Радикальная цистэктомия является основой лечения инвазивного рака мочевого пузыря (РМП) и часто сочетается с многоагентной химиотерапией при резектабельных заболеваниях высокого риска для улучшения результатов терапии пациентов. Состояние, которое считается неоперабельным, обычно лечится химиотерапией, а хирургическое удаление не проводится, поскольку полагают, что заболевание неизлечимо. Стадия T4b считается неоперабельной, поскольку опухоль распространяется на брюшную / тазовую стенку или в соседние органы, кроме тех, которые поддаются резекции во время радикальной цистэктомии (cT4a; предстательная железа, влагалище или матка) [1][2]. Однако, к сожалению, повышение и понижение стадии при диагностике не редкость (диапазон 27 - 62%) и это несоответствие между клинической и патологической стадией вызвано отчасти с неточностью радиологических инструментов и представляет собой один из наиболее важных барьеров на пути улучшения стратегии лечения больных из данной когорты [3][4].

В целом, пациенты с диагнозом Т4 РМП представляют собой относительно ограниченную группу пациентов, обращающихся в урологическую клинику. Кроме того, эта категория пациентов редко выбирается для цистэктомии. Фактически, в соответствии с рекомендациями NCCN и EAU, только пациенты с T4a должны рассматриваться для хирургического подхода, в то время как пациенты с T4b должны быть направлены на химиотерапию и/или лучевую терапию и только позднее, в конечном итоге, на цистэктомию. В настоящее время нет никаких исследований о реальном влиянии различных инвазий органов с точки зрения выживаемости и осложнений, связанных с хирургическим вмешательством у пациентов c T4. Кроме того, в данной подгруппе пациентов, цистэктомия, помогает смягчить текущие или будущие симптомы РМП. Другие предполагают, что операция после химиотерапии может улучшить выживаемость по сравнению только с химиотерапией. Так пациенты, которым была сделана полная резекция жизнеспособной опухоли во время операции после химиотерапии, достигли медианной выживаемости 25 месяцев, а некоторые выжили 5 лет [5][6][7][8][9][10][11][12][13].

Сегодня до сих пор 10 - 15% пациентов с РМП имеют метастатические поражения [14][15]. Как правило, у этих пациентов плохие долговременные перспективы, а лечение носит в основном паллиативный характер. Пациенты с болезнью pT4 имеют 25 - 33% 5-летнюю общую выживаемость после радикальной цистэктомии. Естественный анамнез pT4 РМП остается плохо описанным из-за относительно ограниченного числа пациентов с этой стадией заболевания [16][17][18].

Чтобы избежать хирургического вмешательства или улучшить работоспособность и / или послеоперационный клинический результат у пациентов с Т4, подходы к лечению включают консервативные мультимодальные стратегии, а также неоадъювантную химиотерапию отдельно или в сочетании с лучевой терапией. Тем не менее, у пациентов с раком мочевого пузыря, интенсивно растущим в эндопельвиальной области, консервативное лечение редко гарантирует достаточный контроль первичной опухоли. Когда цистэктомия спасения становится необходимой из-за серьезных осложнений, которые являются результатом неконтролируемой локальной ситуации, эта процедура, вероятно, будет связана с повышенной заболеваемостью и значительным ухудшением клинического исхода. Напротив, когда ответ на химиотерапию во время неоадъювантной концепции недостаточен, дальнейший рост опухоли может помешать работоспособности первичной опухоли. Кроме того, системное химиотерапевтическое лечение до операции способно повысить смертность, связанную с цистэктомией [14][15][16][17][18][19][20][21].

Стоит отметить, что за последние три десятилетия не было достигнуто значительных успехов, но новые достижения, такие как иммунотерапия и таргетная терапия, обещают в будущем значительно изменить на статус-кво. Чтобы понять, как лучше всего помочь пациентам сегодня, и оценить возможные взаимосвязи между сегодняшними и завтрашними терапиями, необходим хорошо продуманный анализ наших текущих знаний о естественной истории этого болезненного состояния, доступных стратегий лечения и возможных терапевтических методов, альтернативы для этой группы пациентов [18][19][22][23]. В частности, остаются вопросы относительно долгосрочной выживаемости и выбора случаев для хирургического вмешательства.

Цель исследования: оценить эффективность консолидирующей хирургии при раке мочевого пузыря cT4b, учитывая опыт цистэктомии с точки зрения клинических и онкологических результатов.

В исследование включено 29 пациентов с РМП, подвергнутых паллиативной цистэктомии (ПЦ) и 404 больных после радикальной цистэктомии (РЦЭ) с лимфаденэктомией и различными методами деривации мочи в период 1995 - 2019 года. Ни один больной не получал неоадъювантную химиотерапию. Ведущими показателями, которые определяли паллиативность лечения были крайние стадии развития онкологического процесса (наличие стадии Т4b), распространённость поражения лимфоузлов (N3), наличие метастазов (M1) и низко- и недифференцированные по гистологической структуре опухоли (G3-4), как наиболее агрессивные формы переходно-клеточного рака. Пациентам стадию T4b устанавливали в соответствии с классификацией TNMG, при наличии фиксированной и неподвижной опухоли при бимануальном исследовании под наркозом и/или при определении прямой инвазии в соседние органы (за исключением предстательной железы, влагалища и матки) по данным СКТ/МРТ малого таза. Всем больным пЦ выполнили одной хирургической бригадой. Для морфологической оценки удаленные образцы обрабатывали в соответствии со стандартами патологических исследований макропрепаратов, которые анализировали штатные патологами. Окончательная патологическая стадия определялась как наибольшая из предоперационных клинических и патологических стадий, положительный хирургический край расценивали как наличие опухолевых клеток в краях резекции удаленного органокомплекса.

Представленная группа больных оперировалась в те годы, когда эффективность неоадъювантной химиотерапии не была доказана, а участи больных она была противопоказана в связи с имеющейся коморбидностью. Адъювантная химиотерапия проведена у 18 больных, в остальных случаях не проводилась ввиду также имеющейся коморбидности.

Последующее наблюдение пациентов после пЦ проводили в соответствии с институциональными протоколами: как правило пациенты наблюдались каждые 3 - 4 месяца в течение 1 года, каждые полгода в течение 2 года и ежегодно после этого. Визиты состояли из физического осмотра, лабораторных анализов, включая печеночные тесты и щелочную фосфатазу, СКТ грудной клетки и ультразвуковое исследование почек, сКТ-исследование брюшной полости и таза с контрастированием проводили ежегодно. Дополнительную рентгенологическую оценку, такую как сканирование костной системы, выполняли по показаниям.

Клинические исходы оценивали от даты операции до даты смерти или последнего наблюдения. причину смерти больных определяли по результатам наблюдения как смерть в результате прогрессии заболевания (наличие местного рецидива или отдаленных метастазов опухоли) или смерть от других причин, не связанных с РМп.

Статистический анализ был проведён при помощи программы Statistics 7.0. Различия в распределениях вариант наблюдения по нескольким градациям признаков оценивали по критерию Фишера и «Хи-квадрат», используя абсолютные значения частот, в модуле непараметрической статистики. Кроме того, сравнение альтернативных показателей, представленных в виде процентов, проводили по критерию t стьюдента — с помощью дифференцировочного теста в модуле описательной статистики. Расчет показателей выживаемости по годам наблюдения выполняли по методике Kaplan-Meier с учётом последовательного выбывания из анализа больных, ушедших из-под наблюдения или прошедших лишь частичный срок наблюдения в рамках общего срока исследования. Кривые функции общей выживаемости пациентов после пЦ и остальных больных РМп рассчитывали по 5 критериям: Гехана-Вилкоксона, F-критерию Кокса, Кокса-Ментела, Вилкоксона-пето, Лог-ранговому критерию. Во всех случаях сравнения результаты различий считали статистически достоверными при вероятности ошибки менее 5% (р <0,05).

Все больные, которым выполнена пЦ были мужчинами со средним возрастом 58,7 ± 1,7 лет (LQ: 26, UQ: 74), при этом достоверных отличий от группы пациентов подвергнутых радикальной цистэктомии выявлено не было (59,5 ± 0,5 лет; р >0,05). показатели по критериям TNMG у пациентов с РМп, полученные до и после ПЦ показаны в таблице.

Ранжирование показателей TNMG среди 29 больных показывает, что только у 10 пациентов до операции была выявлена стадия Т4b. при подробном анализе среди этих больных у 2 выявлены метастазы (М1), у 6 человек - поражённость ЛУ, в стадии N2 — у 2 и N3 — у 4 пациентов соответственно, а также G3 — у 6 и G4 — у 1 из этих 10 больных.

Кроме того, определены значительные различия в степени выраженности базовых показателей развития онкопроцесса по данным «до» и «после» выполнения ПЦ — в сторону повышения стадии заболевания по большинству критериев после патоморфологического исследования. Например, по критерию Т после ПЦ выявлено значительно меньше (в 4 раза) пациентов с РМп в стадии ТЗb, зато вдвое увеличилась доля лиц со стадией — Т4b (р <0,05). при этом в 3,5 раза (р <0,05) возросло количество пациентов с регионарным поражением лимфатических узлов (стадия N3) и определено значительно большее число больных с низко- и недифференцированными опухолями — 89,7% против 67,0% соответственно. Распределение пациентов по критерию М не изменилось: только у 10 из них (у 34,5%) подтвердилось наличие метастазов и после пЦ. В целом же, распределения этой группы пациентов по 3 основным критериальным характеристикам РМп после ПЦ оказались более тяжёлыми, чем они представлялись до операции: по критерию Т (Хи-квадрат = 18,82, р = 0,00081), по критерию N (Хи-квадрат = 14,09, р = 0,00087) и критерию G (Хи-квадрат = 14,22, р = 0,00082), что подтверждало обоснованность выбора для этого контингента пациентов паллиативной тактики выполнения цистэктомии. Однако, вероятно, не только характеристики развития опухолевого процесса влияют на определение выбора паллиативного вида операции. Таким образом дооперационно планировалось выполнение пЦ только у 10 пациентов, тогда как после проведения РЦЭ она носила паллиативный характер в 29 случаях.

Помимо более «тяжёлых» характеристик течения РМп больные, которым выполнялась ПЦ, достоверно отличались от остальных пациентов с проведенной РЦЭ по продолжительности периода от момента постановки диагноза РМп до даты операции (38,7 против 17,4 месяцев), по среднему числу циклов лучевой терапии (24,1 против 10,1) и по среднему числу проведенных этим больным резекций Мп до РЦ (69,0 против 24,5) на 100 больных. Также у больных с пЦ втрое чаще выполнялась эпицистостомия (24,1% против 7,7%), операции на брюшной полости и малом тазу (106,9 против 46,3 операций на 100 больных), а общее количество оперативных вмешательств до выполнения цистэктомии было вдвое больше в подгруппе пЦ (158,6 против 76,0 операций на 100 больных), чем в остальной группе больных (р <0,05). В подгруппе пц достоверно чаще диагностировалась анемия (у 79,3% против 41,3%) при достоверно более низких средних уровнях гемоглобина, как следствие мочепузырного кровотечения, выявлялся одно- и двухсторонний гидронефроз, поражение опухолевым процессом шейки МП и простатического отдела уретры, а также более часто отмечалось развитие микроциста, что также свидетельствует о глубокой инвазии опухоли и прогрессировании онкологического процесса у исследуемых пациентов.

Важно подчеркнуть, что сопоставление коэффициентов дооперационной коморбидности пациентов подвергнутых ПЦ и РЦЭ по симптомам Чарлсона и Чарлсона-скорректированного на возраст не выявляло достоверных различий, при этом число всех дооперационных хирургических вмешательств, урологических осложнений и уровень анемии, сопутствующих хронических заболеваний в анамнезе, были достоверно выше у больных с пц: 10,9 ± 0,9 против 7,6 ± 0,2 случая на 1 больного в группе РЦЭ (р <0,05). Все это подтверждает «тяжесть» больных из подгруппы ПЦ не только по основным онкологическим характеристикам РМп, но и по своему общему состоянию, также побуждающего хирурга выбирать тактику выполнения пЦ.

Онкологический статус и общее состояние пациентов вынуждали хирурга после пЦ выполнять наружные способы уродеривации: 24 из 29 (82,8%) пациентов; в группе пациентов с РЦЭ этот способ применяли значительно реже - у 153 из 404 пациентов, т.е. в 37,8% (р <0,05). при этом в 12 (41,4%) случаях выполняли чрескожную пункционную нефростомию (ЧПНс), в 11 (37,9%) — уретерокутанеостомию и в 1 случае (3,4%) — операцию по Bricker. Из других 5 пациентов в 3 случаях (10,3%) выполнена ортотопическая деривация мочи (2 операции по Studer и 1 инвертированная илеоцистопластика), у 1 пациента сформирован гетеротопический резервуар (Kock pouch в модификации) и ещё у одного — применён способ внутренней деривации мочи (Mainz pouch II).

По данным нашего исследования различия в основных результатах лечения оказались не в пользу пациентов с ПЦ, что представлялось вполне ожидаемым. Так, за период наблюдения подавляющая часть пациентов — 24 из 29 (82,8%) — умерли, тогда как в группе после РЦЭ умерли только 34,0% пациентов (р <0,05); соответственно, выживших оказалось в 5 раз меньше — только 10,3% против 50,4% в группе сравнения (р <0,05). Различий в уровне послеоперационной летальности не было выявлено (р >0,05): в обоих случаях (3,4% и 3,0%) она была сопоставима с данными современной литературы. Это в определенной мере отражает равную степень безопасности выполнения цистэктомии у пациентов с РМп в стадии T4b в сравнении с больными подвергнутыми радикальной цистэктомии.

Основная причина смерти у пациентов после ПЦ — в 22 случаях из 24 (91,7%) — канцерспецифическая, т.е. из-за продолженного роста опухоли и ее прогрессии; 1 пациент из этой группы умер от острого инфаркта миокарда и ещё 1 — от хронической почечной недостаточности в терминальной стадии, среди пациентов с РЦЭ канцерспецифическая причина смерти определялась у 77 из137 умерших (56,2%) пациентов, что с высокой вероятностью (р = 0,0003) указывает на значимость стадии РМп в исходе лечения пациентов с пЦ.

Общая средняя продолжительность наблюдаемого периода жизни в группе пациентов с пЦ была в 3,5 раза ниже средней продолжительности жизни больных в группе РЦЭ (15,7 против 53,0 месяцев), а средняя продолжительность жизни умерших пациентов - меньше в 2 раза (14,1 против 29,8 месяцев; все р <0,05). продолжительность наблюдения выживших в группе с пЦ колеблется от 3 до 51 месяцев с медианой в 25,7 ± 13,9 против 73,9 ± 3,9 месяцев в группе РЦЭ у выживших пациентов (р <0,05).

На рисунке 1 представлена общая выживаемость больных после ПЦ в сравнении с группой больных после РЦЭ.

Несмотря на большой объём современной литературы по результатам радикальной цистэктомии, имеются только ограниченные данные о пациентах с РМп pT4b, частично из-за ограниченного числа пациентов подвергнутых паллиативной цистэктомии с этой патологической стадией и предполагаемой прогностической однородностью этой подгруппы, при этом цистэктомия обычно не рассматривается большинством практикующих урологов для пациентов с опухолями cT4b. Мы применили агрессивный подход к лечению таких пациентов путем выполнения паллиативной цистэктомии без предоперационной химиотерапии и наши результаты демонстрируют, что у некоторых из пациентов может быть достигнут устойчивый ответ до 48 месяцев.

Пациенты с pT4b, у которых была лимфоваскулярная инвазия и/или метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, имели значительно худшую выживаемость, чем те, у кого определялась стадия N0, что соответствует полученным результатам нашего исследования. Таким образом, в запущенных случаях заболевания метастатический потенциал связан с худшим исходом [24]. Помимо диссеминации опухолевых клеток, местный контроль заболевания в виде возможности полной резекции является важным предиктором выживаемости у пациентов с РМП рТ4. Положительный край в случаях pT4b является вторичным по отношению к хирургической технике, патологической оценке удаленных образцов или степени опухоли. Хотя первая из этих причин может быть изменена, последняя иногда является неизбежной, поскольку резекция за пределами определенного уровня может привести к развитию недопустимых осложнений и/или смертности. Как мы и ожидали, в нашем исследовании у пациентов в подгруппе с pT4b была значительно хуже выживаемость, чем у больных подвергнутых РЦЭ что также коррелирует с данными зарубежных исследований [24]. Неудивительно, что наличие патологического узлового метастазирования и наличие положительных хирургических краев предсказывали плохую выживаемость в этой группе пациентов. Оба этих фактора продемонстрировали высокую степень прогнозирования в других исследованиях [2][6][25].

Наши результаты показывают, что хирургическая экстирпация может быть эффективной в избранной группе пациентов с cT4b уротелиальным раком мочевого пузыря, что соотносится с данными полученными P.C. Black et al. [26].

Следует подчеркнуть, что пациенты, о которых мы сообщаем, являются селективной группой. Не все пациенты с клиническим раком мочевого пузыря T4b будут кандидатами на цистэктомию. Кроме того, мы рассматривали только тех пациентов, которые были подвергнуты только цистэктомии, причем в ряде случаев для смягчения местных симптомов, тогда как ряд авторов показывают устойчивые результаты до 60% в течение 5 лет при комбинированной терапии (неоадъювантная химиотерапия + цистэктомия) [27]. Таким образом мы не можем оценить, какая доля наших пациентов с карциномой мочевого пузыря cT4b, ответила бы адекватно на предоперационную химиотерапию, чтобы обеспечить улучшение хирургических результатов путем понижения патологической стадии Т. Так в серии зарубежных исследований пациенты с понижением стадии рака имели долгосрочную выживаемость, несмотря на наличие заболевания cT4b. Это перекликается с результатами исследований, оценивающих неоадъювантную химиотерапию при резектабельном заболевании [1][2], а также аналогично отчетам по хирургии после химиотерапии [27].

Кроме того, в международных исследованиях больных с прогрессирующей карциномой мочевого пузыря, получавших химиотерапию в стадии cT4b без регионарного или отдаленного метастазирования показано, что часть этих пациентов подверглась ПЦ с медианой выживаемости 13,4 месяцев, что сопоставимо с нашими данными. Так, медиана выживаемости больных нашего центра составила 15,7 месяцев без применения неоадъювантной химиотерапии [28]. Примечательно, что в исследовании H.W. Herr et al. сообщили о 10 пациентах с полным ответом на химиотерапию, но которые отказались от операции, и в результате только 1 из них прожил до 3 лет (8%) [25].

Кроме того, клиническая эффективность мультимодальной стратегии сохранения мочевого пузыря для управления мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря неоднократно описывалась для аппроксимации радикальной цистэктомии. Хотя этот подход может быть приемлемым вариантом для отдельных пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря [29][30][31][32], было показано, что он вызывает тяжелые местные осложнения со значительным отрицательным влиянием на качество жизни в не отобранных группах пациентов [33][34][35]. Дополнительные аргументы, которые ставят под сомнение ценность такого подхода, включают увеличение смертности и морбидности после химиотерапии, а цистэктомия становится необходимой в случае развития серьезных локальных осложнений из-за недостаточного контроля опухоли [34]. Безрецидивная, а также долгосрочная выживаемость были значительно дольше в группе с применением ПЦ [33].

При достаточном локальном контроле опухоли, достигнутом с помощью цистэктомии, 50% пациентов выживают после наблюдения 20 (6 - 36) месяцев [37], что сопоставимо с данными, полученными в нашем исследовании.

Таким образом, хотя мы определили особенности, которые помогают стратифицировать прогноз у пациентов подвергнутых паллиативной цистэктомии, мы не рекомендуем отказываться от адъювантной химио- или иммунотерапии ни у одного пациента с РМП pT4b. Однако мы не можем сделать выводы о влиянии оптимизированной адъювантной терапии на этих пациентов ввиду необходимости проведения крупных проспективных исследований.

Исследования позволяют считать, что прогноз у пациентов с РМП pT4b, как правило, плохой, особенно у пациентов с особенностями диссеминации опухолевых клеток (например, исходного отдаленного метастазирования или метастазирования в лимфатические узлы и лимфоваскулярной инвазии) и/или неэффективным локальным контролем рака.

Наши результаты свидетельствуют о том, что паллиативная цистэктомия может быть эффективной в избранной группе пациентов с РМП pT4b с одинаковой безопасностью её выполнения в сравнении с РЦЭ при сохранении вероятности продолжительности жизни до 48 месяцев.

В части случаев радикальная цистэктомия носит в итоге паллиативный характер в послеоперационном периоде, что связано с неточностью стадирования процесса до выполнения РЦЭ.

Важно разработать и внедрить в практическую деятельность новые протоколы мультимодальной терапии для пациентов с РМП pT4b с целью увеличения продолжительности жизни больных и улучшения её качества.