Робот-ассистированная радикальная простатэктомия (РАРП) является одним из основным методов лечения локализованного рака предстательной железы [1][2]. Несмотря на технологические преимущества, проблема положительного хирургического края (+ХК | R1) сохраняет свою актуальность, являясь значимым фактором риска биохимического рецидива (БХР) [3 – 10].

Традиционно наличие опухолевых клеток на линии резекции рассматривается как показание к обсуждению адъювантной лучевой терапии (АЛТ) [11]. Однако рутинное применение АЛТ сопряжено с риском ухудшения функциональных исходов и качества жизни. Современные данные смещают парадигму в сторону активного наблюдения с переходом к ранней сальважной терапии при подтверждённом БХР, что демонстрирует сопоставимую онкологическую эффективность при меньшей токсичности [12 – 14].

Основной задачей становится стратификация риска среди пациентов с +ХК для выделения подгрупп с высоким риском прогрессирования, которым может быть полезна АЛТ, и пациентов с благоприятным прогнозом, для которых безопасной тактикой является активное наблюдение [15]. При этом данные о долгосрочных исходах у пациентов с +ХК, находящихся под активном наблюдением, остаются предметом исследования.

Цель исследования — оценить онкологическую безопасность тактики активного наблюдения пациентов с положительным хирургическим краем после робот-ассистированной радикальной простатэктомии и выявить независимые факторы риска БХР.

Дизайн исследования. Дизайн исследования представляет собой одноцентровое проспективное когортное наблюдение пациентов, подвергнутых РАРП по поводу локализованного рака предстательной железы (cT1 – 2N0M0). Все операции были выполнены одним хирургом с использованием роботизированной системы da Vinci в период с 2019 по 2021 год. Набор участников проводили последовательно.

Формирование аналитической когорты отражено на рисунке 1. Из 132 первоначально отобранных пациентов, перенёсших РАРП, 6 человек исключены в соответствии с критериями невключения (табл. 1). Итоговый анализ охватил 126 больных, среди которых 33 (26,2%) имели +ХК — они образовали группу R1. Группу R0 (n = 93) составили пациенты с отрицательным хирургическим краем. В рамках группы R1 — 6 пациентов, получивших АЛТ, исключены из расчёта безрецидивной выживаемости; оставшиеся 27 пациентов включены в группу активного наблюдения.

Протокол наблюдения. Мониторинг уровня ПСА после РАРП осуществляли ежемесячно в течение первых трёх послеоперационных месяцев, затем каждые 3 месяца до конца первого года, каждые 6 месяцев в течение 2-го и 3-го годов и далее ежегодно при отсутствии признаков БХР. При подтверждении БХР проводили дообследование (ПЭТ/КТ с ПСМА, МРТ органов малого таза, остеосцинтиграфия) для определения локализации рецидива и планирования дальнейшего лечения.

Оценка клинических исходов. Первичным исходом считали развитие БХР, который констатировали при повышении уровня ПСА в сыворотке крови до ≥ 0,2 нг/мл в двух последовательных измерениях (с интервалом не менее 2 – 4 недель) после достижения неопределяемого послеоперационного уровня (надира ПСА). Ко вторичным исходам относили: безрецидивную выживаемость — интервал от даты выполнения РАРП до даты регистрации БХР; потребность в дополнительном лечении (сальважной лучевой терапии либо гормональной терапии) вследствие развития БХР. Пациенты, у которых событие не наступило, подвергались цензурированию на дату последнего контрольного обследования.

Статистический анализ. Анализ выполнен с использованием языка программирования Python (версия 3.11) и библиотек pandas, numpy, lifelines. Непрерывные переменные, распределение которых отличалось от нормального (критерий Shapiro — Wilk), представлены как медиана и межквартильный размах (IQR, 25 – 75‑й квартили). Категориальные переменные описаны абсолютными (n) и относительными частотами (%). Для сравнения групп использовался U-критерий Mann — Whitney* (количественные переменные) и точный критерий Fisher’s Exact test** (категориальные переменные). Оценка безрецидивной выживаемости выполнена методом Kaplan — Meier, сравнение кривых с использованием log-rank теста. Для выявления независимых факторов риска БХР применена модель пропорциональных рисков Cox. В многофакторный анализ включены клинически значимые параметры: статус хирургического края (R0 и R1), группа ISUP (1 – 3 и 4 – 5), патологическая стадия (pT2 и pT3), исходный уровень ПСА и возраст пациента. Статистическую значимость устанавливали при p < 0,05.

Клинико-патологическая характеристика когорты. Клинико-патологические характеристики всей когорты и сравнение групп в зависимости от интактности хирургического края представлены в таблице 2.

Возраст пациентов между группами на момент операции был сопоставим. Исходный медианный уровень ПСА в группе R1 был статистически значимо выше (8,3 против 6,5 нг/мл; p < 0,05). В группе R1 также достоверно чаще наблюдали неблагоприятные морфологические признаки: более высокие группы ISUP (4 – 5 — у 27,3% против 6,5%; p < 0,05) и местнораспространённая патологическая стадия (pT3 — у 24,2% против 8,6%; p < 0,05).

Оценка безрецидивной выживаемости. Медиана наблюдения 126 пациентов составила 62,2 [ 46,0 – 75,0] месяца. Пятилетняя безрецидивная выживаемость у 120 пациентов составила 73,5% (95% ДИ 64,5 – 80,6%).

Статус хирургического края оказал существенное влияние на онкологические исходы. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе R0 (n = 93) была достоверно выше, составив 80,5% (95% ДИ 70,7 – 87,4%) по сравнению с 51,9% (95% ДИ 31,9 – 68,7%) в группе пациентов с +ХК, не получавших АЛТ (n = 27) (log-rank test, p < 0,05) (рис. 2).

Пациенты высоких групп риска по классификации ISUP (4 – 5) демонстрировали наихудшие показатели безрецидивной выживаемости. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в этой подгруппе (n = 15) составила 33,3% (95% ДИ 12,8 – 56,0%) против 79,0% (95% ДИ 69,3 – 86,0%) у пациентов с ISUP 1 – 3 (n = 105) (log-rank test, p < 0,05) (рис. 3).

Оценка риска биохимического рецидива. По данным многофакторного анализа, независимыми предикторами повышенного риска развития БХР явились наличие +ХК (ОР = 4,85; 95% ДИ 2,15 – 10,95; p < 0,05) и прогностические группы 4 – 5 по классификации ISUP (ОР = 5,45; 95% ДИ 2,10 – 14,15; p < 0,05). В то же время такие параметры, как патологическая стадия pT3, исходный уровень ПСА и возраст пациента, в построенной модели не достигли уровня статистической значимости как независимые прогностические факторы.

Исходы активного наблюдения у пациентов с +ХК. В ходе наблюдения БХР зафиксирован у 13 (48,1%) из 27 пациентов с +ХК. При этом развитие БХР не всегда обусловливало потребность в незамедлительном лечебном вмешательстве — этот аспект имеет существенную клиническую значимость. Распределение пациентов с +ХК по конечным исходам отражено в таблице 4.

В течение периода наблюдения (медиана свыше 5 лет) дополнительное лечение не потребовалось 18 (66,7%) из 27 пациентов с +ХК. Среди них у 14 БХР не возник, а у 4 пациентов, несмотря на наличие БХР, не отмечалось признаков клинического прогрессирования, что позволило сохранить тактику динамического наблюдения.

Дополнительное лечение в связи с прогрессирующим БХР получили 9 пациентов (33,3% от группы активного наблюдения): сальважная лучевая терапия — 7 человек, гормональная терапия — 2 человека.

Проведённое нами исследование было направлено на оценку онкологической безопасности тактики активного наблюдения пациентов с +ХК после РАРП и выявление независимых предикторов БХР. Основные результаты работы позволяют сформулировать несколько ключевых выводов, имеющих важное практическое значение.

Прежде всего, подтверждена роль +ХК как значимого прогностического фактора. Пятилетняя безрецидивная выживаемость у пациентов с +ХК, не получивших АЛТ, была достоверно ниже, чем в группе с отрицательным краем (51,9% против 80,5%; p < 0,05). Это согласуется с литературными данными, согласно которым +ХК является установленным фактором риска БХР после радикальной простатэктомии [3 – 10]. Важно отметить, что в многофакторном анализе наряду с +ХК, независимым предиктором рецидива также оказались группы ISUP4 – 5, что соответствует современным представлениям о совокупном влиянии неблагоприятных патоморфологических факторов на прогноз. При этом в нашей модели патологическая стадия pT3 не показала статистически значимой независимой прогностической ценности, что может быть объяснено относительно небольшим числом пациентов с местнораспространённым раком в группе активного наблюдения и тесной взаимосвязью этого признака с другими факторами, такими как группа ISUP.

Наиболее клинически значимым результатом исследования является демонстрация выраженной гетерогенности течения заболевания у пациентов с +ХК при отказе от немедленной АЛТ. Хотя общий риск рецидива в этой группе повышен, более чем половине пациентов (66,7%), находившихся под активном наблюдением, дополнительное лечение не проводили в течение медианы наблюдения свыше 5 лет. Полученные данные демонстрируют, что у значительной части пациентов с +ХК заболевание протекает благоприятно и не требует немедленного лечения. Это согласуется с современными тенденциями в онкоурологии, направленными на селективное применение АЛТ. В контексте наших результатов рутинное назначение АЛТ всем пациентам с +ХК могло бы означать необоснованное воздействие на тех, у кого рецидив не разовьётся или будет иметь индолентное течение, что сопряжено с потенциальными рисками ухудшения качества жизни.

У 14 (51,9%) пациентов БХР не развился вовсе, что указывает на потенциально неагрессивный характер +ХК. Ещё у 4 (14,8%) пациентов БХР развился, однако не сопровождался клиническим прогрессированием и не требовал при текущем активном наблюдении дополнительного лечения. Лишь у 9 (33,3%) пациентов развитие БХР привело к необходимости назначения сальважной терапии. Эти данные хорошо согласуются с современной парадигмой стратификации риска при +ХК. Работы последних лет подчёркивают, что не все +ХК равнозначны, и предлагают выделять «клинически значимые» края (множественные, протяжённостью ≥ 3 мм) в сочетании с другими агрессивными признаками (pT3, ISUP 4 – 5) как основную мишень для АЛТ [5][16].

Полученные результаты полностью встраиваются в контекст современных сравнительных исследований АЛТ и ранней сальважной лучевой терапии. Крупные рандомизированные исследования и метаанализы, такие как ARTISTIC, не продемонстрировали преимуществ рутинной АЛТ перед тщательным наблюдением с переходом к сальважной лучевой терапии при подтверждённом БХР [11]. Наши данные предоставляют дополнительные аргументы в пользу последнего подхода. Медианный интервал от регистрации БХР до начала сальважной терапии в нашей когорте составил 8,5 месяцев, что указывает на наличие достаточного «терапевтического окна» для проведения необходимого дообследования (например, ПЭТ/КТ с ПСМА) и принятия взвешенного решения без ущерба для онкологического результата. Важно отметить, что активное наблюдение с переходом к ранней сальважной лучевой терапии при развитии БХР позволяет не только предотвратить неоправданное назначение АЛТ (в нашем исследовании дополнительное лечение не проводили 63,6% пациентам с +ХК), но и минимизировать негативное влияние на качество жизни. E. Zaffuto et al. (2017) демонстрируют, что отсрочка лучевой терапии хотя бы на 12 месяцев после радикальной простатэктомии ассоциирована с достоверно лучшими показателями восстановления удержания мочи (62,7% против 43,5% при лечении в течение первого года; p < 0,001) и эректильной функции (34,7% против 11,7%; p < 0,001) [17].

Ограничения исследования. Настоящее исследование имеет ряд ограничений, присущих его дизайну. Ретроспективный одноцентровый характер работы может обусловить определённые систематические ошибки. Относительно небольшой размер выборки, особенно в подгруппах высокого риска, ограничивает статистическую мощность некоторых анализов. Отсутствие стандартизированной детальной оценки характеристик +ХК (протяжённость, множественность) в патоморфологических заключениях не позволило провести более тонкую стратификацию риска внутри группы с +ХК, что представляется важным направлением для будущих исследований. Наконец, нерандомизированный дизайн в части сравнения активного наблюдения или АЛТ не позволяет полностью исключить смещающие факторы. Несмотря на эти ограничения, полученные результаты обладают высокой клинической релевантностью и позволяют сформулировать чёткие практические рекомендации.

Индивидуализация послеоперационной тактики. Принятие решения о назначении АЛТ у пациента с +ХК после РАРП должно основываться на комплексной оценке всех патоморфологических факторов риска, а не только на факте +ХК. Ключевыми элементами такой оценки являются группа ISUP, патоморфологическая стадия и статус хирургического края.

Активное наблюдение как обоснованная альтернатива. Для пациентов с +ХК при отсутствии других неблагоприятных признаков (ISUP 1 – 3, pT2) тактика активного наблюдения с регулярным мониторингом ПСА является онкологически безопасной и позволяет избежать избыточного лечения в большинстве случаев.

Роль ранней сальважной лучевой терапии. В случае развития БХР при активном наблюдении своевременно начатая лучевая терапия остаётся высокоэффективным методом контроля заболевания. Отсрочка начала лучевого воздействия до момента БХР может способствовать сохранению качества жизни пациентов.

Важность мультидисциплинарного подхода. Окончательный выбор тактики должен приниматься совместно с пациентом в рамках мультидисциплинарного консилиума с обсуждением всех рисков: вероятности рецидива, потенциальной пользы дополнительного лечения и его влияния на функциональные исходы и качество жизни.