Симптомы нарушенного мочеиспускания (CНМ) являются серьёзной проблемой как в женской, так и в мужской популяции и имеют тенденцию прогрессирования с возрастом [1]. Несмотря на то, что CНМ являются крайне полиэтиологичной проблемой, особенно применительно к мужскому населению, несомненно большую часть в последнем случае составляет доброкачественная гиперплазия предстательной железы. CНМ, связанные с ДГПЖ, становятся большой социальной проблемой как для пожилых пациентов, так и для систем здравоохранения, увеличивая частоту госпитализаций, продолжительность нетрудоспособности и инвалидизацию, а также расходы на амбулаторное лечение [1][2][3]. Несомненно, что на сегодняшний день основной опцией лечения пациентов с ДГПЖ является медикаментозная терапия [1][2]. Арсенал фармакологических средств, находящихся в рекомендательной базе, позволяет реализовать персонифицированный подход в отношении различных СНМ как в рамках монотерапии, так и в комбинации предлагаемых групп препаратов [2][4]. Однако нельзя выпускать из виду ряд побочных эффектов, свойственных медикаментозным агентам, которые безусловно суммируются при назначении комбинированного лечения. Это в достаточной степени снижает комплаентность терапии СНМ. По данным литературы частота отказа от предложенного лечения в течение года варьирует от 20 до 80%. Использование альфа-1-адреноблокаторов и ингибиторов 5-альфа редуктазы, М-холинолитиков, ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа сопряжено с риском развития сердечно-сосудистых, гастроинтестинальных, конгитивных и эякуляторных расстройств и эректильной дисфункции [5]. В связи с этим, если мы обратимся к рекомендательной базе Международного геронтологического общества, то из всего широкого спектра фармакологических агентов к безопасному использованию рекомендованы финастерид и троспия хлорид. Также наши коллеги считают недопустимой полипрагмазию у пациентов старше 60 лет, что ставит под сомнение безопасность комбинированной терапии СНМ в этой возрастной группе [3][6]. В ряде исследований показаны преимущества фитотерапии СНМ в плане меньшего числа побочных эффектов и более высокой приверженности к лечению. Возможность фитотерапии СНМ длительное время обсуждается на страницах клинических рекомендаций ведущих урологических ассоциаций [7][8][9]. Однако для получения рекомендательной базы высокого уровня по возможности использования фитотерапии у этих пациентов требуется проведение клинических исследований соответствующего уровня.

Цель исследования: оценить эффективность препарата «Гардапрост»® в комбинированной терапии СНМ.

В исследование было включено 57 мужчин с диагнозом доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), подписавших добровольное информированное согласие на участие в исследовании и соответствующих следующим критериям включения: возраст 60 – 70 лет; объём предстательной железы 50 – 100 см3; объём остаточной мочи менее 200 мл; максимальный поток по урофлоурограмме 5 – 15 мл/с; интравезикальная простатическая протрузия менее 10 мм; I-PSS 15 – 25 баллов; уровень простат-специфического антигена (ПСА) 4 – 10 нг/мл; пациенты с морфологически исключённым раком простаты; отсутствие воспалительных изменений в анализе мочи и отрицательная урокультура. Критериями невключения в исследование на момент 1 визита стали: перенесённые ранее хирургические вмешательства на органах малого таза, термотерапия, лучевая терапия органов таза, склероз шейки мочевого пузыря или стриктура уретры в анамнезе; осложнённое течение ДГПЖ (в том числе камни и дивертикулы мочевого пузыря, рецидивирующая мочевая инфекция, хронический бактериальный простатит, нарушение функции верхних мочевых путей); нуждающиеся в оперативном лечении или применении любого другого вида неотложного лечения интеркуррентных заболеваний с целью предотвращения прогрессирования заболевания и нанесения вреда здоровью пациента; одновременный приём ингибиторов 5α-редуктазы; хронический алкоголизм, наркомания или психические заболевания; наличие сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации, которые могут повлиять на проведение исследования; гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемого и контрольного препарата; участие пациента в других клинических исследованиях в течение последнего месяца или в настоящее время. После включения в исследование пациенты были рандомизированы в 2 группы наблюдения. В контрольной группе для терапии СНМ, связанных с ДГПЖ, использовали оригинальный тамсулозин 0,4 мг (1 капсула) 1 раз в день. Пациенты основной группы в дополнение к тамсулозину получали «Гардапрост»® на регулярной основе по одной капсуле (400 мг) 1 раз в день. Длительность наблюдения в обеих группах составила 360 дней. После обработки выбросов и экстремальных значений в статистический анализ были включены данные 56 мужчин: 30 составили основную и 26 — контрольную группы.

В рамках исследования пациентам на контрольных точках 180 и 360 суток оценена выраженность симптоматики на основании валидированных шкал-опросников: тяжесть СНМ по шкале International Prostatic Symptom Score (I-PSS) и дневника мочеиспускания, заполняемого в течение 3 суток, качество эректильной функции по сокращенной шкале International Index of Erectile Function (IIEF-5). Для регистрации динамики терапевтического эффекта на этих же сроках наблюдения использованы следующие лабораторно-инструментальные параметры: количественная оценка клеточного состава мочи по Нечипоренко, максимальный поток мочи и форма урофлоурограммы, объём предстательной железы и остаточной мочи на основании ультразвукового исследования (УЗИ) из трансабдоминального доступа, сывороточный уровень общего ПСА.

Описание исследуемого препарата: «Гардапрост»® представляет собой натуральный комплекс природного происхождения. Стандартная капсула 400 мг содержит: экстракт зелёного чая (Camellia sinensis) — 120 мг (в т.ч. эпигалокатехин-3-галлата — 75 мг), куркумин — не менее 25 мг, генистеин (из соевых бобов) — не менее 65 мг. Вспомогательные компоненты: желатин. Одна упаковка содержит 30 капсул.

Методы статистического анализа. Анализ скрининговых и контрольных параметров в обеих группах исследования на характер распределения проводили на основании теста Колмогорова-Смирнова. Для статистической обработки результатов применяли статистический программный пакет IBM SPSS Statistica 23 («StatSoft Inc.», IBM SPSS Corp., Tusla, CA, USA). В качестве средних величин использовали среднюю арифметическую, а для представления отклонений от средней величины – среднее квадратичное отклонение. Для определения межгрупповых различий в нормально распределённых переменных использовали t-критерий для парных выборок и однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA). Для переменных с распределением, отличным от нормального применили двухфакторный ранговый дисперсионный анализ Friedman для связанных выборок. Статистически значимыми считали события при вероятности больше 95%.

На момент включения в исследование средний возраст пациентов основной группы наблюдения составил 63,5 ± 2,9 года, что сопоставимо с контролем 64,4 ± 5,2 года (р = 0,403). Так же отсутствовали различия по объёму предстательной железы, объёму остаточной мочи, максимальному потоку, суммарному баллу опросников I-PSS и IIEF-5, числу дневных и ночных микций, объёму выпитой жидкости и ПСА в основной и контрольной группах наблюдения соответственно (р > 0,05) (табл. 1).

Терапия в обеих группах наблюдения сопровождалась достоверно значимым снижением выраженности СНМ на интервалах 6 и 12 месяцев согласно опроснику I-PSS. В контрольной группе наблюдения соответствующие показатели составили 18,6 ± 2,8 и 19,7 ± 7,2 баллов, что на 5,1 и 4,0 балла меньше исходного значения (р < 0,01) ( рис. 1). В тоже время на фоне приёма тамсулозина в сочетании с «Гардапростом»® отмечена достоверно более выраженная положительная динамика внутри данной группы наблюдения, что сопровождалось редукцией суммарного балла по шкале I-PSS на 8,2 и 16,1 балла, составив 15,6 ± 3,7 и 7,9 ± 2,1 балла через 6 и 12 месяцев приёма соответственно (р < 0,001) (рис. 1). Это обеспечило достоверные различия между исследуемыми группами на данных контрольных точках исследования (р < 0,01) (рис. 1).

Монотерапия тамсулозином достоверно не повлияла на число дневных микций и ноктурию на всем периоде наблюдения, которые на сроках скрининга 180 и 360 суток составили 7,8 ± 1,9, 7,96 ± 2,1 и 8,6 ± 2,1 и 2,0 ± 0,8, 1,7 ± 0,9 и 1,9 ± 1 соответственно (р > 0,05) (табл. 2). Напротив, в группе комбинированного лечения отмечена положительная динамика по обоим показателям, и, более того, наилучшая тенденция прослеживается по купированию ноктурии. На аналогичных временных интервалах частота ночных микций составила 1,964 ± 0,96, 1,1 ± 0,8 и 0,3 ± 0,5, что имеет статистически достоверные различия как внутри основной группы наблюдения, так и по отношению к контролю (р < 0,01) (табл. 2). Подобные, хотя и менее выраженные тенденции, прослеживаются и в отношении частоты дневным микций в основной группе наблюдения (р < 0,05) (табл. 2). При этом нужно отметить, что в группах наблюдения за время проводимого исследования отсутствовали различия как по объёму употребляемой жидкости, так и суточному диурезу (р > 0,05) (табл. 3).

Пациенты основной группы наблюдения исходно имели более выраженную эректильную дисфункцию, суммарный балл по опроснику составил 15,6 ± 5 против 18,3 ± 3,2 в контроле (р = 0,017) (табл. 4). За период наблюдения в основной группе регистрировали тенденцию усиления эректильной функции, что выразилось в повышении балла по IIEF-5 до 16,7 ± 4,3 и 20 ± 4,4 на соответствующих контрольных точках (р < 0,001), тогда как в контроле не отмечено выраженной динамики по данному показателю 18,3 ± 3,2, 18,2 ± 4,4 и 17 ± 3,5 баллов (р > 0,05, табл. 4). Таким образом, к выходу из эксперимента в группах отсутствовали различия по баллу IIEF-5 (р = 0,15) (табл. 4), и частоте анэякуляции, которая составила в контрольной и основной группах 19,2 и 20% соответственно (р > 0,05).

Положительная клиническая динамика по опроснику I-PSS в контрольной группе наблюдения не коррелировала с урофлоуметрическими показателями. Так, максимальная скорость мочеиспускания в контрольной группе достоверно не изменилась на протяжении всего периода наблюдения (р > 0,05) (рис. 2). В основной группе наблюдения через 6 месяцев максимальная скорость мочеиспускания увеличилась на 28,6%, а через 12 месяцев на 83,7%, что составило на этих контрольных точках 9,8 ± 1,3 мл/с, 12,6 ± 1,4 мл/с и 18,0 ± 7,3 мл/с соответственно (р < 0,05) (рис. 2). Кроме того, имелись достоверные различия между основной и контрольной группами после начала терапии по результатам ANOVA. Так, критерий достоверности на скрининговом визите не показал отличий между группами p = 0,106, а через 6 и 12 месяцев соответственно составил p = 0,00112 и p = 0,00001 (рис. 2).

В обеих группах наблюдения отмечена положительная динамика по объёму остаточной мочи, сохранившаяся до последней контрольной точки и характеризовавшаяся достоверным снижением объёма остаточной мочи относительно скринингового визита. Средний объём остаточной мочи после 6 месяцев приёма тамсулозина снизился на 24% с 79,1 ± 27,2 до 60,2 ± 32,5 мл (р = 0,005) (рис. 3), а к окончанию исследования отмечен статистически недостоверный рост и данный показатель достиг 65,9 ± 33,2 мл (р = 0,105) (рис. 3), что, однако, на 17% было ниже скринингового визита и эти различия оставались достоверными (р < 0,043) (рис. 3). В основной группе за этот же период времени объём остаточной мочи снизился на 36% и 63% соответственно (64,4 ± 10,99 vs 41,1 ± 21,9 vs 23,6 ± 13,6 мл; p < 0,001) (рис. 3).

При включении в исследование различий в объёме простаты между группами наблюдения не было (р = 0,208) (табл. 1). Приём «Гардапроста»® достоверно снизил объём предстательной железы, который в основной группе через 12 месяцев достоверно уменьшился на 18,8% (65,7 ± 11,9 vs 53,3 ± 8,0 мл; р < 0,001) относительно скрининга (рис. 4). При этом в контрольной группе наблюдения объём предстательной железы достоверно не изменился на протяжении всего периода наблюдения, составив 72,15 ± 24,1 vs 74,2 ± 24,4 (p = 0,1) (рис. 4).

Патогенез развития ДГПЖ и связанных с этим СНМ до конца неясен. Классические взгляды на патогенез СНМ включают механическую обструкцию гиперплазированной простатой, динамическую обструкцию за счёт спазма шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры и воспалительные изменения в простате [1][3]. Последние, по данным многоцентровых исследований, являются предиктором прогрессии заболевания и риска хирургического лечения [2][4][6]. Использование альфа-1-адреноблокаторов (АБ) является наиболее популярным в лечении ДГПЖ, что обусловлено быстрым и стабильным снижением на треть выраженности СНМ [1][5]. Однако применение АБ не приводит к редукции риска хирургических вмешательств и абсолютно логичным, и доказанным на сегодняшний день является комбинация лекарственных препаратов с различным механизмом действия. И наиболее изученной в данном аспекте является комбинация АБ и ингибиторов 5-альфа редуктазы (5-АРИ) [2]. Другим важным моментом является то, что наряду с суммацией положительных эффектов аналогичные тенденции отмечены и у побочных: сердечно-сосудистые проблемы, эректильные и эякуляторные расстройства, гинекомастия, головокружение, головная боль и боль в груди [6]. Таким образом, поиск эффективных и безопасных препаратов для лечения СНМ, связанных с ДГПЖ, является актуальной проблемой сегодняшней урологии.

Комбинированная годовая терапия ДГПЖ тамсулозином и «Гардапростом»® в нашем исследовании показала преимущества перед монотерапией тамсулозином. Считаем, что дополнительный бонус от использования «Гардапроста»® связан с антипролиферативным, противовоспалительным и антицитокиновым эффектом его компонентов.

Молекула куркумина, входящая в состав препарата, подавляет пролиферацию клеток и усиливает апоптоз [10]. Эти эффекты могут быть объяснены подавляющим действием на фактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1α), который был предложен в качестве ключевой молекулы патогенеза ДГПЖ. В свою очередь, экспрессия HIF-1α на клеточных мембранах опосредована секрецией провоспалительных цитокинов [10]. Другими авторами показано, что куркумин является мощным блокатором фактора некроза опухолей (TNF) и липооксигеназы-1 (LOX-1). Антипролиферативные эффекты так же могут быть ассоциированы со снижением экспрессии трансформирующего (TGF) и инсулиноподобного факторов роста (IGF) [11].

Другой компонент — генистеин является типичным фитоэстрогенным соединением, химически гомологичным эстрадиолу. Генистеин вызывает апоптоз и другие цитотоксические процессы, дозозависимо снижая рост как ДГПЖ, так и клеток аденокарциномы предстательной железы [12]. Исследования in vitro показали, что генистеин подавляет пролиферацию андрогензависимой и гормонально резистентной культуры клеток предстательной железы человека [13].

Третьим компонентом препарата является эпигаллокатехин-3-галлат. В исследованиях показано, что эпигаллокатехин подавляет пролиферацию клеток и индуцирует апоптоз в раковых клетках, воздействуя на процессы ангиогенеза и, в частности, ингибируя активацию некоторых типов рецепторных тирозинкиназ (EGF) [14]. Другой путь реализации антипролиферативных свойств эпигаллокатехина заключается в способности ингибировать метастазирование опухоли и вызывать каспазозависимый и независимый апоптоз за счёт увеличения проницаемости лизосомальной мембраны и аутофагии. [15]. Известно, что эпигаллокатехин также способствует снижению выработки активных форм кислорода и азота, тем самым подавляет секрецию провоспалительных цитокинов, демонстрируя противовоспалительные эффекты [16]. Так же были представлены результаты органспецифического подавления клеточной пролиферации в ДГПЖ, что сопровождалось нарушениями организации цитоскелета и взаимодействий внеклеточного матрикса [17].

Полученные преференции пациентами основной группы наблюдения мы как раз связываем с антипролиферативными, проапаптотическими и противовоспалительными эффектами компонентов «Гардапроста»®, что нашло своё отражение в достоверном снижении объёма предстательной железы через год от начала применения препарата. Это обеспечило лучшие клинические и уродинамические показатели в данной группе. Нами не зарегистрированы перекрёстные побочные эффекты, характерные для 5-АРИ, что может быть обусловлено как отсутствием влияния на гидроксилирование тестостерона у «Гардапроста»®, так и эффектом малой выборки.

Нами получены обнадёживающие долгосрочные результаты применения препарата «Гардапрост»® в комбинированной терапии умеренных и выраженных СНМ, обусловленных ДГПЖ среднего и большого объёма. Для получения доказательной базы высокого уровня, в том числе и в отношении профиля безопасности такой терапии целесообразно увеличение выборки в плацебо-контролируемых исследованиях.