Инкрустирующий цистит представляет собой крайне редкую форму хронического воспаления мочевого пузыря, характеризующуюся кальцификацией стенки и ассоциированную с уреазопродуцирующими микроорганизмами [1]. Инкрустирующий цистит был впервые описан в 1914 году [2], в то время как предположение о возможной роли уреазопродуцирующих бактерий было высказано позднее, в 1925 году [3]. В последующем в литературе инкрустирующий цистит неоднократно описывался как «щелочной», однако длительное время микроорганизм, приводящий к развитию данного состояния, оставался неизвестным. Только спустя 70 лет после описания инкрустирующего цистита в 1985 году F. Soriano et al. удалось выделить как из мочи, так и из камней уреазопродуцирующий микроорганизм, названный Corynebacterium группы D2, а позднее — Corynebacterium urealyticum [4].

C. urealyticum представляет собой грамположительную мультирезистентную палочку, выявляемую на коже у 12% здоровых людей и у 30% госпитализированных пациентов, причём колонизация кожи более характерна для женщин [1], в то время как колонизация мочи — для мужчин. Патогенность C. urealyticum ассоциирована с её высокой уреазной активностью, запускающей каскад расщепления мочевины мочи на углекислый газ и аммиак, приводя тем самым к гипераммониурии и алкализации мочи уже в первые 24 часа. В таких условиях происходит гиперсатурация, благоприятная для формирования кристаллов струвитов и апатитов, инкрустирующих стенку мочевого пузыря [4][5].

Крупнейшая работа, посвящённая эпидемиологии C. urealyticum, была выпущена в 1994 году. Исследователи выполнили микробиологическое исследование 20 766 образцов мочи амбулаторных и стационарных пациентов, в 67 из которых (0,32%) определялась C. urealyticum. При этом только у 4 пациентов был выявлен инкрустирующий цистит, в то время как у 36 были обнаружены симптомы нижних мочевых путей [6].

Наиболее значимыми предрасполагающими условиями и факторами риска для развития инкрустирующего цистита являются инородные тела в органах мочевыводящей системы, такие как уретральный катетер, нефростома, внутренние мочеточниковые стенты. Помимо этого, особое внимание уделяется наличию в анамнезе эндоскопических операций на органах мочевой системы. Учитывая рост эндоскопических вмешательств преимущественно за последние 20 лет, отмечается синхронный рост количества отдельных клинических случаев и серий наблюдений пациентов с инкрустирующим циститом [1].

Целью настоящей работы стал систематический обзор имеющихся литературных данных, посвящённых этому вопросу.

Поиск необходимой литературы был проведён в базе данных Medline, в российской научной библиотеке eLibrary.ru и в поисковой системе Google Scholar. Для литературного поиска были использованы следующие запросы: «Encrusted uropathy», «Incrusted cystitis», «Alkaline cystitis», «Corynebacterium urealyticum» для англоязычных статей, «инкрустирующий цистит», «щелочной цистит» для русскоязычных статей.

Инкрустирующий цистит ассоциирован с кальцификацией слизистой оболочки мочевого пузыря кристаллами струвитов и апатитов, формирующихся в ходе жизнедеятельности уреазопродуцирующих бактерий. Фермент уреаза расщепляет мочевину на аммиак и углекислый газ, которые повреждают гликозаминогликановый слой уротелия и при соединении с растворёнными в моче ионами образуют кальцифицированные бляшки, плотно спаянные с уротелием и подлежащим субуротелиальным слоем (рис. 1).

Известно более 40 микроорганизмов, продуцирующих уреазу: Ureaplasma urealyticum, некоторые виды Streptococcus (альфа- и бета-гемолитические) и Staphylococcus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Escherichia coli, Corynebacterium glucuronolyticum и Arcanobacterium pyogenes [1]. Согласно описанным клиническим наблюдениям, данные микроорганизмы могут вызывать кальцификации слизистой оболочки мочевого пузыря [7, 8]. Однако в большинстве случаев для инкрустирующего цистита патогномоничными являются C. urealyticum, обладающие выраженной уреазной активностью. В отличие от других представителей рода Corynebacterium. C. urealyticum является медленно растущей грамположительной неспорообразующей палочкой, относящейся к условно-патогенным микроаэрофильным микроорганизмам. C. urealyticum присутствует в качестве физиологического комменсала микробиоты кожи, мочевыделительной системы и конъюнктивы человека и определяется у 12% здоровых добровольцев [9]. Помимо этого, данный микроорганизм обнаруживается почти у 40% госпитализированных пациентов преимущественно пожилого возраста на коже паховой области [10]. Согласно данным F. Soriano et al., полученным в период с 1985 по 1986 год, уже через 24 часа после совместной инкубации C. urealyticum с мочой экспериментальных животных после ятрогенного повреждения мочевого пузыря происходит формирование кристаллов струвитов и апатитов, увеличение концентрации аммония и повышение рН мочи [4][5].

Как было сказано выше, распространённость C. urealyticum в моче в общей популяции пациентов составила 0,32% [6]. Похожие данные были получены и M. Ryan и P. R. Murray (1994). Из 602 образцов мочи были отобраны 194 с рН мочи 7 и более, после чего было выполнено микробиологическое исследование отобранных образцов. Из них только в 2 (0,01%) была обнаружена C. urealyticum [11]. В действительности далеко не у всех пациентов с наличием данного микроорганизма в моче формируется инкрустирующий цистит или пиелит, так как здоровый уротелий является нечувствительным к данному возбудителю [12][13]. Так, согласно F.M. Sánchez-Martín et al. (2016), инкрустирующий цистит развивается только у 15,6% пациентов с C. urealyticum в моче [14], в то время как, по данным C. Pagnoux et al. (2010), распространённость симптоматической инфекции гораздо выше и составляет 60% [15]. Инкрустирующий цистит может развиваться на фоне иммуносупрессивной терапии после трансплантации почки [16]. M. García Bravo et al. (1995) показали, что у 39% пациентов после трансплантации почки развиваются острые и инкрустирующие циститы и пиелиты на фоне C. urealyticum [17]. Согласно крупному исследованию D. De Briel et al. (1991), где изучались 5685 образцов мочи госпитализированных пациентов, у 56 была выявлена C. urealyticum, вызывающая бессимптомное формирование кристаллов струвитов и апатитов у 71%, клинические симптомы цистита — у 52% и инкрустирующий цистит — у 3,6% [18].

В рамках проспективного когортного исследования F. López-Medrano et al. (2008) были изучены факторы риска развития симптоматической инфекции мочевых путей, вызванной C. urealyticum у пациентов после трансплантации почки. Из 163 обследованных пациентов у 16 (9,8%) данный микроорганизм определялся в моче, в то время как у 22 (13,5%) отмечалась колонизация кожи. Из 16 пациентов с наличием C. urealyticum в моче у 9 определялся острый инкрустирующий цистит и у 1 пациента — инкрустирующий пиелит. Факторами риска инфицирования мочи при многофакторном регрессионном анализе оказались наличие нефростомии в анамнезе (ОШ = 51,59; 95% ДИ = 3,62 – 736,06; р = 0,004), приём антибактериальной терапии в предыдущие несколько месяцев (ОШ = 8,04; 95% ДИ = 1,57 – 41,06; р = 0,012), а также колонизация кожи C. urealyticum (ОШ = 208,3; 95% ДИ = 21,54 – 2015,2; р < 0,001) [19]. Считается, что чаще всего C. urealyticum поражает иммунокомпрометированных пациентов, пациентов с хроническими заболеваниями или пациентов с большим количеством оперативных вмешательств в анамнезе. Возникающие при этом ишемия или некроз уротелия ассоциированы со снижением общего иммунитета слизистой оболочки мочевого пузыря, которая становится высокочувствительной к C. urealyticum, а формирующийся в последующем рубец может восприниматься организмом как «инородное тело» [12]. Полный список предрасполагающих факторов и факторов риска инкрустирующего цистита представлен в таблице 1 [1].

Согласно ранним работам, симптомы инкрустирующего цистита появлялись через 5 – 36 месяцев после вмешательств на органах мочеполовой системы [4]. Клиническая симптоматика в большинстве случаев является неспецифической. Чаще всего у пациентов отмечается учащённое мочеиспускание, ургентность, макрогематурия, боль над лоном, выделение песчинок и слизи с мочой [20]. У половины пациентов может отмечаться повышение температуры. Патогномоничным для инкрустирующего цистита является резкий аммиачный запах мочи и выраженное повышение рН вплоть до 9, в результате чего данное заболевание называют также щелочным циститом [21][22].

Обязательным и полезным элементом обследования пациентов с подозрением на инкрустирующий цистит является выполнение ультразвукового исследования мочевого пузыря или компьютерной томографии органов малого таза [23]. Данные методики позволяют отличить кальцификацию и инкрустацию уротелия от свободно лежащих камней мочевого пузыря [22][24]. Наиболее точно визуализировать изменения мочевого пузыря позволяет цистоскопия, обнаруживающая плотно спаянные со слизистой кальцификации, которые в случае расположения в области устьев могут приводить к двустороннему уретерогидронефрозу и прогрессивному снижению почечной функции. Помимо этого, некрозы и кальцификации ассоциированы со снижением ёмкости мочевого пузыря, дальнейшим рубцеванием стенки и уменьшением контрактильности вплоть до полной потери нормальной эвакуаторно-накопительной способности [25].

Точный диагноз и, соответственно, этиотропное и патогенетическое лечение инкрустирующего цистита начинается чаще всего гораздо позже появления первых симптомов, что связано с трудностью выделения данного микроорганизма [26]. При рутинном микробиологическом исследовании мочи, ориентированном на выделение быстрорастущих неприхотливых уропатогенов, C. urealyticum обнаруживается крайне редко. Для увеличения частоты выявления данного возбудителя при наличии факторов риска и клинических проявлений инкрустирующего цистита у пациента нужно проводить прицельный поиск, который предполагает использование обогащенных питательных сред, создание микроаэрофильных условий инкубации и удлинение периода инкубации до 72 часов. Однако следует учитывать тот факт, что использование обогащенных питательных сред и увеличение длительности культивирования может привести к увеличению выделения из мочи микроорганизмов, которые относятся к нормобиоте уретры и половых органов и являются сомнительными возбудителями инфекций мочевыводящих путей или не имеют диагностического значения. Таким образом, при решении вопроса о назначении антибактериальной терапии результаты микробиологического исследования мочи должны сопоставляться с клинической картиной, а также необходимо учитывать наличие природной резистентности у выявленного возбудителя и особенности распространения приобретённой резистентности среди данных возбудителей.

Главным отличием C. urealyticum от других представителей рода Corynebacterium является выраженная уреазная активность и отсутствие способности защелачивать среды, содержащие глюкозу. В связи с этим выделение данного микроорганизма требует культивирования в течения 48 – 72 часов при 37°C на среде, обогащённой кровью или углекислым газом [26], однако описаны случаи обнаружения данного возбудителя только спустя 90 часов культивирования [27].

Предположение относительно наличия данного возбудителя в моче должно возникать в случае наличия стерильной мочи по результатам микробиологического исследования с использованием стандартных сред, высоком рН мочи (как правило, до 9), кристаллурии, обнаружении инкрустаций по результатам визуализирующих методов диагностики [28].

Дифференциальная диагностика инкрустирующего цистита проводится с шистосомозом, туберкулёзом, некротической уротелиальной карциномой, малакоплакией, лейкоплакией мочевого пузыря [23][29]. Считается, что данные состояния могут возникать после внутрипузырных инстилляций митомицина или циклофосфамида [12].

Лечение инкрустирующего цистита должно состоять из трёх основных элементов: антибактериальной терапии, закисления мочи и удаления инкрустаций, содержащих биоплёнки возбудителя [20][23]. Выбор антибактериального препарата является одним из наиболее ответственных элементов лечения, что связывают с природной мультирезистентностью C. urealyticum. Согласно проспективному когортному исследованию F. López-Medrano et al. (2008), 5,3% микроорганизмов оказалось резистентно к рифампицину, 39,5% — к тетрациклину, 44,7% — к кларитромицину [19]. Более 50% выделенных C. urealyticum было нечувствительно к пенициллину (76,3%), цефотаксиму (71,1%), норфлоксацину (84,2%), ципрофлоксацину (79%), азитромицину (65,8%), клиндамицину (86,4%), хлорамфениколу (76,3%), гентамицину (57,9%). При этом ни один из 38 выделенных штаммов C. urealyticum не был устойчив к ванкомицину и тейкопланину [19].

Ещё в 1991 году F. Soriano et al. на животной модели показали, что выбор антибактериального препарата при лечении инкрустирующего цистита ассоциирован с выживаемостью. После культивирования C. urealyticum с мочой крыс у 71,7% особей развивался инкрустирующий цистит, который лечили различными вариантами антибактериальной терапии. Так, среди особей контрольной группы, не получавшей терапию, смертность составила 50%, в то время как при приёме фторхинолонов в различных дозировках варьировалась от 14,3% до 17,9%. При приёме тейкопланина не наблюдалось ни одного летального исхода, а профилактическое назначение данного препарата предотвращало развитие инкрустирующего цистита практически у 100% экспериментальных животных [30]. Учитывая такие особенности, у пациентов с инкрустирующим циститом эмпирическая терапия не оправдана и для назначения антибактериального препарата необходимо получить результаты микробиологического исследования мочи с определением чувствительности к антибиотикам. В большинстве описанных исследований препаратами выбора для лечения C. urealyticum являются гликопептиды, преимущественно ванкомицин и тейкопланин, эффективность которых не зависит от рН мочи.

Тем не менее, гликопептиды обладают определённой нефротоксичностью, что является критически важным для пациентов с уже компрометированными почками. Наиболее крупное исследование по изучению эффективности и безопасности гликопептидов у данной категории пациентов было опубликовано H. Sakhi et al. в 2021 году. Среди 17 пациентов с C. urealyticum в моче и инкрустирующими заболевания мочевыделительной системы, у 2 отмечался изолированный инкрустирующий цистит, а у 3 — инкрустирующий цистит с инкрустирующим пиелитом [31]. В качестве препарата для лечения пациентов были выбраны гликопептиды. Только один пациент с изолированным инкрустирующим циститом после двухнедельного лечения ванкомицином имел нормальную функцию почек. У второго пациента с изолированным инкрустирующим циститом после 4 недель лечения ванкомицином было отмечено прогрессирование хронической болезни почек, которая оставалась на стабильном уровне после лечения. У оставшихся трёх пациентов с инкрустирующим циститом и пиелитом было зафиксировано развитие острого повреждения почек, однако после завершения курса антибактериальной терапии исследователи указали на улучшение функции почек [31]. В связи с этим наиболее безопасным препаратом с доказанной безопасностью является линезолид, успешно используемый в составе комплексной терапии инкрустирующего цистита в отдельных клинических наблюдениях [28][32].

Закисление мочи проводится как внутрипузырно, так и перорально [33]. Для перорального закисления мочи может использоваться ацетогидроксаминовая кислота в дозе 15 мг/кг/сутки, ингибирующая активность уреазы и уменьшающая тем самым расщепление мочевины [20]. Одним из недостатков данного препарата являются его побочные эффекты, возникающие более чем у 20% пациентов. К ним относятся тремор, головная боль и анемия, что часто требует снижения дозы ацетогидроксаминовой кислоты, что ассоциировано с параллельным снижением её эффективности [25]. Помимо этого, пероральное закисление мочи проводится с использованием L-метионина в дозе 500 мг 2 раза в сутки, что, как показывает работа L. Sabiote et al. (2020), оказывается эффективным и для профилактики инкрустации стентов, установленных при сопутствующем инкрустирующем пиелите [28]. Описаны случаи успешного длительного применения витамина С в качестве закисляющей терапии при инкрустирующем цистите, ассоциированном с C. urealyticum [34].

В качестве препаратов для внутрипузырного закисления мочи чаще всего используются инстилляции закисляющими растворами, такими как растворы Thomas (глюконат натрия — 27 г, лимонная кислота — 27 г, яблочная кислота — 27 г, дистиллированная вода — 1000 мл), Suby G (лимонная кислота — 32,3 г, карбонат натрия — 4,4 г, магния оксид — 3,8 г, дистиллированная вода — 1000 мл), SOLITA T4 (хлорид натрия — 0,585 г, лактат натрия — 0,56 г, вода — 500 мл) [28][35]. Эффективность использования данных растворов определяется их низкой кислотностью, составляющей около 4 pH, что обеспечивает высокую растворимость кристаллов струвитов и апатитов, разрушающихся при рН < 5,5 [1]. Помимо этого, описаны случаи успешного применения раствора Solita T1, состоящего из натрия, хлора, L-лактата и глюкозы с рН 3,5 – 6,5 [36], а также чистого раствора гидрокарбоната натрия [37].

В работе T.A. Ozkan et al. (2018) в качестве внутрипузырной терапии использовался диметилсульфоксид (димексид), однако закисление мочи при назначении данного препарата не рассматривалось в качестве основной цели (рН препарата 6,7) [38]. Димексид играет важную роль в восстановлении повреждённого слоя гликозаминогликанов, обладая противовоспалительным и анальгетическим действием [39]. Учитывая успешное применение препарата у пациента с инкрустирующим циститом, исследователи выдвинули гипотезу о необходимости дополнительной противовоспалительной нагрузки на мочевой пузырь [38]. Наличие в инкрустациях остеокальцина и остеонектина, показанное D. Del Prete et al. (2008), ещё более укрепило данную гипотезу [40].

Одним из наиболее важных этапов лечения является эндоскопическое удаление инкрустаций, содержащих биопленки C. urealyticum [1]. Однако в случае отсутствия необходимого периоперационного ведения пациентам часто требуются повторные трансуретральные резекции (ТУР) в связи с быстрым формированием кристаллов, образующихся в первые 24 часа инкубации C. urealyticum с мочой. В случае своевременной диагностики и патогенетически обоснованного лечения длительность комплексной терапии продолжается до полного исчезновения инкрустаций, нормализации кислотности мочи и отсутствия выделения C. urealyticum при микробиологическом исследовании на плотных питательных средах с добавлением бараньей крови [20].

С учётом роста распространённости C. urealyticum появляются генетические исследования различных штаммов данного микроорганизма [41][42], на основании чего предлагаются варианты вакцинации как возможные терапевтические стратегии будущего [43], однако это направление все ещё находится на стадии изучения.

Симптоматическая инфекция, вызванная C. urealyticum, развивается не только у человека, она характерна также и для животных. Описаны случаи инкрустирующего цистита на фоне C. urealyticum у собак [44 – 48], кошек [45][48][49] и лошадей [50], успешно вылеченные после выполнения ТУР и проведения курса антибактериальной терапии. Так, чаще всего использовались внутривенные инфузии ванкомицина самостоятельно или с дополнительным внутрипузырным введением гентамицина [44][47]. Помимо этого, для лечения ассоциированного с C. urealyticum инкрустирующего цистита у собак возможно успешное применение линезолида [51].

Учитывая редкость инкрустирующего цистита, мы провели систематический анализ литературных данных, описывающих отдельные клинические наблюдения инкрустирующего цистита, клиническую картину и варианты лечения, собрав их в одну таблицу 2.

Прогноз инкрустирующего цистита при адекватно подобранном лечении и вовремя установленном диагнозе чаще всего благоприятный [62]. Факторами неблагоприятного прогноза является наличие сопутствующего инкрустирующего пиелита или уретерогидронефроза на фоне множественных инкрустаций мочевого пузыря [73]. При несвоевременном лечении у пациентов развиваются острая почечная недостаточность и сепсис, в некоторых случаях приводящие к летальному исходу [27][72]. Однако соблюдение трёх принципов мультимодального лечения ассоциированного с C. urealyticum щелочного цистита, как правило, заканчивается полной эрадикацией возбудителя, восстановлением слизистой оболочки мочевого пузыря и нормализацией уродинамики, существенно улучшая тем самым качество жизни пациентов.

Таким образом, ведение пациентов с инкрустирующим циститом базируется на трёх основных принципах: удаление инкрустаций, антибактериальная терапия и закисление мочи. Удаление инкрустаций необходимо для элиминации возбудителей, скрытых в структуре сформированных рыхлых камней и слизи, недоступных для действия антибактериальных препаратов. В связи с этим при такой ситуации наиболее целесообразно выполнение ТУР мочевого пузыря. Антибактериальная терапия направлена на элиминацию C. urealyticum в моче, препятствуя тем самым формированию новых инкрустацией на фоне её ферментативной активности. При этом следует учитывать, что C. urealyticum является мультирезистентным микроорганизмом, который не высеивается на стандартных питательных средах. Для выявления данного возбудителя и подбора специфической антибактериальной терапии требуется посев мочи или инкрустаций на обогащённые питательные среды (кровяной агар). Закисление мочи способствует временному поддержанию кислотности на нормальном уровне, препятствуя образованию инкрустаций на время этиотропного лечения данного состояния, поскольку сама C. urealyticum за счёт своей высокой уреазной активности приводит к резкому защелачиваю мочи.