Туберозный склероз (факоматоз Pringle-Bourneville) представляет собой мультисистемное генетическое заболевание с аутосомно-доминантным наследованием с частотой 1 на 6 000 – 10 000 населения [1]. Данное заболевание одинаково часто встречается у представителей мужского и женского полов и всех этнических групп. Туберозный склероз (ТС) характеризуется почти 100% пенетрантностью [2] и высокой варьирующейся экспрессивностью, что затрудняет его диагностику [3][4]. Характеризуется появлением доброкачественных гамартом, которые поражают изолированно или синхронно кожу, центральную нервную систему, сердце, лёгкие и почки [5]. Популяционные исследования в Объединённом Королевстве показали частоту от 1 : 12 000 до 1 : 14 000 у детей в возрасте до 10 лет [6][7]. В настоящее время считается, что частота ТС составляет 1 : 30 000 населения. Распространённость среди новорождённых варьируется от 1 : 6 000 до 1 : 10 000. Примерно в 80% случаев болезнь является следствием спорадических мутации. При спорадическом ТС риск повторного рождения больного ребёнка составляет 2%, при наследственном — 50%. В 3 – 4 месяца внутриутробного развития происходит закладка многих тканей организма, а реализация генной мутации вызывает повреждение нескольких органов. Подтверждённый наследственный тип ТС является основанием для проведения инвазивной пренатальной диагностики. При выявлении органических изменений в органах-мишенях и при ретроспективном анализе у профильного врача нескольких поколений одного и того же пациента могут быть выявлены схожие симптомы в нескольких поколения [8]. При выраженных клинических проявлениях диагностика ТС не вызывает значительных сложностей, однако относительно распространены стёртые формы, распознаваемые далеко не всегда. Так, в одном из исследований у 6% больных ТС не было обнаружено ни одного признака из «триады Фогта» [9].

В базе данных ГАУЗ ТО МКМЦ «Медицинский город» г. Тюмень в период с 2010 по 2021 годы были отобраны все случаи установленного диагноза «Туберкулезный склероз с наличием множественных ангиомиолипом почек (АМЛ)». Всего найдено 7 случаев: 4 у лиц мужского пола и 3 женского пола, 1 случай — у ребёнка 2 лет, 5 случаев — у лиц от 18 до 27 лет, 1 случай — у пациента в возрасте 53 лет. Одним из самых наглядных случаев является ретроспективное наблюдение за семьёй.

Цель исследования: описать клинический случай семейного заболевания туберозным склерозом с АМЛ почек в трёх поколениях.

Пациентка Б., 26 лет. При обследовании в марте 2021 года выявлены образования обеих почек. Жалоб на момент осмотра не отмечает.

При осмотре и обследовании у пациентки выявлены первичные признаки ТС:

Для исключения злокачественного новообразования левой почки выполнена перкутанная биопсия образования левой почки. По данным морфологического заключения, картина ангиомиолипомы почки, в исследуемом материале признаков злокачественного роста нет (в препаратах три столбика опухолевой ткани стромальной природы представлены переплетающимися вокруг сосудов пучками гладкомышечных волокон; в одном из столбиков по краю выявлен небольшой очаг паренхимы почки, в опухоли включения зрелой жировой ткани; митозы не визуализируются).

По данным КТ ОБП и ОМТ с внутривенным контрастированием, диагностированы вторичные признаки ТС: гамартомы внутренних органов и очаги склероза в костях. В S4, 5, 7 сегментах печени определяются единичные образования округлой формы с чётким, ровным контуром, диаметром до 6 мм, жировой плотности, без накопления контрастного вещества. В костях скелета множество склеротических очагов различного размера (округлой и неправильной формы от 5 до 20 мм).

Из семейного анамнеза: у отца в возрасте 53 лет диагностированы двусторонние множественные АМЛ почек, у дочери пациентки на первом году жизни диагностирован туберозный склероз, множественные рабдомиомы, множественные очаги в головном мозге, эпилептическая энцефалопатия, синдром West, задержка развития. В настоящее время дочери пациентки 2 года.

Из первичной медицинской документации стало известно: ребёнок от 1-й беременности, 1-х срочных родов. Масса при рождении — 3150 г, длина тела — 52 см, оценка по шкале Apgar — 8/9 баллов. В возрасте 7 месяцев зарегистрированы приступы — эпилептические спазмы. Неврологом был выставлен диагноз — «Синдром West». Отмечается задержка психоречевого развития. Принимает антиконвульсанты.

При тщательном ретроспективным анализе истории болезни ребёнка были идентифицированы первичные признаки ТС:

Также у ребёнка имеются вторичные признаки ТС: гамартомы внутренних органов (по данным КТ ОБП в печени размерами от 3 до 10 мм), при офтальмоскопии обнаружен ахроматический участок сетчатой оболочки глаза.

Пациентке и её дочери назначено патогенетическое лечение ингибиторами mTOR. Данное лекарственное вещество показало эффективность для лечения ТС с поражением кожи (гипопигментные пятна, ангиофибромы, фиброзные бляшки), с опухолями в центральной нервной системе (субэпендимальный гигантоклеточных астроцитом головного мозга) и почках (ангиомиолипомы).

Проявления ТС значительно варьируются и находятся в зависимости от многих факторов, таких как число, локализация и размер гамартром, клиника отличается в разных возрастном периодах, начиная с внутриутробного периода развития с 20-й недели, что создаёт трудности своевременной диагностики заболевания. Частота отдельных клинических симптомов ТС в популяции следующая: гипопигментные пятна — 90%, ангиофибромы лица — 75%, околоногтевые фибромы — 52%, гамартомы сетчатой оболочки и диска зрительного нерва — 50%, остеопатия, кисты, очаги склероза в костях — 45%, участки «шагреневой кожи» — 45%, фиброзные бляшки и мягкие фибромы — 30%, рабдомиомы сердца — 60 – 20%, множественные кисты почек — 18 – 35%, ангиомиолипомы почек — 28%, гамартомы печени — 25%, кисты и ангиомиолипомы почек — 9 – 17%, лимфангиолейомиоматоз лёгких — 1% [2].

У многих пациентов с ТС не отмечено полного набора типичных клинических симптомов, и в таких случаях диагноз подтверждается генетическими исследованиями, патологические мутации в которых идентифицируются у 80 % пациентов [10]. Ведением пациентов с подозрением на ТС должна заниматься мультидисциплинарная команда, состоящая из различных специалистов (неврологов, психиатров, нефрологов, дерматологов, кардиологов, офтальмологов, пульмонологов, стоматологов) [11]. При необходимости у данных пациентов должны быть применены нейрорадиологические методы исследования (КТ, МРТ, ЭЭГ, ЭЭГ-картирование, ЭХО-КГ), что позволяет вовремя выявить и отслеживать динамику развития гамартром. Для диагностирования новых симптомов или своевременного выявления осложнений болезни необходимо динамическое наблюдение за состоянием пациентов.

Патология почек при ТС часто — прогрессирующая, она ведёт к формированию хронической почечной недостаточности и занимает 2-е место в смертности после патологии нервной системы. Типичным поражением почек служат солидные образования — ангиомиолипомы и кисты почек. АМЛ почек — наиболее частая патология почек при ТС, выявляющееся примерно у 75% детей и 80% взрослых. АМЛ представляют собой доброкачественные опухоли, они редко выявляются при рождении и обычно диагностируются в возрасте 5 – 10 лет. Риск значительного кровоизлияния связан со степенью разветвлённости сосудистой сети, размером АМЛ и размером аневризм внутри неё. Выраженный ангиогенез и / или размер аневризмы 15 мм и более связаны с повышенным риском разрыва АМЛ. Риск кровотечения может повышаться во время беременности, возможно, из-за быстрого роста, вызванного гормональными изменениями и / или увеличением объёма крови [12]. В отличие от обычно доброкачественного прогноза классических АМЛ почек, эпителиоидные варианты могут подвергаться злокачественной трансформации, хотя это происходит нечасто. Злокачественная трансформация проявляется локальным рецидивом и / или дистальными метастазами. Относительный риск выше у пациентов с ТС, но у большинства пациентов со злокачественной трансформацией наблюдаются спорадические АМЛ почек [13].

Кистозная болезнь почек является вторым по частоте почечным проявлением ТС после АМЛ и регистрируется у 14 – 47% пациентов с ТС. Одиночные или множественные кисты почек ассоциированы с синдромом смежного гена TSC2/PKD1 и гломерулокистозной болезнью почек (т.е. клубочковые кисты). Гломерулокистозная болезнь почек — это редкая патология, которая обычно диагностируется в период новорождённости. Распространённость кист почек увеличивается с возрастом, они чаще встречаются у мужчин, чем у женщин. Кисты не требуют регулярного наблюдения и КТ-исследований. Тем не менее, пациенты с ТС нуждаются в рутинной наблюдательной визуализации для выявления АМЛ, поскольку у большинства из них АМЛ развиваются с возрастом.

Пациенты с ТС могут подвергаться повышенному риску развития почечно-клеточного рака (ПКР), чаще всего светлоклеточного типа [14]. В литературе описан «TC-ассоциированный папиллярный ПКР» с отчётливым морфологическим, иммунологическим и молекулярным профилем. Этот профиль включает в себя выраженную папиллярную архитектуру и равномерно недостаточную экспрессию субъединицы сукцинатдегидрогеназы B [15]. ПКР у пациентов с ТСК часто бывает мультифокальным и двусторонним. Этот вид рака развивается в раннем возрасте. Риск, по-видимому, выше у пациентов с мутациями TC2, чем у пациентов с мутациями TC1, пациенты с синдромом смежного гена могут подвергаться наибольшему риску.

Почечные онкоцитомы представляют собой доброкачественные опухоли, состоящие из многоугольных клеток с обильной, мелкозернистой, эозинофильной цитоплазмой и плотно упакованными митохондриями. Почечные онкоцитомы являются более частой причиной почечно-клеточных новообразований у пациентов с ТС, чем в общей популяции [16].

Туберозный склероз является наследственным прогрессирующим заболеванием с разными формами течения болезни и отсутствием характерной клинической картины, при котором в течение жизни пациента в различных органах могут развиваться множественные доброкачественные опухоли. Стёртые формы туберозного склероза проявляются у взрослых лиц. Для детей характерна полиорганность проявления гамартом с явной неврологической, кардиологической, почечной и кожной симптоматикой и развитием тяжёлых осложнений.