный подраздел этому исследованию. Вероятно, по причине ограниченной доступности методов определения активных радикалов подраздел, посвящённый этой проблеме, был включён в раздел «продвинутых» методов и в большей степени ещё должен рассматриваться как метод, применяемый в научных исследованиях. Однако, учитывая большое количество публикуемых исследований, говорящих о влиянии избыточной продукции активных форм кислорода на мужскую фертильность, а также выделении многими авторами мужского бесплодия, вызванного оксидативным стрессом, как отдельной клинической сущности [14], исследование уровня окислительного стресса может рассматриваться в отдельных клинических ситуациях.

Серия изданий руководств ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека, безусловно, отражает эволюцию представлений об оценке мужской фертильности. Авторы нового руководства учли и исправили недостатки предыдущих изданий. Некоторые концепции, которые были приняты ранее, а затем упразднены, вновь пересмотрены и возвращены на страницы руководства. Несмотря на нововведения, многие проблемы, связанные со сложностью оценки мужской фертильности, по-прежнему остаются нерешёнными.