Наиболее эффективным способом лечения гипогонадизма является тестостерон-заместительная терапия. Это касается как органического (первичного и вторичного) гипогонадизма, при котором нарушена структура элементов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, так и функционального. Одним из основных ограничений к назначению препаратов тестостерона является нереализованная репродуктивная функция мужчины, так как применение экзогенного тестостерона приводит к подавлению сперматогенеза. В таких ситуациях оправдано применение альтернативных способов коррекции функционального гипогонадизма. Патогенетические варианты функционального гипогонадизма в настоящее время дифференцированы и описаны недостаточно хорошо. Некоторое значение могут иметь соотношение различных метаболитов тестостерона, изменённая активность гипоталамуса и нарушение чувствительности рецепторов к андрогенам. Активно обсуждается возможная роль глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) [1]. Гормональный дисбаланс у мужчин дополнительно усугубляется на фоне ожирения и метаболического синдрома [2]. Избыточная ароматизация андрогенов в жировой ткани способна приводить к изменению соотношения тестостерона и эстрадиола в периферической крови с определённым набором клинических проявлений [3]. За счёт этого же механизма ожирение может привести к нарушениям сперматогенеза [4][5], а также быть одним из факторов риска развития эректильной дисфункции [6].

Для альтернативной терапии данной патогенетической формы функционального гипогонадизма может подойти такой класс препаратов, как ингибиторы ароматазы. Так называемые «антиэстрогены», в частности кломифен и тамоксифен, не годятся для этой цели, в связи с их выборочным антагонистическим и агонистическим влиянием на рецепторы к эстрадиолу в разных тканях [7]. Анастрозол и летрозол способны эффективно подавлять активность ароматазы, но на их фоне происходит избыточное снижение уровня эстрадиола, что повышает риск развития остеопороза и сердечно-сосудистых осложнений [8]. При назначении мужчинам ингибиторов ароматазы врачу следует помнить о профиле нежелательных явлений, необходимости контроля соотношения тестостерона к эстрадиолу (T / E2) и о том, что эта терапия относится к категории «off label», применяемой при вторичном мужском гипогонадизме [9].

Более безопасной альтернативой ингибиторам ароматазы может выступить D‑хиро‑инозитол, являющийся одним из девяти стереоизомеров инозитола, природного соединения и важная сигнальная молекула в различных биохимических процессах, в том числе и в стероидогенезе [10]. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что D‑хиро‑инозитол может дозозависимо регулировать экспрессию гена ароматазы в различных эстрогензависимых органах и тканях, а также он участвует в сигнальных путях инсулина посредством D-хироинозитолфосфогликанов, что способствует снижению инсулинозависимой гиперактивности ароматазы в жировой ткани, которая служит основным внегонадным депо эстрогенов у мужчин и женщин. Такое разностороннее влияние D‑хиро‑инозитола на избыточную экспрессию ароматазы позволяет более комплексно контролировать гиперпролиферативные эстроген-ассоциированные заболевания как у женщин, так и у мужчин [11][12]. По данным ряда исследований, дозировки D‑хиро‑инозитола, способные модулировать экспрессию ароматазы, составляют 600 – 1200 мг в день [13 – 15].

Образование эндогенного D‑хиро‑инозитола происходит посредством эпимеризации мио-инозитола под влиянием инсулинзависимого фермента эпимеразы, активность которого снижается в условиях инсулинорезистентности и метаболического синдрома [11]. Это приводит к уменьшению концентрации D‑хиро‑инозитола в скелетной мускулатуре, мышцах, печени и жировой ткани и способствует дальнейшему усугублению инсулинорезистентности. На фоне инсулинорезистентности и снижения концентрации D‑хиро‑инозитола происходит одновременное увеличение уровня мио-инозитола в жировой ткани, что носит название «инозитоловый дисбаланс». В то же время известно, что мио-инозитол может стимулировать ФСГ и таким образом дополнительно повышать активность ароматазы [12].

Учитывая вышеизложенное, можно предположить, что дотация экзогенного D‑хиро‑инозитола может оказаться полезным клиническим подходом у мужчин с функциональным гипогонадизмом, в том числе в сочетании с метаболическим синдромом, так как позволит одновременно регулировать активность ароматазы и снижать инсулинорезистентность в жировой ткани, где и происходит основная внегонадная ароматизация андрогенов.

Ранее было продемонстрировано положительное влияние молекулы D‑хиро‑инозитола на уровень половых гормонов и индекс Т / E2 у добровольцев-мужчин среднего возраста [13] и у пожилых мужчин с метаболическим синдромом [14]. Кроме того, были получены положительные результаты применения D‑хиро‑инозитола у женщин на фоне эстрогензависимых гиперпролиферативных заболеваний [15][16]

Целью исследования является оценка влияния 3-месячного курса D‑хиро‑инозитола в составе препарата Инокирол® (производство “Erbozeta S.p.A.”, Chiesanuova, Strada delle Seriole, San Marino) на уровни тестостерона, эстрадиола, соотношение Т / Е2, индекс инсулинорезистентности HOMA, показатели гликемии и инсулинемии, уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ингибина B, параметры спермы и качество половой жизни у мужчин с функциональным гипогонадизмом.

Отбор пациентов для участия в исследовании. Для участия в исследовании были отобраны 60 пациентов, соответствующих установленным критериям включения и исключения.

Критерии включения предусматривали следующие условия: пациенты мужского пола в возрасте от 18 до 50 лет с диагностированным функциональным гипогонадизмом и избыточной ароматизацией тестостерона (соотношение T / E₂ ≤ 10 в единицах нг/дл и пг/мл соответственно). Кроме того, к участию допускались лица, имеющие противопоказания к тестостерон-заместительной терапии, в том числе пациенты с нереализованными репродуктивными планами.

Критерии исключения охватывали широкий спектр состояний, способных повлиять на результаты исследования. К ним относились: наличие ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов B и C, сифилиса; признаки недостаточности функции печени (подтверждённые повышением уровня билирубина и трансаминаз) и почек; онкологические и гематологические заболевания; факт получения гормональной терапии в анамнезе; васкулогенная и нейрогенная эректильная дисфункция; непереносимость компонентов исследуемых препаратов, а также наличие первичного или вторичного органического гипогонадизма.

Группы исследования. Пациенты были разделены на две группы в соотношении 1 : 1.

Группа 1 (n = 30) — пациенты с функциональным гипогонадизмом на фоне избыточной ароматизации тестостерона, получающие добавку с 2000 МЕ витамина D и 450 мг омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (Детримарин), а также 1200 мг D‑хиро‑инозитола (2 таблетки Инокирола®) ежедневно.

Группа 2 (n = 30) ― пациенты с функциональным гипогонадизмом на фоне избыточной ароматизации тестостерона, получающие добавку с 2000 МЕ витамина D и 450 мг омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (Детримарин), а также 2 таблетки плацебо, неотличимого по внешним признакам от препарата Инокирол®.

Оценка результатов. Основными оцениваемыми результатами исследования являлись динамика уровня тестостерона и динамика соотношения T / E₂. В качестве вторичных оцениваемых результатов анализировались: динамика уровней эстрадиола, тиреотропного, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, а также ингибина B; изменения метаболического и липидного профилей, включая индекс HOMA, уровней гомоцистеина, ревматоидного фактора, C-реактивного белка и показателей липидограммы; динамика показателей спермограммы; а также состояние сексуальной функции на фоне терапии, оцениваемое с помощью опросника МИЭФ.

Визиты исследования. Исследование включало два визита. Первый визит был посвящён скринингу и контролю исходных оцениваемых показателей: выполняли ультразвуковое исследование простаты и органов мошонки с допплерографией; фармакодопплерографию сосудов полового члена; а также лабораторные анализы крови — на гормоны (тестостерон, эстрадиол, лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тиреотропный гормон (ТТГ), ингибин B), гомоцистеин, ревматоидный фактор, C-реактивный белок, показатели липидограммы, глюкозу и инсулин. Дополнительно проводили спермограмму, MAR-тест и TUNEL-тест, заполняли опросник МИЭФ, а участникам выдавались препараты и плацебо для последующего применения.

Второй визит проводился на 90-й день и был направлен на контроль оцениваемых результатов. В его рамках повторяли лабораторные анализы крови (на гормоны, гомоцистеин, ревматоидный фактор, C-реактивный белок, липидограмму, глюкозу и инсулин), спермограмма, MAR-тест, TUNEL-тест, а также повторно заполнялся опросник МИЭФ.

Статистический анализ. Обработка и анализ массива статистически данных выполняли на персональном компьютере с помощью электронных таблиц “Microsoft Office Excel 2010” (Microsoft Corp., Redmond, WA, USA) и пакета прикладных программ “IBM SPSS Statistics v.22.0” (SPSS: An IBM Company, IBM SPSS Corp., Armonk, NY, USA). Для сравнения показателей, соответствующих закону нормального распределения (определяли по тесту Shapiro-Wilk), использовали t-критерий Student (для сравнения в разных временных точках ― парный критерий Student). Для сравнения прочих непрерывных переменных ― U-тест Mann-Whitney, а также W-тест Wilcoxon для сравнения в разных временных точках. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Медиана возраста пациентов составила 34,0 [ 26,0; 45,0] года. Средний индекс массы тела 28,2 ± 4,7 кг/м². Группы были сопоставимы по этим показателям (табл. 1).

Сывороточный уровень тестостерона статистически значимо улучшился в группе 1 на 33%, что привело к достоверному росту индекса Т / Е2 на 41%, достигнув нормальных референсных значений >10, хотя уровень эстрадиола при этом оставался неизменным, что может говорить в пользу регуляции D‑хиро‑инозитолом экспрессии ароматазной активности без её ингибирования. В группе 2 уровни стероидных гормонов в сыворотке крови статистически значимо не изменялись по сравнению с исходными показателями (табл. 2, рис. 1, 2).

В группе 1 было отмечено статистически значимое увеличение уровня ингибина B на 12%, что может отражать улучшение функции клеток Sertoli на фоне оптимизации соотношения интратестикулярного тестостерона к эстрадиолу (табл. 3, рис. 3). Уровни ЛГ, ФСГ и ТТГ не изменились. В группе 2 статистически значимой динамики не наблюдали.

При анализе метаболического и липидного профиля пациентов в группе 1 наблюдали статистически значимое снижение содержания инсулина в крови на 19%, что положительно отразилось на расчётном индексе инсулинорезистентности HOMA. Уровень C-реактивного белка, измеренный высокочувствительным методом, статистически значимо снизился в обеих группах, хотя медиана в группе 1 осталась прежней, что связано со спецификой непараметрических методов статистики. В группе 1 также наблюдали статистически значимое снижение уровня липопротеинов низкой плотности на фоне терапии (табл. 4).

Концентрация и общее количество сперматозоидов значительно повысились в обеих группах, что можно связать с изменением образа жизни и включением в назначения источника витамина D и полиненасыщенных жирных кислот (Детримарин). Однако только в группе 1 (D‑хиро‑инозитола) наблюдали статистически значимую динамику по улучшению подвижности на 23% и снижению индекса фрагментации ДНК сперматозоидов на 18%, что может указывать на реализацию более глубоких механизмов регуляции сперматогенеза в результате изменения интратестикулярного баланса между тестостероном и эстрадиолом. В группе 2 отметили статистически значимое повышение доли сперматозоидов с нормальной морфологией, но это может быть связано с тем, что исходный показатель в ней был несколько ниже (табл. 5).

Согласно результатам опросника МИЭФ, половая функция статистически значимо улучшилась в обеих группах в основном за счёт оргазмической функции и полового влечения. Но только в группе 1 были статистически значимые изменения по доменам полового влечения, удовлетворённости сексуальной активностью и общей удовлетворённости.

При обследовании и лечении мужчин с гипогонадизмом, в том числе функциональным, важно помнить о репродуктивных перспективах пациента, так как наблюдаются значимые тенденции в ухудшении показателей эякулята в общей популяции с годами [17][18].

D‑хиро‑инозитол (D-ХИ) является витаминоподобной молекулой, которая входит в состав инозитолфосфогликанов (IPG) и участвует в реализации различных биохимических процессов в организме — сигнальных путях инсулина и утилизации глюкозы, стероидогенезе, модуляции экспрессии ароматазы, а также в работе антиоксидантной и противоопухолевой систем [11][19].

Биологические свойства D‑хиро‑инозитола активно используются в гинекологии для улучшения фолликулогенеза на фоне СПКЯ, напрямую ассоциированного с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью, а также при гиперпролиферативных эстрогензависимых заболеваниях — железистой гиперплазии эндометрия, эндометриозе, миомах [11][12], — в том числе эта молекула находит своё клиническое применение и в андрологии [14][20].

Добавление D‑хиро‑инозитола в жидкостную среду улучшает мембранный потенциал митохондрий сперматозоидов in vitro, причём быстрее и эффективнее, чем добавление мио-инозитола [20]. D‑хиро‑инозитол может рассматриваться как препарат для лечения астенозооспермии, ассоциированной с нарушением митохондриальной функции. В ряде пилотных исследований было показано, что D‑хиро‑инозитол модулирует андрогенно-эстрогенный баланс у мужчин за счёт влияния на активность ароматазы.

Так, в исследовании G. Monastra et al. (2021) при приёме D‑хиро‑инозитола в дозе 1 г/сут. в течение 30 дней у относительно здоровых мужчин с умеренными метаболическими и гормональными отклонениями отмечено достоверное повышение уровня тестостерона и соотношения Т / Е2 на фоне выраженного снижения концентрации эстрона и тенденции к снижению эстрадиола, без значимых изменений уровней ЛГ и ФСГ [13]. Это указывает на модуляцию ароматазы D‑хиро‑инозитолом без подавления гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.

В то же время использование D‑хиро‑инозитола в дозировке 1200 мг/сут. в исследовании M. Nordio et al. (2021), выполненное у пожилых пациентов (65 – 75 лет) с клиническими проявлениями позднего гипогонадизма и инсулинорезистентностью, продемонстрировало увеличение уровней тестостерона и андростендиона с одновременной нормализацией уровней эстрадиола и эстрона, а также достоверное уменьшение уровня ЛГ, что может отражать восстановление физиологической отрицательной обратной связи на уровне гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси за счёт снижения инсулинорезистентности [14]. Кроме того, в данной группе наблюдалось улучшение метаболических показателей, физической силы и качества половой жизни.

Сопоставление полученных нами данных с результатами вышеуказанных авторских коллективов позволяет предположить, что клиническая значимость гормональных эффектов D‑хиро‑инозитола наиболее выражена у коморбидных пациентов с функциональным гипогонадизмом и метаболическими нарушениями, тогда как у относительно здоровых мужчин его действие ограничивается преимущественно биохимической модуляцией стероидогенеза.

Важным результатом является снижение индекса фрагментации ДНК сперматозоидов, отмеченное в нашем исследовании. Известно, что этот параметр является значимым предиктором репродуктивных потерь в паре [21]. В качестве одного из способов коррекции высокого индекса фрагментации ДНК сперматозоидов рассматривается антиоксидантная терапия. Однако литературные данные говорят о том, что она не всегда оказывается достаточно эффективной [22]. При некоторых формах мужского бесплодия коррекция функционального гипогонадизма и метаболического синдрома может оказаться более эффективным подходом, особенно учитывая тот факт, что в жировой ткани у мужчин продуцируется около 80% всех эстрогенов.

Соотношение половых стероидов может иметь и альтернативные механизмы влияния на мужскую фертильность. В частности, установлена связь между соотношением тестостерона к эстрадиолу и микробиологическими характеристиками эякулята [23]. Вероятно наличие патогенетической связи между уровнем тестостерона и заболеваниями предстательной железы [24].

Применение препарата Инокирол® в дозировке 1200 мг в день у мужчин с функциональным гипогонадизмом показало достоверное улучшение индекса Т / E2 при неизменных концентрациях эстрадиола, что указывает на оптимизацию гормонального баланса за счёт модуляции экспрессии ароматазы без подавления гипофизарной регуляции стероидогенеза.

Наряду с этим в группе пациентов, принимавших Инокирол, отмечено снижение инсулинорезистентности и уровня липопротеинов низкой плотности, улучшение спермиологических показателей, в том числе и индекса фрагментации ДНК сперматозоидов.

Результаты данного исследования обосновывают необходимость включения D‑хиро‑инозитола в дозировках 1200 мг в день в состав комплексной терапии мужчин с функциональным гипогонадизмом на фоне метаболического синдрома, а также показывают дополнительные возможности этой молекулы в улучшении фертильного потенциала сперматозоидов.