За последние три года во всём мире, в том числе и в России, растёт количество людей, среди которых превалируют мужчины, инфицированных новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), вызванной новым высокопатогенным штаммом коронавирусов (SARS-CoV-2), которую Всемирная организация здравоохранения охарактеризовала как «чрезвычайную ситуацию международного значения». SARS-CoV-2 вызывает ряд негативных процессов в организме и осложняет течение хронических соматических заболеваний, оказывая отрицательное действие на многие органы и системы организма [1-4].

Клетками-мишенями для коронавируса являются альвеолярные эпителиоциты лёгких, в цитоплазме которых осуществляется репликация вирусных частиц SARS-CoV-2 [5]. После сборки вирионы переходят в цитоплазматические вакуоли, в составе которых уже мигрируют к мембране клетки и путём экзоцитоза выходят во внеклеточное пространство, и активизируют полномасштабно свой патогенный потенциал [5][6]. При этом SARS-CoV-2 оказывает отрицательной действие на многие органы и системы организма, в том числе органы репродуктивной системы [7].

Предложены различные гипотезы о потенциальном влиянии SARS-CoV-2 на фертильность мужчин репродуктивного возраста, обусловленные непосредственным токсическим влиянием вируса на яичко, и созданием предпосылок для развития и нарастания оксидативного стресса и метаболических нарушений, которые негативно влияют как на сперматогенез, так на и стереогенез яичка [7, 8].

Механизм непосредственного влияния SARS-CoV-2 на ткань яичка объясняется взаимодействием вируса и ангиотензин-превращающего фермента 2 (АПФ2), способствующего проникновению вируса в клетку с помощью собственного spike-белка и трансмембранной протеазы, серин 2 (Transmembrane protease, serine 2 — TMPRSS2). Коэкспрессия TMPRSS2 и АПФ2 в яичках формируют различные патологические реакции, однако их экспрессии неодинаковы: так, в клетках Leydig и Sertoli преобладает АПФ2, а в сперматогониях и сперматидах — TMPRSS2 [9]. Прямое негативное влияние SARS-CoV-2 на сперматогенез может объясняться экспрессией АПФ2 и TMPRSS2 в сперматогониях и проявляется снижением показателей фертильности у пациентов с COVID-19, а опосредованное — за счёт экспрессии АПФ2 и вируса в клетках Leydig и снижения уровня тестостерона [10].

Изучить морфологические изменения тестикул инфертильных пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию (СOVID-19).

Объектами морфологического исследования послужили ткани яичек, полученные путём интраоперационной биопсии. Забор материала осуществляли у 12 пациентов в возрасте 25 – 29 лет с идиопатической инфертильностью, перенёсших COVID-19 и с ультразвуковыми признаками фиброза в тестикулах.

До инфицирования SARS-CoV-2 все пациенты проходили плановое обследование у уролога по поводу идиопатического бесплодия, при этом, по данным ультразвукового исследования, фиброза тестикул у пациентов не было. Ультразвуковое исследование выполняли на сканере Philips «EnVisor CHD» (Koninklijke Philips N.V., Philips Medical Systems Nederland B.V., Heerlen, The Netherlands) с линейным датчиком 3,5 – 5,0 МГц в импульсном режиме.

Биопсию выполняли под внутривенной анестезией через 12 месяцев после перенесенного COVID-19: в 3-х случаях выполнена открытая биопсия тестикул, в 9-ти — применена методика чрезкожной аспирации сперматозоидов из яичка (TEsticular Sperm Aspiration, TESE).

Методика гистологического исследования

Для гистологического исследования фрагменты тканей тестикул фиксировали в забуференном 10% растворе формалина «HistoSafe®» (ООО «ЭргоПродакшн», Санкт-Петербург, Россия) в течение 24 часов. Проводка проходила в микроволновом гистопроцессоре закрытого типа Milestone LOGOS One (Milestone Medical SRL, Soriose, Italy), с использованием в качестве реагентов спирта изопропилового абсолютированного (99,8%) орто-ксилола «Septolan» (ЗАО «Завод синтетического спирта», Орск, Россия) и последующей заливкой в парафиновую смесь «Histomix» (ООО «Агат-Мед», Балашиха, Московская обл., Россия). Срезы выполняли на автоматизированном ротационном микротоме Leica RM2125 RTS (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar, Germany) с предустановленной толщиной срезов 3 мкм. Микропрепараты окрашивали гематоксилином-эозином, и заключали под покровное стекло с использованием монтирующей среды «VitroGel» (ООО «ЭргоПродакшн», Санкт-Петербург, Россия). Микроскопия и микрофотографирование осуществлялось на микроскопе Leica DM1000 (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar, Germany) со встроенной цифровой фотокамерой Leica DFC450C (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar, Germany).

Во всех наблюдениях отмечены изменения, характерные для воспалительного процесса и небактериального аутоиммунного процесса. Регистрировали гистио-лимфоцитарную инфильтрацию ткани яичка вокруг отдельных частично сохранившихся канальцевых структур. В 83,0% случаев было отмечено очаговое скопление лимфоцитов с деструкцией единичных канальцев и атрофией окружающей паренхимы, а у 17% больных регистрировали диффузную лимфоцитарную инфильтрацию с выраженным отёком фиброзным и процессом стромы яичка (рис. 1). Кроме того, у 7 (58,3%) пациентов была выявлена выраженная ангиодисплазия сосудов оболочек яичка — порочно сформированные сосуды артериального типа с признаками фиброза стенок с перекалибровкой просветов (рис. 2). У 4 (33,3%) пациентов отмечена стенозирующая микроангиопатия артерий мышечного типа с перекалибровкой просветов, где признаки хронического интерстициального лимфоцитарного орхита сочетались с дистрофическими и атрофическими изменениями эпителиоцитов, дефицитом сперматогониев (рис. 3).

В настоящее время пандемия SARS-CoV-2 является серьёзным вызовом для мировой системы здравоохранения. Более, чем через два года после регистрации первых случаев заболевания она остаётся одной из самых серьёзных проблем в мире, так как патогенные воздействия вируса вызывают широкий круг негативных последствий во многих органах и системах организма, оказывая влияние, в том числе и на репродуктивный потенциал мужчин [6].

В последнее время появились сообщения о частоте патологии яичек при COVID-19, которые становятся всё более убедительными. Посмертные исследования яичек человека позволяют предположить, что инфекции SARS-CoV-2 приводят к воспалению яичек, отёку и дегенерации сперматогенных клеток в связи с инфильтрацией CD3 + и CD68 + иммунных клеток по аналогии с тяжелым острым респираторным синдромом (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS) [11]. В статье M. Yang et al. (2020) представили результаты паталогоанатомического исследования тестикул, по данным которого была обнаружена гибель клеток Leydig и Sertoli у больных, скончавшихся от COVID-19 [12].

Полученные нами результаты показали, что в биоптатах яичек у инфертильных пациентов, перенёсших CОVID-19, присутствуют признаки аутоиммунного воспалительного процесса, характеризующегося лимфоцитарной инфильтрацией ткани тестикул, которые сочетаются с различной степенью выраженности склерозом. Кроме того, в большинстве случаев была отмечена перекалибровка сосудов тестикул с ангиодисплазией и дистрофическими изменениями паренхимы. Также важен и тот факт, что после COVID-19 выявлены признаки стенозирующей микроангиопатии, что наряду с воспалительными процессами в ткани яичка, возможно, способствует развитию вторичных ишемически-гипоксических повреждений клеток, снижающих их секреторную функцию.

Выявленные атрофические изменения эпителиоцитов в коллаборации с аутоиммунным воспалительным процессом у данной группы пациентов могут быть серьёзной причиной, усугубляющей нарушения сперматогенеза.

Коронавирусная инфекция оказывает негативное влияние на репродуктивный потенциал инфертильных мужчин. Воспалительный процесс в тестикулах носит аутоиммунный характер, который способствует нарушению гемодинамики и развитию склеротических процессов в паренхиме яичек, что сопровождается тяжёлыми нарушениями сперматогенеза.