Инфекции мочевых путей (ИМП) являются наиболее распространённой экстрагенитальной патологией в период беременности [1 ‒ 7]. Актуальность ИМП обусловлена высоким риском развития акушерских и неонатальных осложнений [1 ‒ 8].

Во множестве работ особое внимание уделяется бессимптомной бактериурии (ББ), способной повышать риск развития гестационного пиелонефрита у беременных и последующих осложнений как со стороны матери, так и плода [1 ‒ 6][8 ‒ 12].

Несмотря на универсальные рекомендации, в которых изложены скрининг и лечение ББ во время беременности, недоизученность этого состояния остаётся с рядом противоречий. Принимая во внимание то, что в большинстве случаев мы не знаем исходного статуса микробиоты мочи женщин до беременности, возникает вопрос о том, в какие сроки гестации следует проводить бактериологическое исследование мочи. В клинических рекомендациях Российского общества акушеров-гинекологов и Российского общества урологов не регламентируются конкретные сроки обследования беременных на ББ [4][14]. При этом согласно приказу МЗ РФ «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю “Акушерство и гинекология”» всем беременным при первом визите необходимо проводить посев средней порции мочи для исключения ББ [2]. Аналогичная рекомендация дана и в клинических рекомендациях «Нормальная беременность» [4]. Однако в новом приказе МЗ РФ №747н «О порядке оказания медицинской помощи по профилю “Акушерство и гинекология”» рекомендации по ББ у беременных не даются вовсе [13]. Причём диагноз «ББ беременных» устанавливается путём обнаружения роста не более двух видов микроорганизмов (определение стандартным культуральным методом) в двух последовательных пробах мочи при самостоятельном мочеиспускании в диагностически значимом титре ≥ 10⁵ КОЕ/мл.

В клинических рекомендациях «Нормальная беременность» ББ трактуется как «наличие колоний бактерий ≥ 10⁵ в 1 мл средней порции мочи при отсутствии клинических симптомов» [4]. Практически аналогичная дефиниция ББ дана в новых клинических рекомендациях «Инфекция мочевых путей при беременности» [15].

Существуют и иные точки зрения по поводу обследования беременных на предмет ББ. Так, Американское общество акушеров-гинекологов и Общество по инфекционным болезням рекомендуют проводить скрининг на ББ во время беременности в сроке от 12 до 16 недель беременности или при первом пренатальном посещении, в зависимости от того, что произойдет раньше [5][6].

Сообщество специалистов в области материнства, неонатологии и гинекологии Южной Австралии рекомендует выполнять бактериологическое исследование мочи всем беременным исключительно до 16 недель и повторять его через две недели после лечения, если ББ была выявлена [7]. Общество акушеров и гинекологов Канады рекомендует проводить скрининг на ББ в каждом триместре [16]. И только французское руководство [17] предлагает ежемесячный скрининг ББ с четвертого месяца беременности с помощью бактериологического посева мочи или тест-полоски для мочи. Швейцарское общество гинекологии и акушерства [18], Немецкое общество урологов, Немецкое общество гинекологии и акушерства вовсе не рекомендуют рутинный скрининг на ББ во время беременности [19].

Таким образом, на сегодняшний день нет единого мнения относительно сроков и интенсивности наблюдения за беременными с ББ. На наш взгляд, всё это связано с отсутствием достаточной доказательной базы, чтобы дать рекомендацию за или против повторного скрининга во время беременности для женщины с исходным отрицательным посевом или после лечения начального эпизода ББ, а также игнорированием современных представлений о микробиоте мочевого тракта здоровых женщин, в том числе беременных.

Широко обсуждаемым аспектом является вопрос о необходимости лечения ББ. Отсутствует консенсус как по выбору антимикробного препарата, так и по продолжительности терапии. Российские общества акушеров-гинекологов и урологов предлагают несколько принципов лечения ББ: короткий курс с однократным приёмом фосфомицина трометамола (ФТ) и пролонгированный (цефалоспорином третьего поколения (цефиксим)), используемым также при эмпирической терапии, и антибактериальным препаратом (но только при установленной чувствительности), например, курсом пероральной терапии ампициллином, амоксициллин/клавулановой кислотой [3].

Американские результаты исследования с цефалексином, триметоприм-сульфаметоксазолом и амоксициллином показали, что режимы однократного приёма менее эффективны, чем 3–7‑дневный курс терапии: показатель эффективности составляет всего 70% [6]. Диаметрально противоположную точку зрения высказывают T. Wang et al. (2020), которые в своем исследовании демонстрируют эффективность и безопасность однократной дозы ФТ по сравнению с другими антимикробными препаратами у беременных с ББ [20].

Таким образом, неоднозначность подходов к обследованию, контраверсионные воззрения на проблему диагностики и лечения ББ в акушерской практике определили цель исследования — оценить эффективность терапии ББ у беременных в текущее время.

В проспективный анализ включены истории наблюдения и родов 150 беременных в возрасте 18 – 42 лет. Исследование одобрено на заседании Локального независимого этического комитета ФГБОУ ВО РостГМУ МЗ России (протокол заседания №15/20 от 08.10.2020). В 1-ю группу (1Гр) вошли 43 пациентки, получившие лечение ББ, во 2-ю группу (2Гр) — 77 беременных, отказавшихся от лечения ББ, и в 3-ю группу (3Гр) — 30 беременных, не обследованных на ББ.

Критерии включения в 1Гр и 2Гр: первичная или повторная беременность, постановка на учёт в женскую консультацию до 12 недель, возможное наличие в анамнезе медицинских и самопроизвольных абортов, внематочных и неразвивающихся беременностей, курение, перенесённые ранее гинекологические операции, острый пиелонефрит и острый цистит, эпизоды почечных колик с отхождением камней.

В 3Гр вошли беременные, не стоявшие на учёте в женской консультации и поступившие в роддом на срочные роды с любым соматическим статусом и сохранённым интеллектом, что позволяло ретроспективно оценить анамнез беременности и жизни.

Критерии исключения для всех групп: наличие аномалий развития почек и мочевых путей, острых инфекционных гепатитов, вируса иммунодефицита, цитомегаловирусной инфекции, токсоплазмоза и других инфекций.

Обследование беременных на ББ производили в полном соответствии с приказом МЗ РФ №1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю “Акушерство и гинекология”» [3]. Согласно актуальным на момент исследования Клиническим Рекомендациям по ведению нормальной беременности [4], всем исследуемым по мере необходимости проводили УЗИ почек (трансабдоминальное сканирование) по стандартной методике, используя серошкальное сканирование на аппарате Samsung Medison HS60. Бактериологическое исследование мочи осуществляли в соответствии с регламентирующими документами [21][22].

Статистический анализ. Статистическую обработку полученных в ходе исследования данных проводили на PC (Windows 10 Pro OS) с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Office 365 (“Microsoft Corp.”, Redmond, WA, USA) и программы статистической обработки данных Statistica 10 (“StatSoft Inc.”, Tulsa, OK, USA). Качественные данные представляли как абсолютные и относительные частоты (проценты). Различия в распределениях случаев наблюдения в группах сравнения по частоте встречаемости микроорганизмов оценивали по критерию Fisher (F), используя абсолютные значения частот; применяли метод «четырёхпольной таблицы». Описательную статистику количественных признаков представляли в виде центральной тенденции медианы (Me) и межквартильного размаха (25-й и 75-й процентили), в тексте представляли как Ме [LQ; UQ]. Сравнение двух не связанных по количественным признакам между собой групп осуществляли при помощи U-критерия Mann-Whitney (M-W). Сравнение независимых переменных в группах проводили с помощью дисперсионного анализа методом Kruskall-Wallis (K-W) и медианного теста. Достоверность результатов оценивали на уровне < 0,05.

Клинико-анамнестическая характеристика беременных показала однородность беременных трёх групп по возрасту, индексу массы тела, возрасту менархе и началу половой жизни (табл. 1). В то же время группы статистически значимо различаются между собой по количеству беременностей, родов, абортов и гинекологических операций. При этом беременные 3Гр имели значимо реже хронические заболевания различных органов и систем, в том числе инфекции верхних и нижних мочевых путей.

Микробиота мочи беременных 1-й и 2-й групп (стандартная методика определения), прошедших акушерский мониторинг от I к III триместру, при двукратном бактериологическом исследовании представлена в таблице 2. Согласно этим данным, у беременных 1Гр моноварианты и бактериальные ассоциации регистрировали в 81,4% – 18,6% и в 72,1% – 27,9% случаев соответственно при первом и втором бактериологических исследованиях. Кроме того, у 13,9% беременных результаты двух посевов были различными.

У беременных 2Гр моноварианты и ассоциации бактерий были определены при первом посеве в 72,7% и 27,3% случаев, а при втором — в 80,5% и 19,5% случаев соответственно. Также у 13,0% беременных результаты первого и второго посевов не совпали.

Установлено отсутствие статистически значимых различий по частотам обнаружения бактерий при первом и втором посевах в 1Гр и достоверное различие по 3 таксонам (S. epidermidis, S. agalactiae и S. mitis) во 2Гр.

В 1Гр при наличии бактериурии единичные лейкоциты присутствовали в моче у 72,1% женщин, до 10 ед. в п/зр — у 27,9%. Аналогичные данные по лейкоцитурии отмечены в 96,1% и 3,9% случаев во 2Гр. Таким образом, ни у одной беременной из обеих групп не отмечено лейкоцитурии 10 ед. в п/зр.

Дилатация чашечно-лоханочной системы (ЧЛС) почек у беременных 1Гр была определена в 36,8% случаев, а во 2Гр — в 30,0%, хотя УЗИ почек было проведено только у 55,8% и 32,5% беременных 1-й и 2-й групп.

Все беременные 1Гр в связи с ББ получили курсовое лечение: антибиотики — 25,6% случаев, канефрон — 62,8% случаев и антибиотики + канефрон — 11,6% случаев. В качестве антибиотиков были использованы амоксициллин + клавулановая кислота в различных дозировках (70,6%), фосфомицин 3 г (17,6%) и цефиксим 400 мг (11,8%).

Мониторинг беременных 1-й и 2-й групп на протяжении беременности от постановки на учёт до родов позволил зафиксировать случаи неотложных урологических состояний (таблица 3). Одна из беременных 2Гр перенесла как острый пиелонефрит, так и острый цистит, таким образом, только 3 женщины из 2-й группы имели ИМП.

В таблице 4 представлены анамнестические данные беременных с развитием острых эпизодов ИМП. В 1Гр острый пиелонефрит развился в 5 случаях во II триместре беременности и в 2 случаях — в III триместре. Амбулаторное лечение проведено 5 пациенткам, стационарное — двум. Монотерапию антибиотиками получали 3 пациентки, комбинированную (антибиотик + фитопрепарат) — 4 беременных.

Во 2Гр острый пиелонефрит отмечен во всех случаях в III триместре, а острый цистит — во II триместре. Антибактериальное лечение беременные не получали.

Согласно анамнестическим данным у беременных 3Гр не отмечено эпизодов неотложных урологических состояний во время текущей беременности.

Во всех группах естественное родоразрешение превалировало над кесаревым сечением, 74,4%, 59,7% и 70,0% для 1Гр, 2Гр и 3Гр соответственно.

Были проанализированы особенности течения и осложнений в родах в исследуемых группах при естественном родоразрешении (таблицы 5 и 6). Крупные плоды достоверно чаще (p <0,05) регистрировали во 2Гр.

Первое место среди осложнений при родоразрешении в 1-й и 2-й группах занимает острая гипоксия плода — выход мекония в амниотическую жидкость и повышение ЧСС плода, 6,9% и 7,8% случаев соответственно. В 3Гр большинство осложнений приходится на дискоординацию родовой деятельности смешанного генеза (13,3% случаев), и только 6,6% — на острую гипоксию плода. При выполнении кесарева сечения осложнения в послеродовом периоде наблюдали только в 3Гр, 1 (3,3%) случай подапоневротической гематомы передней брюшной стенки.

По методу родоразрешения, особенностям ведения родов, срокам родоразрешения, по показаниям к кесареву сечению, наличию осложнений родов группы беременных статистически значимо не различаются.

Все новорождённые (100%) были оценены ≥ 7–8 баллов по шкале Apgar, то есть оказались здоровыми доношенными детьми с нормальной сердечно-лёгочной адаптацией.

Уже более 15 лет Российской и мировой урологии известно о нестерильности мочепузырной мочи, содержащей как непатогенные комменсальные микробы, так и потенциальные уропатогены [1][23 – 24]. В полной мере это относится и к беременным женщинам, микробиота мочи которых включает широкий спектр аэробных и анаэробных бактерий, изменяющийся в течение беременности от I к III триместру [25 ‒ 28]. В этой связи что нам делать с понятием «бессимптомная бактериурия» (ББ) при беременности, если ББ и есть нормальное физиологическое состояние мочевого биотопа? С научной точки зрения следует разработать новые подходы к микробиологическому исследованию мочи с тем, чтобы выявлять в ней именно опасные развитием ИМП таксоны и игнорировать те из них, которые составляют нормальное (здоровое) микробное сообщество. К примеру, известно не менее 9 филогрупп E. coli, но причастны к возможному развитию острой инфекции нижних или верхних мочевых путей далеко не все из них, а в основном представители филогрупп В2, D, F и G. Но стандартное микробиологическое исследование не позволяет определять филогруппы E. coli. В то же время известно, что моча здоровых молодых женщин репродуктивного возраста, не имевших анамнеза ИМП, содержит в 20% случаев штаммы E. coli [29].

С практической точки зрения, если такая молодая беременная, которая и до (если это было известно), и во время беременности имеет в составе микробиоты E. coli 10⁴-⁵ КОЕ/мл, то это ББ? А если это E. coli «здоровой» филогруппы? Или это всё-таки дисбиоз и нам следует изменять микробиоту до восстановления нормального здорового состояния, то есть беременная становится пациенткой и её надо лечить?

Медицинское сообщество в текущее время только начинает искать ответы на множественные дилеммы, избавляясь от недостатков устаревших методов диагностики и способствуя развитию новых быстрых и точных тестов. А тем временем наше проспективное исследование, основанное на стандартных бактериологических методиках и амбулаторной реальной практике акушеров-гинекологов, показало парадоксальный для общепринятой в мире позиции результат. Группа беременных с ББ, прошедших её лечение, имела более высокий уровень острого пиелонефрита на протяжении беременности, чем аналогичная группа беременных с ББ без её лечения и группа беременных без врачебного наблюдения в течение беременности. Причём в подгруппе беременных с острыми эпизодами ИМП на протяжении беременности не были выявлены повышенные риски осложнений в родах, со стороны плодов и новорождённых.

Скрининг и лечение беременных с ББ так и не стали стандартной практикой в ряде стран (Нидерланды, Германия и другие) [19][30]. В то же время практика скрининга и лечения ББ в Испании и Турции показала снижение частоты пиелонефрита во время беременности на 67% и 75% соответственно [31][32].

Здесь следует заметить, что большинство исследований, поддерживающих лечение ББ, были выполнены в 1950–1980 годах. В литературе последнего десятилетия не найдено надёжных, заслуживающих доверия исследований, поддерживающих рутинный скрининг и лечение ББ у беременных женщин [12], что связывается с множеством методических неточностей, ретроспективным характером исследований, в целом невысокой распространённостью (2–10%) ББ.

Наше исследование явилось проспективным в трёх группах сравнения течения беременности у 150 женщин. В то же время оно не является рандомизированным. Опыт работы показал, что в обществе пока не сформировалась культура обязательного амбулаторного мониторинга беременности, у части женщин существует негативное отношение к приёму антибактериальных препаратов во время беременности. С учётом результатов настоящего исследования целесообразно проведение рандомизированных контролируемых исследований по скринингу и лечению ББ в элективных группах беременных молодого и старшего возрастов, повторных родов, с наличием в анамнезе ИМП и сахарного диабета, с аномалиями почек и мочевых путей. Это может позволить индивидуализировать стратегии скрининга и своевременного лечения ББ.

Практической медицине критически важно как можно быстрее получить простые и доступные микробиологические тесты на «патогенную» микробиоту и биологические маркеры реакции «микроб-хозяин» для оценки воспаления с тем, чтобы внедрить эти позиции в протоколы ведения беременных.

Неожиданный результат нашего исследования по лечению ББ во время беременности подчёркивает важность расширения поиска тестов на уропатогены и их влияние на организм хозяина, чтобы в будущем можно было определить селективные группы беременных для лечения ББ.