В декабре 2019 года в Китае произошла вспышка пневмонии, вызванной неизвестным вирусом, который уже в начале января 2020 году был идентифицирован как представитель семейства коронавирусов, названный SARS-CoV-2. С первых дней было понятно, что вирус отличается чрезвычайно высокой контагиозностью и часто протекает в тяжёлой форме, в результате чего 11 марта 2020 года было объявлено о начале пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)1.

Более тяжёлое течение заболевания среди мужчин по сравнению с женской половиной населения привели к детальному изучению гормонального статуса мужчин с COVID-19 [1]. Необходимость оценки андрогенного статуса ещё более укрепилась после подтверждения информации о непосредственном влиянии андрогенов на экспрессию сразу двух необходимых для проникновения SARS-CoV-2 в клетку белков, ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) и трансмембранной сериновой протеазы 2 (TMPRSS2) [2][3]. В результате одним из направлений поиска патогенетических методов лечения COVID-19 стали исследования андрогенов и антиандрогенов [4]. Первые работы, посвящённые данному вопросу, были проведены преимущественно ретроспективно, включая в себя пациентов, принимающих андрогенную депривационную терапию (АДТ), направленную на подавление действия андрогенов на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси [5][6].

На сегодняшний день существует несколько групп препаратов, относящихся к АДТ, каждая из которых по-разному влияет на концентрацию андрогенов (табл.) [5][7–10].

Для определения влияния АДТ на заболеваемость и тяжесть течения COVID-19 был проведён ряд независимых исследований [6][11]. Первой работой, посвящённой данному вопросу, стало исследование, проведённое итальянскими учёными под руководством M Montopoli в августе 2020 года. Из 5273 пациентов, принимающих АДТ, лишь у 4 мужчин (0,07%) был зафиксирован COVID-19. Таким образом было установлено, что для пациентов с раком предстательной железы (РПЖ), принимающих АДТ, риск инфицирования SARS-CoV-2 в 4 раза меньше, чем для пациентов, не принимающих АДТ, в результате чего исследователями был сделан вывод о снижении восприимчивости к SARS-CoV-2 на фоне АДТ, включающей агонисты и антагонисты ГнРГ и антиандрогены [6].

Вследствие чрезмерно низкого процента заболевших COVID-19 пациентов, принимающих АДТ в исследовании M. Montopoli  et al. (2020), последовало несколько комментариев на проведённую работу [12–15]. Так, более высокий процент заражения SARS-CoV-2 среди пациентов, принимающих АДТ (отдельно или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами или антиандрогенами) был получен в работе O. Caffo  et al. (2020). Среди 1949 больных метастатическим РПЖ, принимающих описанную АДТ, у 1,8% пациентов диагностирован COVID-19, что более чем в 20 раз превышало частоту заболеваемости, полученную в работе M. Montopoli  et al. (2020). Полученные данные указывали на неблагоприятную функцию АДТ в отношении исхода COVID-19, однако в связи с отсутствием необходимой контрольной группы (пациенты с РПЖ без АДТ), а также различным влиянием применяемой АДТ на концентрацию андрогенов, было необходимо дальнейшее изучение данного вопроса [13].

Цель исследования: провести обзор имеющихся литературных данных, посвящённых использованию различных типов АДТ, а также особенностям андрогенного статуса при COVID-19.

Поиск необходимой литературы был проведён в базе данных Medline, в российской научной библиотеке eLibrary.ru и в поисковой системе «Google Scholar». Для литературного поиска были использованы следующие запросы: (androgen-deprivation therapy AND COVID-19; testosterone AND COVID-19; dihydrotestosterone AND COVID-19) для англоязычных статей и (андрогенная депривационная терапия и COVID-19; тестостерон и COVID-19, дигидротестостерон и COVID-19) для русскоязычных статей.

Антиандрогены и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). В исследовании, проведённом на швейцарской популяции пациентов под руководством R. Gedeborg в 2021 году, была впервые изучена частота летальных исходов среди пациентов с РПЖ, принимающих монотерапию бикалутамидом (n = 5034) (↑ тестостерон (Т), ↑ дигидротестостерон (ДГТ)) или агонистами ГнРГ (n = 4788) (↓ Т, ↓ ДГТ) в период с 2015 по 2020 год. При корректировке частоты смертности с учётом возраста пациентов и индекса коморбидности было показано, что агонисты ГнРГ не влияют на частоту смертности, в то время как приём бикалутамида ассоциирован со снижением смертности в 1,031 раз. Полученные данные косвенно указывали на защитное действие повышенных Т и ДГТ на фоне терапии нестероидными антиандрогенами, в то время как пониженные Т и ДГТ на фоне терапии агонистами ГнРГ были ассоциированы с летальным исходом в период пандемии [16].

Антиандрогены. Данные о потенциально негативной функции андрогенов [13] в течении COVID-19 дали начало целому ряду исследований в отношении антиандрогенной терапии в качестве лечения в остром периоде COVID-19. Так, было показано, что селективный нестероидный антагонист андрогенных рецепторов, проксалутамид снижал риск госпитализации мужчин с COVID-19 на 91,0% [17]. Однако результаты 2 фазы клинических испытаний опровергли высказываемые ранее предположения. Было показано, что длительность госпитализации у пациентов, принимавших энзалутамид в течение одной недели, была значительно выше, чем в контрольной группе пациентов (9 дней и 6 дней соответственно, p = 0,01). Помимо этого, пациенты исследуемой группы требовали более длительной респираторной поддержки, а их вероятность выписки была практически в 2 раза меньше, чем у пациентов, не принимающих антиандрогены. Полученные результаты привели исследователей к выводу об отсутствии превентивного или терапевтического эффектов АДТ в отношении COVID-19. Исследователи рекомендовали не использовать данные препараты для профилактики или лечения COVID-19 [18].

Агонисты и антагонисты ГнРГ. Исследование взаимосвязи тяжести COVID-19 и АДТ, имеющей однонаправленное действие на концентрацию Т и ДГТ, у пациентов с РПЖ было проведено под руководством V. G. Patel и опубликовано в июле 2021 года [14]. Из 58 включённых в работу пациентов с РПЖ 22 принимали АДТ, включающую агонисты и антагонисты ГнРГ, одинаково снижающих концентрацию обоих андрогенов, Т и ДГТ. Для пациентов на АДТ, после корректировки с учётом возраста, наличия заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной систем, частота госпитализаций была значительно ниже, чем для пациентов не принимающих АДТ. Аналогичная тенденция наблюдалась для необходимости респираторной поддержки, которая пациентам, принимающим АДТ, требовалась гораздо реже. Таким образом, полученные данные подтвердили гипотезу о защитном влиянии АДТ, снижающей концентрацию Т и ДГТ, на тяжесть течения COVID-19 [14], опровергая при этом косвенные выводы работы швейцарских исследователей [16].

Исследование, проведённое в США относительно влияния АДТ на заболеваемость и тяжесть течения COVID-19, было размещено в качестве препринта в мае 2021 года. АДТ определялась как приём препаратов агонистов ГнРГ или антиандрогенов (как стероидных, так и нестероидных) в течение 6 месяцев до включения в исследование. Было определено 246087 мужчин, протестированных по поводу SARS-CoV-2. Среди них 3057 получали АДТ. В ходе анализа было показано, что приём АДТ по поводу РПЖ был ассоциирован с меньшим риском заболеваемости COVID-19 по сравнению с онкологическими пациентами, не принимающими АДТ. В отношении тяжести COVID-19 наличие АДТ было ассоциировано с более лёгким течением заболевания [19]. При этом выборка пациентов в отношении типа АДТ была разнородной, однако, по данным исследователей, большинство пациентов принимали агонисты ГнРН [19], что могло косвенно указывать на защитное действие именно этого вида АДТ, также опровергая результаты швейцарских исследователей [16].

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы (5-АРИ). В рамках изучения влияния ингибиторов 5-АРИ на заболеваемость и тяжесть COVID-19 было проведено исследование с использованием данных британского биобанка. Было показано, что применение 5-АРИ в течение 6-ти месяцев в рамках терапии сопутствующих заболеваний оказывает протективный эффект в отношении восприимчивости COVID-19, уменьшая частоту заболеваемости в 1,25 раз, что, по мнению исследователей, даёт предпосылки назначения данной группы препаратов в рамках комплексной терапии [20]. Полученные результаты были подтверждены в экспериментальном исследовании J. McCoy  et al. (2021), где была показано, что симптомы COVID-19 развивались гораздо чаще у пациентов с андрогенной аллопецией, не принимающих (n = 48) 5-АРИ и реже у принимающих (n = 48) [21].

Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования EAT-DUTA AndroCoV, направленного на изучение потенциально полезных эффектов 5-АРИ, дутастерида, были опубликованы в феврале 2021 года. Мужчины с подтверждённым COVID-19 были рандомизированы в 2 группы: 44 пациента в дополнение к стандартной терапии получали плацебо (контрольная группа), а 43 пациента получали дутастерид. Исчезновение симптомов COVID-19 после начала терапии дутастеридом происходило значительно быстрее, чем при назначении плацебо. Клиническое выздоровление через 7 дней после начала терапии в контрольной и исследуемой группах наблюдалось в 82,9 и 97,4% случаев соответственно (p < 0,0001). Помимо этого, пациенты, принимающие дутастерид, на 7-ой и 14-ый дни после начала приёма терапии, имели более низкие концентрации ЛДГ, СОЭ, СРБ, Д-димера по сравнению с контрольной группой, что позволило сделать вывод о возможности безопасного и эффективного назначения 5-АРИ при COVID-19 [22].

На основании накопившихся исследований, посвящённых влиянию АДТ на COVID-19, был проведён мета-анализ, включающий более 50000 пациентов. Заболеваемость и тяжесть течения COVID-19 среди пациентов, принимающих и не принимающих АДТ, оказались сопоставимы. Таким образом, имеющаяся на сегодняшний день тенденция указывает на отсутствие защитного эффекта АДТ при COVID-19. Одновременно с этим приём АДТ не увеличивает риск заражения SARS-CoV-2, в результате чего пациенты с РПЖ в разгар пандемии могут безопасно продолжать приём необходимой терапии [23]. Тем не менее проведённый мета-анализ не учитывал характер проводимой АДТ, что может также объяснять отсутствие влияния проводимой терапии на заболеваемость и тяжесть течения COVID-19. Диаметрально противоположные различия сывороточной концентрации андрогенов в случае приёма разных типов АДТ и, соответственно, предполагаемые аналогичные различия заболеваемости и тяжести течения COVID-19 могут уравновешивать друг друга, приводя к незначимым результатам. В связи с этим изучения вопроса влияния различных типов АДТ следует продолжать, учитывая при этом их различное влияние на уровень Т и ДГТ.

Как было сказано выше, регуляция восприимчивости к SARS-CoV-2 принадлежит андрогенам, которые способны увеличивать экспрессию сразу двух необходимых для проникновения вируса рецепторов. Таким образом, логично предположить, что андрогены играют непосредственную роль как в предрасположенности к инфекции, так и в характере её течения. Клинические признаки гиперандрогении, такие как андрогенная аллопеция, могут помочь в быстром выявлении пациентов, находящихся в группе риска COVID-19. Так, среди 122 мужчин, госпитализированных главным образом по поводу недостаточности оксигенации, у 79,0% наблюдалась клинически значимая андрогенная аллопеция, что также превышало имеющиеся популяционные данные [24]. Дополнительно было показано, что среди пациентов с отсутствием потери волос наблюдалось 15,03% SARS-CoV-2 положительных мужчин, при лёгкой потере волос — 16,83%, при средней — 18,15%, при тяжёлой — 20,05% [25]. Похожие результаты в отношении тяжести COVID-19 были получены в работе исследователей из Бразилии, проведённой под руководством P. Müller Ramos в 2020 году. В исследование было включено почти 1500 пациентов (958 женщин и 516 мужчин), в том числе с андрогенной аллопецией. Было показано, что наличие андрогенной аллопеции лёгкой степени у мужчин в 1,57 раз увеличивает вероятность более тяжёлого течения COVID-19, а риск утяжеления инфекции возрастает в 1,66 раз при наличии облысения тяжёлой степени [26]. Таким образом, с целью детального понимания взаимосвязи андрогенов с течением COVID-19, целесообразным является дальнейшее определение концентрации Т и ДГТ у болеющих пациентов, а также реконвалесцентов.

Тестостерон. С самого начала пандемии COVID-19 в литературе появлялись многочисленные сообщения о развитии субклинических эпидидимитов и эпидидимоорхитов, что дало начало целому ряду исследований, изучавших влияние COVID-19 на состояние мужской репродуктивной системы. Так, было показано, что у молодых пациентов с лёгким течением COVID-19 (средний возраст 30 лет, n = 15) концентрация Т остаётся в пределах нормальных значений [27]. В исследовании M. Z. Temiz  et al. (2021), наоборот, у молодых пациентов с COVID-19 (средний возраст 37 лет, n = 10) концентрация Т на момент госпитализации была значительно ниже, чем у пациентов контрольной группы (n = 10). Однако через 5 дней после лечения параллельно с улучшением клинического состояния повторно измеренный уровень Т не отличался от результатов здоровых добровольцев, что указывало на отсутствие гормональных изменений в краткосрочном периоде после COVID-19 [28]. Полученные данные были подтверждены рядом других исследований. Так, в работе A. Gul  et al. (2021) было показано, что концентрация общего Т у мужчин, измеренная до начала пандемии COVID-19 и через 3 месяца после выздоровления, практически одинакова [29], что подтверждают и результаты российского исследования, опубликованного в феврале 2022 года, где концентрация Т через 3 месяца после COVID-19 остаётся сопоставимой с контрольной группой здоровых добровольцев [30]. Непосредственно после заболевания COVID-19 концентрация Т, по результатам исследования E. Koç и B.B. Keseroğlu (2021) значительно падает [31], а в течение 7 месяцев после перенесённой инфекции существенно возрастает по сравнению с измеренным во время госпитализации значением [32].

Таким образом, большинство имеющихся на сегодняшний день результатов говорит об отсутствии влияния инфекции на концентрацию андрогенов в постинфекционном периоде, однако не объясняют происходящие во время острой фазы изменения [31][32], для изучения которых необходимо измерять концентрацию Т непосредственно до заболевания, что и было сделано в исследовании Х. С. Ибишева и соавт., опубликованном в ноябре 2021 года [33]. Было обследовано 20 пациентов до и через 3 и 6 месяцев после перенесённого COVID-19. Через 3 месяца определялось снижение уровня Т по сравнению с исходным значением до пандемии, а через 6 месяцев восстановления целевой концентрации Т не наблюдалось. Изучение гемодинамических показателей паренхиматозных артерий яичек показало снижение максимальной и минимальной скоростей кровотока, а также увеличение индекса резистентности, что свидетельствовало об ухудшении кровотока в яичках в отдалённом периоде реконвалесценции. Полученные данные свидетельствовали о длительном и стойком влиянии SARS-CoV-2 на функцию яичек [33].

Для подтверждения сделанных выводов необходимо проведение исследований с привлечением большего количества пациентов, что в условиях пандемии затруднено в связи с невозможностью прогнозирования заболевания и, соответственно, невозможностью измерения Т до начала инфекции. В связи с этим в феврале 2022 года под руководством C. Li было опубликовано исследование, сосредоточенное на изучении изменений, происходящих в яичках как непосредственно после заражения SARS-CoV-2, так и в отдалённом периоде инфекции, на животной модели (в качестве экспериментальных животных были использованы хомяки мужского пола). Заражение хомяков вирусом воздушно-капельным путём приводило к развитию пневмонии, наличие которой подтверждалось последующим гистологическим исследованием. На 4-й и 7-ой дни после заражения было отмечено значительное снижение концентрации сывороточного Т по сравнению с исходным значением, указывая тем самым на субклиническое повреждение яичек во время острой фазы COVID-19, которое было подтверждено при гистологическом исследовании. Было показано, что в первую неделю после инфицирования SARS-CoV-2 отмечалась дегенерация семенных канальцев, многочисленные кровоизлияния и участки некроза с повреждением в том числе клеток Sertoli и клеток Leydig, что сопровождалось увеличенной экспрессией провоспалительных цитокинов (интерферонов α и γ, интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухолей α). При этом описанные изменения у контрольной группы животных, заражённых вирусом H1N1, не наблюдалось. На 120-й день после заражения, когда лёгочные изменения уже регрессировали, у животных по-прежнему определялся пониженный уровень Т, а также было отмечено уменьшение массы и объёма яичек, что было сопряжено с частичной дегенерацией семенных канальцев, тубулярными некрозами, дезорганизацией герминогенных клеток при сопоставимой с контрольной группой экспрессией провоспалительных цитокинов [34]. Воспалительные изменения в ткани яичек были отмечены также у умерших от COVID-19 пациентов при аутопсии [30]. Полученные результаты подтвердили сделанные Х. С. Ибишевым и соавт. выводы [33], говоря о том, что SARS-CoV-2 может вызывать острое повреждение яичек с последующей хронической атрофией, несмотря на разрешение пневмонии, что вызывало необходимость изучения андрогенного статуса у мужчин как в остром периоде заболевания, так и после перенесённой инфекции.

Измерение Т в остром периоде было проведено в работе M.T. Pagano  et al. (2021). Было обследовано 160 пациентов (80 женщин и 80 мужчин), для которых показатель PaO2/FiO2 < 200 мм рт. ст. указывал на наличие ОРДС средней/тяжёлой степени, а ≥ 200 мм рт. ст. на лёгкий ОРДС или его отсутствие. В ходе анализа было показано, что концентрация Т у мужчин с PaO2/FiO2 < 200 мм рт. ст. была значительно ниже, чем у пациентов с более благоприятным течением COVID-19 (рис. 1А). При проведении корреляционного анализа было показано, что между показателем PaO2/FiO2 и концентрацией Т у мужчин наблюдается положительная корреляционная взаимосвязь (r = 0,47; p < 0,0001) (рис. 1В). У женщин взаимосвязи Т и тяжести течения COVID-19 обнаружено не было [35].

В исследовании S. Zheng  et al., опубликованном в январе 2022 года, была изучена диагностическая ценность изменений Т в прогнозировании тяжести течения COVID-19. Пациенты были разделены на 2 группы: находящиеся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) (1 группа, n = 23) и вне ОРИТ (2 группа, n = 38). У пациентов, находящихся в ОРИТ, концентрация Т при поступлении была значительно ниже (3,7 нмоль/л), чем у пациентов вне ОРИТ (6,7 нмоль/л), что могло объясняться более старшим возрастом пациентов первой группы. В течение госпитализации концентрация Т у пациентов 2 группы возрастала пропорционально улучшению клинического состояния, в то время как у пациентов первой группы оставался низким (рис. 2). При проведении ROC-анализа было установлено, что максимальной предиктивной функцией в отношении тяжести течения COVID-19 обладает Т, измеренный на второй неделе после начала заболевания (при сравнении с уровнем Т на 1 неделе заболевания). Однако основным ограничением данного исследования являлся возраст пациентов, существенно отличающийся в двух сравниваемых группах, что затрудняло адекватную статистическую обработку данных для получения достоверного результата [36].

Применение молекулярного докинга, позволяющего предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию, предоставило дополнительное объяснение защитных свойств Т. Было показано, что Т способен ингибировать основную протеазу SARS-CoV-2, препятствуя тем самым процессингу белков SARS-CoV-2 [37]. Дополнительно ингибирование основной протеазы SARS-CoV-2 усиливается при образовании комплекса Т-интерлейкин-1, что связывают с повышением растворимости Т и, тем самым, увеличением его биологического потенциала [38]. Полученные в ходе молекулярного моделирования результаты дали основания для изучения ингибирующей активности Т в условиях in vitro, что было проведено в работе немецкий исследователей под руководством J. Loschwitz в 2021 году. Генетический участок, отвечающий за синтез основной протеазы SARS-CoV-2, с помощью вектора был помещён в клетки Escherichia coli, которые затем обрабатывались потенциальными ингибиторами основной протеазы, в том числе Т. Было показано, что Т обладает сильной ингибирующей активностью в отношении основной протеазы SARS-CoV-2, что, по мнению исследователей, может объяснить почему тучные или пожилые мужчины с ожидаемым снижением концентрации Т более уязвимы к инфекции, чем мужчины с более высоким уровнем Т в сыворотке крови [39]. Таким образом, на основании данной теории, высокий Т, помимо своего антицитокинового защитного влияния [40], способен действовать как этиотропное средство, непосредственно блокирующее необходимые для репликации вируса белки.

Дигидротестостерон. ДГТ представляет собой активный метаболит Т, образующийся из последнего под действием 5-АРИ. ДГТ в большей степени, чем Т, опосредует внутриклеточный сигналлинг андрогенов, в то время как сывороточные концентрации ДГТ составляют лишь 1/10 часть от концентрации Т [41]. Уже со второй половины XX века стали появляться исследования относительно взаимосвязи ДГТ и воспаления. По результатам работы A. Steward и D. L. Bayley, выпущенной в 1992 году, использование ДГТ при индуцированном ревматоидном артрите у мышей было сопряжено с ингибированием распада коллагена и гликозаминогликанов. Применение Т на аналогичной модели оказывало более выраженный эффект на подавление воспаления и эрозию хряща чем ДГТ, говоря таким образом о более выраженной противовоспалительной активности Т [42]. В 1998 году было показано, что ДГТ подавляет секрецию ИЛ-6 фибробластами дёсен, причём разные дозировки ДГТ (0,2 нг/мл, 2,0 нг/мл, 20 нг/мл) в равной степени снижали концентрацию ИЛ-6, вырабатываемую изучаемой клеточной культурой [43].

Сравнение противовоспалительных эффектов при различных концентрациях Т и ДГТ было проведено в работе R. A. Gornstein  et al. в 1999 году. Клеточная культура фибробластов дёсен была инкубирована с андрогенами (Т и ДГТ) в течение 72 часов. Было показано, что Т действует дозо-зависимым образом при минимальном подавлении секреции ИЛ-6 в дозе 5 х 10-9 М и максимальном 10-7 (рис. 3). При этом ДГТ подавляет секрецию ИЛ-6 начиная с 10-10 М, а дозо-зависимый эффект имеет обратное развитие, при котором подавления секреции ИЛ-6 в дозе 10-7 не происходит (результаты сопоставимы с контрольной группой) (рис. 3) [44]. Таким образом, низкие концентрации ДГТ обладают более выраженной противовоспалительной активностью, чем более высокие, при которых противовоспалительный эффект исчезает, что может быть связано с переключением действия ДГТ на другой механизм, однако объяснение данному эффекту в литературе до сих пор отсутствует.

Помимо противовоспалительного эффекта ДГТ, ряд исследований указывает на его противоположный, провоспалительный эффект, что может быть связано именно с увеличением концентрации ДГТ, на фоне которого защитные свойства данного андрогена снижаются. Показано, что ДГТ значительно увеличивает репликацию паразитов Leishmania mexicana, а также усиливает их вирулентность, что приводит к гендерным особенностям лейшманиоза, более характерного для мужского населения [45]. Похожие результаты были получены и для бактериальных агентов. Так, в работе F. Durrani  et al. (2012) стерилизованным мышам женского пола были имплантированы гранулы с ДГТ, после чего особи были заражены Klebsiella pneumoniae и дышали озонированным воздухом. Было показано, что дополнительное применение ДГТ в ответ на оксидативный стресс (вызванный дыханием озонированным воздухом) негативно влияет на выживаемость мышей. Так, выживаемость особей, получающих ДГТ и озон через 14 дней после начала эксперимента составила 20%, в то время как в группе без ДГТ — 38,0% (p < 0,05) [46]. Полученные данные косвенно указывали на наличие провоспалительного эффекта ДГТ, усиливающегося под действием оксидативного стресса, который присутствует практически при любом воспалении, в том числе при COVID-19 [47].

Данные относительно непосредственного влияния ДГТ на заболеваемость и тяжесть течения COVID-19 весьма ограничены. Одним из наиболее крупных исследований в этом направлении стала работа N. Kumar  et al. (2021). В рамках исследования была изучена клеточная культура эндотелиальных клеток аорты человека, разделённая на 4 группы: контроль среды (I группа), ДГТ (II группа), ДГТ и S-белок SARS-CoV-2 (III группа), ДГТ, S-белок SARS-CoV-2 и спиронолактон (IV группа). Даже в отсутствии S-белка ДГТ приводил к существенному повышению экспрессии мРНК молекул эндотелиальной адгезии (Е-селектина и ICAM-1), а также к уменьшению мРНК тканевого активатора плазминогена (tPA), в то время как мРНК ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) под воздействием ДГТ статистически значимо не изменялась, хотя наблюдалась тенденция к его увеличению. Присутствие S-белка усиливало эффекты ДГТ. Так, отмечалось увеличение транскрипта мРНК Е-селектина в 3 раза, молекулы адгезии сосудистого эндотелия-1 (VCAM-1) в 1,7 раз, молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и PAI-1 в 1,4 раза, cоответственно, в то время как на мРНК tPA добавление S-белка не оказывало существенного влияния. Спиронолактон за счёт своего противовоспалительного и антиандрогенного действия приводил к снижению экспрессии молекул эндотелиальной активации, снижая также экспрессию мРНК PAI-1, тем самым нивелируя недостаточную фибринолитическую активность. Дополнительно было показано, что ДГТ (по сравнению с контролем среды) ведёт к повышению экспрессии мРНК АПФ2 и TMPRSS2 в 1,5 и 2,8 раз соответственно (p = 0,006 и p = 0,021 соответственно), что тем самым увеличивает восприимчивость эндотелиальный клеток к SARS-CoV-2 (рис. 4) [48].

Первым исследованием, в котором, помимо сывороточной концентрации Т, у пациентов с COVID-19 была оценена и концентрация ДГТ, было проведено M. Schroeder  et al. и опубликовано в виде препринта в мае 2020 года. В исследование было включено 45 пациентов (35 мужчин и 10 женщин), у которых при поступлении в стационар с COVID-19 были взяты анализы, в том числе для изучения гормонального профиля (Т и ДГТ). Было показано, что у 48,6% мужчин уровень ДГТ был понижен, в то время как у всех женщин находился в пределах референсного интервала. Аналогичные результаты были получены в отношении Т [49]. В дальнейшем выборка пациентов была расширена второе исследование, проведённое той же группой исследователей, было опубликовано и декабре 2021 года. В исследование было включено 4 группы пациентов: 50 пациентов с COVID-19, находящихся в ОРИТ (39 мужчин и 11 женщин), 42 пациента в ОРИТ без COVID-19 (27 мужчин и 15 женщин), 39 амбулаторных пациентов с ишемической болезнью сердца (15 мужчин и 25 женщин) и 50 здоровых добровольцев (30 мужчин и 20 женщин). Концентрация Т в изучаемых группах была наименьшей у мужчин с COVID-19 в ОРИТ, опускаясь при этом ниже нижней границы референсных значений (рис. 5). Разницы между концентрацией Т у мужчин с ИБС и здоровых добровольцев обнаружено не было. У женщин концентрация Т была одинаковой во всех изучаемых группах. Дополнительно было показано, что недостаточность Т у 25,0% мужчин с COVID-19 может быть объяснима дисфункцией клеток Leydig (первичный гипогонадизм), так как у этих мужчин сниженный уровень Т был ассоциирован с повышенной концентрацией лютеинизирующего гормона. В 75,0% природа дефицита Т у мужчин с COVID-19 предположительно объяснялась вторичным гипогонадизмом, связанным с нарушением гипоталамо-гипофизарной регуляции. У исследуемых мужчин была измерена также концентрация активного метаболита Т, ДГТ, который играет основную роль в запуске транскрипции различных генов, в том числе иммунной системы. Было показано, что ДГТ у пациентов с COVID-19 был значительно меньше по сравнению со здоровыми добровольцами (p < 0,0001), опускаясь при этом, подобно Т, ниже нижней границы нормы (рис. 5). У женщин с COVID-19 концентрация ДГТ не отличалась от здоровых добровольцев [50]. Полученные данные показали, что пациенты с COVID-19, находящиеся в ОРИТ, имеют выраженный андрогенный дефицит как Т, так и ДГТ, что может быть ассоциировано с характером течения заболевания, однако прямого подтверждения данному предположению до сих пор нет.

Таким образом, гендерные особенности COVID-19, а также неоднозначные и иногда противоречивые данные относительно влияния андрогенного статуса мужчин на особенности течения инфекции создают предпосылки для дальнейшего изучения данного вопроса. Так, одни исследователи говорят о потенциальной пользе АДТ при COVID-19, в то время как вторые указывают на их негативный эффект, а третьи демонстрируют отсутствие какого-либо влияния. При этом далеко не во всех работах обращается внимание на механизм действия разных типов АДТ, которые могут диаметрально противоположно влиять на концентрацию андрогенов. Для однозначного вывода относительно взаимосвязи заболеваемости COVID-19 и андрогенного статуса мужчин необходимо учитывать данные особенности, проводя раздельный анализ с разными типами АДТ. Аналогичные противоречия показаны и для тяжести течения COVID-19 в зависимости от андрогенного статуса, что ещё более усиливает и укрепляет необходимость проведения дополнительных исследований. Большинство современных работ, посвящённых COVID-19, сосредоточено только на изучении концентрации Т, в то время как концентрация ДГТ и его влияние на характер течение инфекции обычно не учитываются, а в литературе имеются лишь единичные публикации, упоминающие ДГТ. При этом для комплексного анализа андрогенного статуса у мужчин с COVID-19 целесообразно изучать не только уровень Т, но и его активного метаболита, ДГТ. Получение таких дополнительных сведений сможет помочь подобрать новые патогенетически обоснованные методы профилактики и лечения COVID-19, а также выявить пациентов, находящихся в группе риска в зависимости от особенностей андрогенного статуса.

1. World Health Organization Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Accessed on October 19, 2022. URL: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019