urovestВестник урологииUrology Herald2308-6424Rostov State Medical University10.21886/2308-6424-2018-6-4-36-41urovest-234Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESРоль генов микроРНК участников VHL-HIF1α пути в развитии светлоклеточного рака почкиThe role of miRNA genes participating in VHL-HIF1α in clear cell renal cell carcinomahttps://orcid.org/0000-0003-2125-4897ПавловВ. Н.PavlovV. N.

Павлов Валентин Николаевич – Член-корр. РАН, д.м.н., профессор; ректор, заведующий кафедрой урологии.

Valentin N. Pavlov ‒ MD, PhD (M), DMS, Corresponding Member; Full Professor; Chancellor, Head of the Department of Urology.

vpavlov3@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9499-5632ГилязоваИ. Р.GilyazovaI. R.

Гилязова Ирина Ришатовна ‒ к.б.н, с.н.с.

Уфа.

Irina R. Gilyazova – MD, PhD (B) doctoral candidate; Senior Research Fellow.

gilyasova_irina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8461-9243ИзмайловА. А.IzmailovA. A.

Измайлов Адель Альбертович ‒ д.м.н.; профессор кафедры урологии.

Adel A. Izmailov ‒ MD, PhD (M), DMS; Professor, Department of Urology.

izmailov75@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7853-8658КлиментоваЕ. А.KlimentovaE. A.

Климентова Елизавета Алексеевна ‒ м.н.с.

Уфа.

Elizaveta A. Klimentova – Junior Research Fellow.

Ufa.

lissa987@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6930-1659СултановИ. Р.SultanovI. R.

Султанов Ильнур Миндиахметович ‒ врач-уролог Клиники.

Ilnur M. Sultanov – MD, Urologist.

Ufa.

ilnur_sultanov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0584-3969БермишеваМ. А.BermishevM. A.

Бермишева Марина Алексеевна ‒ к.б.н., с.н.с.

Уфа.

Marina A. Bermisheva – MD, PhD (B) doctoral candidate; Senior Research Fellow.

marina_berm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6481-4463АхмадеевЗ. Р.AkhmadeevZ. R.

Ахмадеев Загир Рустамович ‒ ординатор кафедры урологии.

Zagir R. Ahmadeev – Clinical Resident at the Urology Department.

z.ahmadeev@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6077-9237НургалиеваА. Х.NurgalievaA. Kh.

Нургалиева Альфия Хаматьяновна ‒ к.б.н., доцент кафедры генетики и фундаментальной медицины.

Alfiya K. Nurgalieva – PhD (B) doctoral candidate; Associate Professor, Department of Genetics and Fundamental Medicine.

alfiyakh83@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3258-2546ИшбулатоваГ. В.IshbulatovaG. V.

Ишбулатова Гульсия Валитовна ‒ студентка.

Уфа.

Gulsiya V. Ishbulatova – Student.

Ufa.

gulsiya_ishbulatova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2987-3334ХуснутдиноваЭ. К.KhusnutdinovaE. K.

Хуснутдинова Эльза Камилевна ‒ член-корр. РАО, д.б.н., профессор, ИО директора.

Elza K. Khusnutdinova – PhD (B), DBS, Full Professor; Acting Director.

elzakh@mail.ruФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ.РоссияBashkir Medical State University.Russian FederationФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук.РоссияBashkir Medical State University; Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Center, Russian Academy of Sciences.Russian FederationИнститут биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук.РоссияInstitute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Center, Russian Academy of Sciences.Russian FederationФГБОУ ВО «Башкирский государственный университет».РоссияBashkir State University.Russian FederationФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук; ФГБОУ ВО «Башкирский государственный университет».РоссияBashkir Medical State University; Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Center, Russian Academy of Sciences; Bashkir State University.Russian Federation201821022019643641Copyright © Павлов В.Н., Гилязова И.Р., Измайлов А.А., Климентова Е.А., Султанов И.Р., Бермишева М.А., Ахмадеев З.Р., Нургалиева А.Х., Ишбулатова Г.В., Хуснутдинова Э.К., 20192019Павлов В.Н., Гилязова И.Р., Измайлов А.А., Климентова Е.А., Султанов И.Р., Бермишева М.А., Ахмадеев З.Р., Нургалиева А.Х., Ишбулатова Г.В., Хуснутдинова Э.К.Pavlov V.N., Gilyazova I.R., Izmailov A.A., Klimentova E.A., Sultanov I.R., Bermishev M.A., Akhmadeev Z.R., Nurgalieva A.K., Ishbulatova G.V., Khusnutdinova E.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.urovest.ru/jour/article/view/234Введение

Введение. Особое внимание в канцерогенезе светлоклеточного рака почки (СРП) уделяется VHL-HIF1α пути. Многочисленные гены, участвующие в патогенезе СРП, являются мишенями микроРНК. Изменение характера взаимодействия микроРНК с сайтом связывания в результате однонуклеотидной замены может способствовать изменению экспрессии генов-мишеней, задействованных в возникновении и развитии опухолей.

Цель исследования

Цель исследования. Анализ роли отдельных полиморфных вариантов в сайтах связывания микроРНК (miRNA) генов VHL-HIF1α пути в развитии СРП.

Материалы и методы

Материалы и методы. В работе использованы 225 образцов ДНК, выделенных из венозной крови пациентов со СРП, находящихся на стационарном лечении в клинике БГМУ, и 298 здоровых индивидов. Определение генотипов полиморфных локусов сайтов связывания микроРНК в генах VHL-HIFα-зависимого пути (rs10982724 гена DEC1, rs406271 гена TFRC, rs10491534 гена TSC1, rs1642742 гена VHL, rs3025033 гена VEGFA) проводили методом аллельной дискриминации Taq-man

Результаты

Результаты. При анализе распределения частот аллелей и генотипов rs1642742 гена VHL показано, что генотип rs1642742*GG является маркёром повышенного риска развития СРП. Кроме того, выявлено, что аллель rs10491534*C является маркёром тяжёлого течения рака почки (p=0,044; OR=1,72 (CI=1,012-2,911)), а генотип rs10491534*T/T (p=0,044; OR=0,55; (95%CI=0,31-0,98)) гена TSC1 – протективным маркёром в отношении развития СРП тяжёлого течения.

Выводы

Выводы. Полученные в результате настоящего исследования данные свидетельствуют об ассоциации полиморфных вариантов сайтов связывания микроРНК с риском развития рака почки, а также тяжестью течения заболевания. Однако, необходимы дальнейшие исследования изученных генов для установления их функциональной значимости и роли в патогенезе злокачественных новообразований почки.

Introduction. Much attention in ccRCC development is paid to VHL-HIF1α pathway genes. Numerous genes involved in the pathogenesis of ccRCC are targets for miRNA. Alteration in the nature of interaction with miRNA binding site as a result of a single nucleotide substitution may promote change the expression of target genes involved in the genesis and development of tumors.Purpose of research. Analysis of the role of polymorphic variants in the miRNA binding sites of the VHL-HIF1α gene pathways in ccRCC development.Materials and methods. We used 225 DNA samples isolated from the venous blood of ccRCC patients who are hospitalized to the Clinic of the Bashkir State Medical University, and 298 healthy individuals. The genotyping of miRNA binding site polymorphisms in VHL-HIFα-dependent pathway genes (rs10982724 of the DEC1 gene, rs406271 of the TFRC gene, rs10491534 of the TSC1 gene, rs1642742 of the VHL gene, rs3025033 of the VEGFA gene) was performed using Taq-man assays.Results. The frequency distribution of alleles and genotypes of rs1642742 of the VHL gene showed that rs1642742 *GG is a marker of the increased risk for ccRCC. In addition, rs10491534 * C allele was found to be the marker for severe ccRCC (p = 0.044; OR = 1.72 (CI = 1.012-2.911)), and rs10491534 * TT genotype (p = 0.044; OR = 0.55; (95% CI = 0.31–0.98)) of the TSC1 gene was shown to be a protective marker for ccRCC of severe duration.Conclusions. The study indicated the association of miRNA binding sites polymorphisms with the risk of ccRCC development and severity of disease. However, further studies of the genes are needed to establish their functional significance and role in the pathogenesis of ccRCC.

микроРНКсайты связываниясветлоклеточный рак почкимаркерыmiRNAbinding sitesclear cell renal cell carcinomamarkersReferencesZhang J, Zhang Q. VHL and Hypoxia Signaling: Beyond HIF in Cancer. Biomedicines. 2018;6(1),35. DOI: 10.3390/biomedicines6010035Zhang J, Zhang Q. VHL and Hypoxia Signaling: Beyond HIF in Cancer. Biomedicines. 2018;6(1),35. DOI: 10.3390/biomedicines6010035Wei H, Ke H-L, Lin J, Shete S, Wood CG, Hildebrandt MA. MiRNA target site polymorphisms in the VHL-HIF1α pathway predict renal cell carcinoma risk. Molecular carcinogenesis. 2014;53(1):1-7. DOI: 10.1002/mc.21917Wei H, Ke H-L, Lin J, Shete S, Wood CG, Hildebrandt MA. MiRNA target site polymorphisms in the VHL-HIF1α pathway predict renal cell carcinoma risk. Molecular carcinogenesis. 2014;53(1):1-7. DOI: 10.1002/mc.21917Chow TF, Youssef YM, Lianidou E, Romaschin AD, Honey RJ, Stewart R, Pace KT, Yousef GM. Diff erential expression profi ling of miRNAs and their potential involvement in renal cell carcinoma pathogenesis. Clinical Biochemistry. 2010;43(1-2):150-158. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2009.07.020Chow TF, Youssef YM, Lianidou E, Romaschin AD, Honey RJ, Stewart R, Pace KT, Yousef GM. Diff erential expression profi ling of miRNAs and their potential involvement in renal cell carcinoma pathogenesis. Clinical Biochemistry. 2010;43(1-2):150-158. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2009.07.020Moore LE, Nickerson ML, Brennan P, Toro JR, Jaeger E, Rinsky J, Han SS, Zaridze D, Matveev V, Janout V, Kollarova H, Bencko V, Navratilova M, Szeszenia-Dabrowska N, Mates D, Schmidt LS, Lenz P, Karami S, Linehan WM, Merino M, Chanock S, Boff e???? a P, Chow WH, Waldman FM, Rothman N. Von Hippel-Lindau (VHL) Inactivation in Sporadic Clear Cell Renal Cancer: Associations with Germline VHL Polymorphisms and Etiologic Risk Factors. PLОS Genet. 2011;7(10):e1002312. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002312Moore LE, Nickerson ML, Brennan P, Toro JR, Jaeger E, Rinsky J, Han SS, Zaridze D, Matveev V, Janout V, Kollarova H, Bencko V, Navratilova M, Szeszenia-Dabrowska N, Mates D, Schmidt LS, Lenz P, Karami S, Linehan WM, Merino M, Chanock S, Boff e???? a P, Chow WH, Waldman FM, Rothman N. Von Hippel-Lindau (VHL) Inactivation in Sporadic Clear Cell Renal Cancer: Associations with Germline VHL Polymorphisms and Etiologic Risk Factors. PLОS Genet. 2011;7(10):e1002312. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002312Wang WC, Tsou MH, Chen HJ, Hsu WF, Lai YC. Two single nucleotide polymorphism sinthe von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in Taiwanese with renal cell carcinoma. BMC Research Notes. 2014;7:638. DOI: 10.1186/1756-0500-7-638Wang WC, Tsou MH, Chen HJ, Hsu WF, Lai YC. Two single nucleotide polymorphism sinthe von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in Taiwanese with renal cell carcinoma. BMC Research Notes. 2014;7:638. DOI: 10.1186/1756-0500-7-638Mehta MS, Vazquez A, Kulkarni DA, Kerrigan JE, Atwal G, Metsugi S, Toppmeyer DL, Levine AJ, Hirshfi eld KM. Polymorphic variants in TSC1 and TSC2 and their association with breast cancer phenotypes. Breast cancer research and treatment. 2011;125(3):861-868. DOI: 10.1007/s10549-010-1062-1.Mehta MS, Vazquez A, Kulkarni DA, Kerrigan JE, Atwal G, Metsugi S, Toppmeyer DL, Levine AJ, Hirshfi eld KM. Polymorphic variants in TSC1 and TSC2 and their association with breast cancer phenotypes. Breast cancer research and treatment. 2011;125(3):861-868. DOI: 10.1007/s10549-010-1062-1.Hildebrandt MAT, Lippman SM, Etzel CJ, Kim E, Lee JJ, Khuri FR, Spitz MR, Lotan R, Hong WK, Wu X. Genetic variants in the PI3K/PTEN/AKT/MTOR pathway predict head and neck cancer patient second primary tumor/recurrence risk and response to retinoid chemoprevention. Clinical Cancer Research. 2012;18(13):3705-3713. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3271Hildebrandt MAT, Lippman SM, Etzel CJ, Kim E, Lee JJ, Khuri FR, Spitz MR, Lotan R, Hong WK, Wu X. Genetic variants in the PI3K/PTEN/AKT/MTOR pathway predict head and neck cancer patient second primary tumor/recurrence risk and response to retinoid chemoprevention. Clinical Cancer Research. 2012;18(13):3705-3713. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3271

The authors declare that there are no conflicts of interest present.