В данной статье представлен обзор наибо­лее важных публикаций, посвящённых вопросу мужского бесплодия. Основ­ными критериями отбора считали практическую значимость статьи для текущей работы врача (по 5-бальной шкале), а также импакт-фактор журнала, в котором она была опубликована, по данным SCImago Journal Rank (SJR). В результате сформирован список из 10 работ, вышедших в I квартале (январь - март) 2020 г.

Масштабное эпидемиологическое исследо­вание на базе более, чем 3 млн детей, рождён­ных в Швеции с 1985 по 2015 гг. Целью работы было определить, повышают ли «вспомогатель­ные репродуктивные технологии» (ВРТ) риск са­харного диабета (СД) 1 типа у рождённых в ре­зультате данных процедур детей. Установлено, что дети, рождённые в результате процедур ВРТ, чаще заболевают СД 1 типа (относительный риск (ОР) — 1,23). Впрочем, авторы отмечают, что по­сле статистической коррекции данная взаимос­вязь сохраняется лишь у детей, зачатых после процедуры криопереноса (ОР — 1,52) [1].

Данная статья продолжает серию эпидемио­логических исследований, призванных оценить риски процедур ВРТ для потомства. Это, безус­ловно, можно считать трендом последних лет, и в прошлом обзоре [2] мы обсуждали аналогич­ную работу, оценивавшую риск злокачественных новообразований у таких детей [3]. Нельзя не отметить, что в обоих статьях обнаружено значи­мое повышение рисков при использовании кри­опереноса.

Основной вопрос, возникающий при анализе этих работ, остаётся прежним. Процедуры ВРТ проводят «по медицинским показаниям». Т.е. у одного или обоих партнёров исходно имеется некая патология репродуктивной системы, по­служившая показанием к ВРТ и к применению криопереноса. Что же явилось причиной повы­шения риска СД и новообразований — проце­дура криопереноса или патология, в результате которой возникла потребность к этому криопере­носу? Впрочем, данные находки являются новым доводом в пользу положения о том, что приори­тетом в ведении бесплодных пар должно являть­ся не ВРТ, а выявление и коррекция патологии, приведшей к бесплодию.

Регулярность и продолжительность сна ока­зывают существенное влияние на различные аспекты здоровья, что было показано ранее во множестве работ. Репродуктивная система муж­чины не стала исключением. Механизм данного влияния до конца не ясен. Одной из гипотез яв­ляется нарушение циркадного ритма синтеза те­стостерона и гонадотропинов при нерегулярном и/или недостаточном ночном сне.

Дизайн данной работы небезупречен, так как она опирается на данные анкет-опросников доноров спермы. С другой стороны, преимуще­ством исследования можно считать то, что про­ведено несколько анализов эякулята у каждого донора, что повышает точность оценок. В резуль­тате установлено, что как недостаточная, так и из­быточная продолжительности сна ухудшают по­казатели спермограмм, а значит нарушения сна можно считать одной из возможных причин муж­ского бесплодия и этому следует уделять внима­ние при сборе анамнеза у бесплодного мужчины [4].

Пациенты с ВИЧ-инфекцией, в особенности дискордантные пары, где инфицирован лишь один из партнёров, — это особая группа паци­ентов в репродуктивной медицине. Клиники репродукции оказывают им помощь в лечении бесплодия и проводят процедуры ВРТ. Главными приоритетами при этом являются продолжение адекватной антиретровирусной терапии (АРТ), элиминация вируса из крови и семенной жид­кости и, как следствие — минимизация риска инфицирования партнёра и ребёнка. При этом постулируется, что при адекватной АРТ, обеспе­чивающей отсутствие вируса иммунодефицита в крови, вирус отсутствует и в семенной жидкости.

Поэтому таким парам зачастую даже не реко­мендуют барьерную контрацепцию, а проведе­ние процедур ВРТ не отличается существенно от аналогичных процедур у пар, не инфицирован­ных ВИЧ.

В обсуждаемой работе авторы анализирова­ли профиль разнообразных вирусов в семенной жидкости 42 американских мужчин, инфициро­ванных ВИЧ, часть из которых имели виремию, и не все они проходили АРТ на момент обсле­дования. Неожиданным результатом стало вы­явление ВИЧ в семенной жидкости 1 пациента, проходящего АРТ в отсутствие виремии. Данная находка ставит под вопрос безопасность поло­вых контактов без контрацепции и процедур ВРТ у дискордантных пар [5].

Подробная и очень качественно написанная статья в одном из самых влиятельных журналов в области нормальной физиологии «physiological Reviews», обобщающая текущее научное знание о том, какое влияние на организм женщины оказы­вает семенная жидкость [6]. Давно известно, что помимо основной функции — доставки спермато­зоидов к яйцеклеткам, — семенная жидкость пе­реносит массу сигнальных молекул, таких как простагландины и TGF-P, которые взаимодействуют с репродуктивными органами женщины, запуская каскад событий, приводящих к зачатию.

при контакте с семенной жидкостью запуска­ется контролируемый воспалительный процесс, на слизистые оболочки привлекается большое количество лейкоцитов, призванных санировать эякулят от бактерий и удалить избыточное его ко­личество. Содержащиеся в эякуляте сигнальные молекулы, стимулируют овуляцию, модулируют иммунную систему к последующей имплантации эмбриона и формированию плаценты, а также влияют на ранние стадии эмбриогенеза. Под дей­ствием семенной жидкости в зону имплантации привлекается пул регуляторных Т-лимфоцитов, которые сопровождают процесс имплантации, угнетая воспаление и формируя иммунную при­вилегию. Баланс между мужскими сигнальными факторами и женской реакцией на них форми­рует физиологический механизм «загадочного женского выбора» (cryptic female choice), не до конца понятого процесса, в ходе которого жен­ская репродуктивная система «принимает реше­ние» о дальнейшем взаимодействии с данной конкретной порцией семенной жидкости.

Существует несколько эмбриологических ме­тодик отбора «оптимальных сперматозоидов» для процедур ВРТ, и ни одна из них не является идеальной. Одной из наиболее многообеща­ющих и самых изученных является методика ИМСИ — интрацитоплазматическая инъекция морфологически отобранных сперматозоидов, смысл которой заключается в отборе наиболее морфологически совершенных сперматозоидов с помощью увеличения 6000х и последующе­го ИКСИ. Несмотря на кажущийся высокий по­тенциал методики, результаты исследований весьма противоречивы, что послужило поводом для Кохрейновского систематического обзора в 2013 г. [7], который не обнаружил убедительных доказательств того, что ИМСИ имеет преимуще­ство перед обычным ИКСИ.

За прошедшие 7 лет были опубликованы ещё 4 рандомизированных контролируемых исследо­вания (РКИ) высокого качества и Кохрейновская коллаборация выпустила переиздание своего систематического обзора, в который в результате вошли 13 РКИ, обобщающие результаты лечения 2775 бесплодных пар. В результате не было об­наружено убедительных доказательств того, что ИМСИ улучшает результаты ВРТ, таких, как частота живорождения и невынашивания беременности. При этом авторы обнаружили умеренное повы­шение частоты наступления беременности (ОР — 1,23), отмечая при этом очень низкое качество доказательной базы [8].

В нескольких более ранних исследованиях было показано, что риск аутизма у потомства связан преимущественно с отцовским фактором и растёт с повышением возраста отца. В связи с этим существует потребность в способе прогно­зирования риска аутизма у ребёнка. В отсутствие таких инструментов многие пары с повышенным риском аутизма у ребёнка, информированные об этом генетиком, избегают последующих бере­менностей.

В одном из самых цитируемых мировых ме­дицинских журналов «Nature Medicine» опубли­ковано фундаментальное исследование, в кото­ром продемонстрирована возможность оценки риска аутизма у ребёнка при помощи полного секвенирования генома сперматозоидов [9]. При этом оценивается «мозаицизм», по сути, частота встречаемости среди сперматозоидов де-ново мутаций, ответственных за аутизм. Оценка мозаицизма при помощи полного секвенирования позволяет свести к минимуму риск развития ге­нетических заболеваний, в отношении которых известны ответственные гены. Очевидно, что в ближайшем будущем методика может начать чаще применяться в клинической практике.

В данном метаанализе сочетаются две высо­коактуальные темы репродуктивной медицины [10]. Роль избыточной массы тела в патогенезе мужского бесплодия освещена во множестве ис­следований и не подлежит сомнению. Однако, в отношении связи ожирения и фрагментации ДНК сперматозоидов опубликованные данные — противоречивы. Учитывая нарастающее внима­ние к значению ДНК-фрагментации, как в лече­нии бесплодия, так и в проведении процедур ВРТ, публикация такого метаанализа — весьма своевременна.

Авторы проанализировали 14 наблюдатель­ных исследований, включивших 8255 мужчин. В результате не было обнаружено значимой (для метаанализа) связи между фрагментацией ДНК сперматозоидов и индексом массы тела (ИМТ). Хотя в трёх работах была отмечена значимо бо­лее высокая ДНК-фрагментация среди мужчин с ИМТ 30 - 34,9 по сравнению с мужчинами с ИМТ < 25.

Причина данного результата, вероятно, в ге­терогенности анализированных исследований, разных использованных способах измерения ДНК-фрагментации и даже — разных системах классификации мужчин по ИМТ.

Одна из важнейших публикаций за анали­зируемый период была опубликована в журна­ле «Human Reproduction Update» [11]. Она по­священа анализу возрастных периодов в жизни пациентов с синдромом Кляйнфельтера (СК), в течение которых у них изменяется вероятность обнаружения сперматогониев в тестикулярной ткани. В период перипубертата у больных СК на­чинается прогрессирующий тестикулярный фи­броз, потеря сперматогониев (стволовых клеток), гипогонадизм и, как следствие, бесплодие. В не­давних экспериментах на животных была пока­зана возможность получения сперматогониев из яичек до наступления пубертата, последующего их культивирования и пересадки уже после пу­бертата. Учитывая невысокую вероятность полу­чения сперматозоидов у взрослых мужчин с СК, возникает резонный вопрос — есть ли смысл в раннем получении сперматогониев у подростков или даже детей с СК с целью повышения вероят­ности отцовства в будущем?

В результате метаанализа было установле­но, что в яичках детей до 1 года сперматогонии обнаруживаются всегда (в 100 % случаев), в пре­пубертате (1 - 10 лет) — в 83 % случаев, а в даль­нейшем эта частота резко падает и составляет у подростков (11 - 18 лет) и взрослых сопостави­мые значения (42,7 % и 48,5 % соответственно). Также, важным открытием стало то, что у 46,4 % подростков и 24,3 % взрослых, у которых в яичках не было сперматозоидов, были, однако, обнару­жены сперматогонии. Также следует отметить, что у тех подростков, у которых сперматогонии не были обнаружены, были значимо выше уров­ни гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), значимо ниже уровень тестостерона, а уровень ингибина-Б зна­чимо не отличался. Данные показатели можно рассматривать, как прогностический фактор вы­явления сперматогониев.

В американском журнале «Fertility and Sterility» опубликованы результаты многоцен­трового РКИ MOXI, в ходе которого изучена эф­фективность антиоксидантного комплекса при идиопатическом мужском бесплодии [12]. Каж­дый месяц публикуются десятки исследований, демонстрирующих эффективность различных антиоксидантов в лечении мужского бесплодия. Однако подавляющее число таких работ отлича­ются крайне низким качеством, они очень разно­родны и трудно поддаются обобщению. В связи с этим при использовании метааналитического подхода зачастую не удаётся доказать эффектив­ность антиоксидантов в отношении мужского бесплодия. А значит, антиоксиданты (как метод лечения бесплодия) не попадают в международ­ные клинические рекомендации. В этой ситуа­ции особенно ценны качественные РКИ, допол­няющие наши знания об эффективности данной группы препаратов.

Авторы MOXI выбрали популярный антиокси­дантный комплекс, включающий основные анти­оксиданты в достаточных дозировках. В результа­те же было установлено, что данный препарат не оказывает значимого влияния на морфологию, подвижность и ДНК-фрагментацию сперматозо­идов, а концентрацию сперматозоидов и вовсе значимо снижает. Также не обнаружено улучше­ния таких показателей, как частота наступления беременности и живорождения. Данная работа, без сомнения, будет учтена в следующих мета­анализах и при разработке клинических реко­мендаций, что ставит под ещё больший вопрос перспективы применения антиоксидантов при идиопатическом мужском бесплодии.

Здесь следует, однако, отметить, что, воз­можно, в дальнейших работах следует уделить внимание поиску целевых групп для назначения антиоксидантов. Например, путём предвари­тельного анализа уровня оксидативного стресса в семенной жидкости.

Наиболее значимой публикацией за квартал стало многоцентровое РКИ, опубликованное во влиятельном журнале JAMA [13], в очередной раз изучающее эффективность фолиевой кисло­ты и цинка в лечении мужского бесплодия. На данный момент это самое масштабное и каче­ственное исследование, изучающее эффектив­ность данных средств. Следует отметить, что фо­лиевая кислота и, в меньшей степени, цинк — это одни из самых назначаемых препаратов при иди­опатическом мужском бесплодии.

В исследование вошли более 2000 мужчин, рандомизированных на две группы — получав­шие 5 мг фолиевой кислоты + 30 мг цинка и полу­чавшие плацебо. В группе мужчин, получавших лечение, не повысилась частота живорождения, не изменились базовые параметры спермограм­мы, зато значимо повысилась ДНК-фрагментация сперматозоидов и были отмечены побочные эф­фекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Можно считать, что данная работа подводит чер­ту под историей изучения эффективности фола­тов при мужском бесплодии.